COMPARAISON DE QUATRE PROTOCOLES DE CHIMIOTHERAPIE POUR DES CANCERS DU POUMON NON A PETITES CELLULES (CBP NAPC) AVANCES Approximativement, un tiers de tous les décès dus au cancer sont en relation avec un cancer du poumon, qui est responsable de plus de décès par an que les cancers du sein, de la prostate et du côlon associés. La médiane de survie des patients porteurs de cancer métastatique non traité est seulement de 4 à 5 mois, avec un taux de survie à un an de 10%1. La chimiothérapie pour les cancers non à petites cellules (CBP NAPC), est souvent considéré comme inefficace ou trop toxique. Cependant, des méta-analyses récentes ont démontré que, si on la compare au meilleur traitement de soutien possible, les résultats de la chimiothérapie montrent un faible allongement de la survie des patients porteurs de CBPNAPC avancés2-4. De plus, les études randomisées comparant la chimiothérapie versus le meilleur traitement de soutien possible (BSC), ont démontré que la chimiothérapie diminue les symptômes et améliore la qualité de vie5. Sur la dernière décennie, de nouveaux agents sont apparus et ont été utilisés pour le traitement des CBPNAPC métastatiques : les taxanes, la gemcitabine et la vinorelbine. L’association d’un ou plusieurs de ces agents avec un dérivé du platine a entraîné une augmentation des taux de réponse et une survie prolongée à un an dans des études de phase II610 . Cependant, il y a eu peu de comparaisons entre eux de ces nouveaux protocoles de chimiothérapie, qui sont maintenant fréquemment utilisés. Le Groupe Coopératif de Cancérologie de la Côte Est (ECOG) des Etats-Unis a réalisé un essai clinique randomisé pour comparer l’efficacité de trois protocoles fréquemment utilisés avec un protocole de référence : cisplatine et paclitaxel11. L’objectif principal de cette étude était de comparer la survie globale des patients traités par cisplatine et gemcitabine, cisplatine et docetaxel, carboplatine et paclitaxel ou cisplatine et paclitacel. METHODES Les patients avec des CBPNAPC qui étaient classés comme stade IIIB (avec pleurésie maligne ou atteinte péricardique), stade IV ou rechute ont été randomisés dans un des quatre groupes de traitement (fig 1). Le premier groupe recevait le traitement de référence : 135 mg/m2 de surface corporelle de paclitaxel , administré sur 24 heures au J1, suivi par 75 mg/m2 de cisplatine au J2. Le cycle était répété toutes les trois semaines. Dans le second groupe, la gemcitabine à la dose de 1 000 mg/m2, était administrée au J1, J8, et J15 et le cisplatine à la dose de 100 mg/m2 était administré au J1 d’un cycle de quatre semaines. Les patients du troisième groupe recevait 60 mg/m2 de docetaxel et 75 mg/m2 de cisplatine au J1 d’un cycle de trois semaines. Ceux du quatrième groupe étaient traités avec 225 mg/m2 de paclitaxel, donné sur une période de trois heures au J1, suivi le même jour par du carboplatine à la dose calculée pour produire une aire sur la courbe de 6 mg/ml par minute dans un cycle de trois semaines. Les patients étaient stratifiés en fonction de leur état général (performance status ECOG 0 ou 1 versus 2), leur perte de poids dans les six mois précédents (moins de 5% versus ≥5%), le stade de la maladie (IIIB versus IV ou rechute) et la présence ou l’absence de métastases cérébrales. Figure n°1 Variables de stratification Performance status : 0 ou 1 versus 2 Perte de poids dans les six mois précédents : <5% versus ≥5% Stade de la maladie : IIIB versus IV ou rechute Présence ou absence de métastases cérébrales Protocoles Cisplatine plus paclitaxel Paclitaxel 135 mg/m2 sur une période de 24 h au J1 Cisplatine 75 mg/m2 au J2 Cycle de trois semaines Cisplatine plus gemcitabine Gemcitabine 1 000 mg/m2 au J1, J8 et J15 Cisplatine 100 mg/m2 au J1 Cycle de quatre semaines Cisplatine plus docetaxel Docetaxel 75 mg/m2 au J1 Cisplatine 75 mg/m2 au J1 Cycle de trois semaines Carboplatine plus paclitaxel Paclitaxel 225 mg/m2 sur une période de trois heures au J1 Carboplatine AUC 6 mg/m2/min au J1 Cycle de trois semaines Critère d’éligibilité : Les patients qui avaient reçu une chimiothérapie antérieure étaient inéligibles pour l’étude. Les critères d’inclusion imposaient une confirmation histologique ou cytologique du cancer, une lésion mesurable ou non mesurable, un âge supérieur à 18 ans, une fonction hématologique adéquate (un taux de globules blancs > 4 000 leucocytes/mm3 et un nombre de plaquette au moins > 100 000/mm3), une fonction hépatique normale (avec un taux de bilirubine < 25,6 μmol/l), une fonction rénale normale (créatinine < 132,6 μmol/l). Une irradiation antérieure sur des sites symptomatiques était autorisée si le site indiqué comme étant celui permettant de juger de la réponse au traitement n’était pas celui qui avait été irradié. Cette irradiation devait être terminée avant le début de la chimiothérapie. Les patients avec des métastases cérébrales asymptomatiques étaient éligibles. Tous les patients devaient avoir donné leur consentement éclairé. Les critères d’évaluation de la réponse de l’ECOG ont été employés. Brièvement, une réponse complète était définie par l’absence de maladie sur tous les sites connus depuis au moins quatre semaines. Une réponse partielle était définie comme une réduction de 50% de la somme des deux diamètres perpendiculaires de toutes les lésions mesurables, persistant au moins quatre semaines. La progression de la maladie était définie, soit par une augmentation de 25% du diamètre des lésions choisie comme cible, soit par l’apparition d’une/ou plusieurs nouvelles lésions. La survie était calculée depuis la date d’enrôlement dans l’essai jusqu’à la date de décès ou la dernière date connue pour le patient comme étant vivant. Le temps jusqu’à progression de la maladie était calculé depuis la date d’inclusion dans l’essai jusqu’à la date de la progression ou la mort. Les données, pour les patients qui étaient vivant et sans rechute, étaient censurées à la date de leur dernière visite de suivi connu. Le protocole a été approuvé par le comité d’éthique de chaque centre participant. Tous les patients avaient donné un consentement informé par écrit. Analyse statistique : La survie, depuis la date d’inclusion dans l’essai, était le critère de jugement principal. La première analyse spécifiée dans le protocole était la comparaison de chacune des courbes de survie pour les trois sous-groupes de traitement avec celui du groupe de référence par un Log-rank test bilatéral12. De façon à contrôler l’erreur de type 1 (c’est-à-dire pour contrôler les comparaisons multiples), seuil de significativité de 0,016 a été utilisé pour chaque comparaison. L’étude avait été organisée pour avoir une puissance de 80% pour détecter une augmentation dans la survie médiane de 33% dans les groupes testés. Ceci aboutissait à une survie médiane de 12 mois puisque la référence avait été choisie à 9 mois à partir des données d’une étude précédente11. La puissance nécessaire pour détecter une augmentation de 33% dans la survie nécessitait un total approximativement de 1 070 décès dans les quatre groupes ou 535 par comparaison bilatérale. Sur la base des critères d’éligibilité et de la réalisation des essais précédents au sein de l’ECOG, nous avons estimé qu’il fallait environ dans les 300 patients par groupe de traitement sur une période de 30 mois. Une analyse intermédiaire a été réalisée par le Comité de Surveillance de l’ECOG. Le protocole spécifiait que deux analyses intermédiaires et une analyse finale de survie, avec l’utilisation de tests statistiques appropriés, devaient être réalisées quand 33%, 67% et 100% du nombre de décès seraient survenus. Toutes les valeurs de « p » sont des valeurs bilatérales et ont été ajustées pour les analyses intermédiaires13. Toutes les courbes ont été estimées par la méthode de KaplanMeier14. Toutes les comparaisons ont été réalisées par le test du Log-rank. La description des données, telles que les données sur les traitements, les réponses, les effets toxiques, ont été comparées entre les différents traitements par le test exact de Fisher15. RESULTATS Un total de 1 207 patients ont été enrôlés dans cette étude entre octobre 1996 et mai 1999. La durée moyenne de suivie a été de 8 mois. Le 1er mai 2001, 1 074 patients étaient décédés. Sur les 1 207 patients qui avaient été inclus, 52 (4,3%) ont été considérés comme inéligible (tableau I) Tableau I : Caractéristiques des patients Caractéristique Cisplatine et paclitaxel (n = 303) 288 15 Cisplatine et Gemcitabine (n = 301) 288 13 Cisplatine et Docetaxel (n = 304) 289 15 Carboplatine et Paclitaxel (n = 299) 290 9 Total (n = 1 207) 1 155 52 Eligible (nbre patients) Inéligible (nbre patients) Age (année) Médiane 62 64 63 63 63 Etendue 27-84 32-87 34-84 30-85 27-87 Sexe (% patients) Homme 64 62 63 62 63 Femme 36 38 37 38 37 Performance status (% patients) 0 29 33 32 28 30 1 65 62 62 67 64 2 6 5 6 5 6 Métastases cérébrales (% patients) 12 4 13 12 13 Perte poids (% patients) < 5% 67 67 67 66 67 33 33 33 34 33 ≥ 5% Groupe ethnique (% patients) Blanc 87 84 87 83 85 Noir 8 11 7 11 9 Autre 5 5 6 6 6 Stade maladie (% patients) IIIB 11 14 14 14 13 IV 89 86 86 86 87 Les raisons ayant rendu les patients inéligibles sont les suivantes : stade de la maladie incorrecte (18 patients), diagnostic histologique non compatible avec un CBPNAPC (n = 7), chimiothérapie antérieure (n = 5), information inadéquate sur les résultats biologiques, radiographiques ou performance status dans les critères d’inclusion (n = 5), diagnostic d’un second cancer (n = 3), traitement qui n’était pas prévu dans le protocole (n = 3), conditions médicales associées (n = 3), performance status trop mauvais (n = 3), progression de la maladie avant le traitement (n = 2), retrait du consentement (n = 1), autre (n = 2) L’âge médian était de 63 ans, à peu près deux tiers des patients étaient des hommes. 64% des patients avaient un performance status de 1 et 13% avaient des métastases cérébrales. Environ deux tiers des patients ont eu une perte de poids de moins de 5% dans les six mois précédents. La plupart (87%) étaient de stade IV ou présentaient une rechute. La survie médiane de ces 1 207 patients est de 8 mois, le taux de survie à un an était de 34% et le taux de survie à deux ans était de 12% (tableau II). La comparaison du groupe des 1 207 patients avec le groupe des 1 155 éligibles ne montre pas de différence significative en terme de taux de réponse survie ou temps jusqu’à progression. La réponse globale pour les 1 155 éligibles était de 19% (tableau III). Dans le groupe des patients qui ont reçu cisplatine et paclitaxel, la survie moyenne était de 7,8 mois et la survie à un an et deux ans était de 31 et 10% respectivement (tableau III et figure 2A). Il n’y avait pas de différence significative dans le taux de réponse de la survie au sein des trois groupes de traitement expérimentaux. La survie médiane était de 8,1 mois, alors que parmi les patients recevant cisplatine et gemcitabine, 7,4 mois parmi ceux qui ont reçu cisplatine et docetaxel et 8,1 mois parmi ceux qui ont reçu carboplatine et paclitaxel (tableau III). Les taux de survie pour ces trois groupes de patients étaient de 36, 31 et 34% respectivement à 1 an et 13, 11 et 11 respectivement à 2 ans. Le temps médian jusqu’à progression était de 3,4 mois dans le groupe cisplatine plus paclitaxel en comparaison avec 4,2 mois dans le groupe cisplatine-gemcitabine (p = 0,001, test de Log-rank) (tableau III). Le temps moyen jusqu’à progression dans les deux groupes expérimentaux ne différaient pas systématiquement de celui du groupe cisplatine et paclitaxel (figure 2B). Puisque le protocole spécifique et les patients devaient être évalués pour leur progression après deux cycles de traitement, les patients qui recevaient cisplatine et docetaxel ou carboplatine et paclitaxel (protocole administré tous les 21 jours) pouvaient avoir un diagnostic de progression plus précoce que les patients qui recevaient cisplatine et gemcitabine (protocole administré tous les 28 jours). Cependant, il n’y a pas eu de différence dans cette variable entre les groupes (données non présentées). Selon le protocole initialement réalisé, les patients avec un performance status de 2 étaient éligibles pour l’essai. Cependant, en octobre 97, après que 66% patients, avec un performance status de 2 aient été inclus dans l’étude, le protocole a fait l’objet d’un amendement pour inclure uniquement les patients avec un performance status de 0 et 1, en raison du fort taux d’effets adverses chez les patients avec un performance status de 216. Figure n°2A : Courbe de Kaplan-Meier de survie globale en fonction du type de traitement Figure n°2B : Temps jusqu’à progression en fonction du type de traitement La médiane de survie parmi les patients avec un performance status 0 était de 10,8 mois comparée à 7,1 mois pour ceux qui avaient un performance status de 1 et 3,9 mois pour ceux qui avaient un performance status de 2 (p < 0,001, test de Log-rank) (tableau II). Tableau II : Résultats pour tous groupes de traitements combinés Variables Nbre patients Taux Réponse Temps médian jusqu’à progression Survie Médiane Mois 8,0 7,9 % 19 19 Tous les patients 1 207 Patients éligibles 1 155 Stade de la maladie 1 155 IIIB 21 9,1 IV ou rechute 19 7,8 Sexe 1 155 Homme 19 7,4 Femme 19 9,1 Performance status* 1 155 0 23 10,8g 1 18 7,1 2 14 3,9 * un score élevé indique une dégradation plus importante g p < 0,001 par test de Log-rank pour la comparaison entre les performance status de 1 ou 2 Un an % 34 33 Deux ans % 12 11 mois 3,7 3,6 39 32 14 11 4,6 3,6 30 38 10 13 3,5 3,8 42 30 19 16 9 6 4,3g 3,5 1,5 Tableau III : Résultats selon les groupes de traitement Charactéristique Cisplatine et paclitaxel (n = 288) Cisplatine et Gemcitabine (n = 288) Cisplatine et Docetaxel (n = 289) Carboplatine et Paclitaxel (n = 290) Total (n = 1 155) Réponses (%) Réponse complète <1 1 <1 <1 <1 Réponse partielle 21 21 17 16 19 Maladie stable 18 18 25 23 21 Progression 49 40 42 49 45 Non déterminé 13 20 16 11 15 Taux de réponse global (%) 21 22 17 17 19 Survie médiane (IC 95% en mois) 7,8 (7,0-8,9) 8,1 (7,2-9,4) 7,4 (6,6-8,8) 8,1 (7,0-9,5) 7,9 (7,3-8,5) 1 an (IC 95% en %) 31 (26-36) 36 (31-42) 31 (26-36) 34 (29-40) 33 (30-36) 2 ans (IC 95% en %) 10 (5-12) 13 (7-15) 11 (7-14) 11 (7-14) 11 (8-12) Temps médian jusqu’à progression 3,4 (2,8-3,9) 4,2 (3,7-4,8)g 3,7 (2,9-4,2) 3,1 (2,8-3,9) 3,6 (3,3-3,9) (IC 95% en mois) * les pourcentages ne donnent pas forcément 100%, en raison de l’arrondissement des chiffres. IC = intervalle de confiance g p = 0,001 par le test Log-rank pour la comparaison avec le groupe cisplatine et paclitaxel Le tableau IV décrit les complications dans les quatre groupes. Ces complications sont celles habituellement retrouvées avec ces protocoles de chimiothérapie. Elles étaient similaires entre les quatre groupes, avec quelques exceptions notées dans le tableau. 53% des patients qui recevaient carboplatine et paclitaxel sont sortis de l’étude en raison de progression en comparaison avec les 44% de ceux recevant cisplatine et paclitaxel (p < 0,001). 27% de ceux qui recevaient cisplatine et gemcitabine sont sortis de l’étude en raison de complications, comparé à 15% de ceux qui recevaient cisplatine et paclitaxel (p < 0,001 par test exact de Fisher). DISCUSSION La chimiothérapie à base de cisplatine pour les CBPNAPC entraîne une augmentation de survie faible, mais statistiquement significative si on la compare aux meilleurs traitements de soutien possible2-4. Alors que des protocoles de chimiothérapie plus anciens (mitomycine, ifosfamide et cisplatine) entraînent des taux de survie de 10 à 15% à un an, les protocoles de deuxième génération (par exemple cisplatine et étoposide) ont retrouvé des taux de survie de 20 à 25% à un an 1, 5, 17-20. Un autre essai a montré que les chimiothérapies de troisième génération permettait d’obtenir comme taux de survie à un an, un chiffre de 33% et comme taux de survie à deux ans, un chiffre de 11% chez les patients porteurs d’un état général conservé. En terme de survie, il n’a pas été possible de mettre de différence significative entre les trois nouveaux régimes de chimiothérapie comparés à l’association cisplatine-paclitaxel. Bien que le temps jusqu’à progression était plus élevé dans le groupe de patients qui recevaient cisplatine plus gemcitabine, ce résultat était associé à une plus grande toxicité rénale. En raison de l’absence de bénéfice sur la survie et de cette plus grande toxicité, la pertinence clinique de l’augmentation du temps jusqu’à progression est un sujet discuté. La toxicité est particulièrement problématique chez des patients ayant un faible performance status. Ceux qui avaient un performance status de 2 ont été exclus secondairement de l’étude car les premiers résultats suggéraient que les effets adverses étaient plus importants. Alors que le rôle de la chimiothérapie dans le traitement des CBP NAPC avancés est plutôt dirigé vers un traitement de soutien ou un traitement palliatif, l’utilisation systématique d’une chimiothérapie comportant du platine chez des patients avec un performance status élevé ne peut être recommandée. Bien qu’il n’ait pas été possible d’obtenir des informations sur les traitements de seconde ligne dans cette étude, il est probable que certains de nos patients ont reçu ce type de traitement et éventuellement une des autres séquences de chimiothérapie lorsque leur maladie progressait. L’effet d’un tel cross-over sur les résultats de l’essai est inconnu. Nous n’avons pas également comparé le coût-efficacité de nos quatre protocoles, alors qu’il aurait été intéressant d’obtenir ces informations, étant donné les différences de coût entre les différentes molécules et les coûts associés avec leur administration21. Nous concluons que les chimiothérapies de troisième génération, chez les patients porteurs de CBP NAPC avec un index de performance status bon, peut augmenter modérément la survie à un an et à deux ans. Il n’a pas été retrouvé de différence significative en terme de survie parmi les quatre protocoles de chimiothérapie testés dans ce travail, bien que l’association carboplatine et paclitaxel ait le plus faible taux d’effets adverses par rapport aux autres protocoles. Sur la base de ces résultats, l’ECOG a choisi carboplatine et paclitaxel comme traitement de référence pour ses futures études. Tableau IV : Effets toxiques* Type d’effet toxique Cisplatine et paclitaxel (n = 300) Cisplatine et Cisplatine et Gecmcitabine Paclitaxel (n = 293) (n = 297) % patients Nombre absolu de globules blancs 21 24 18 Grade 3 48 39 57 Grade 4 Plaquettes 2 22 4 Grade 3 1 28g 2 Grade 4 Anémie 13 27 12 Grade 3 2 1g 1 Grade 4 Infection 5 4 4 Grade 3 2 2 4 Grade 4 2 1 2 Grade 5 Neutropénie fébrile 1 2 Grade 3 1 3g 14 Grade 4 10 Toxicité cardiaque 1 2 Grade 3 1 3 0 Grade 4 2 1 1 Grade 5 2 Toxicité rénale 6 3 Grade 3 3 2 0 Grade 4 0 1g 0 Grade 5 0 Nausées 37 25 Grade 3 24 Vomissements 7 3 Grade 3 3 28 21 Grade 4 18 Diarrhées 2 1 Grade 3 2 1 6 Grade 4 8 Réactions d’hypersensibilité 0 2 Grade 3 5 0 1 Grade 4 2g Fatigue 17 13 Grade 3 15 0 1 Grade 4 1 Neuropathie 9 5 Grade 3 5 * les données sont pour tous les patients ayant rapporté des effets adverses, à partir du moment où ils étaient éligibles g p < 0,05 pour la somme de tous les grades décrits, comparés avec l’association cisplatine et paclitaxel Carboplatine et Paclitaxel (n = 293) 20 43 8 2 9 1 3 2 1 0 4g 1 1 1 1 0 0 9g 2 6g 1 1 1 1 14 1 10 REFERENCES 1. 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