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Cancer Colo-Rectal: Diagnostic des
Formes Familiales
Cours intensif de Cancérologie Digestive
AGEN - 28 septembre 2006
Michel Longy
Préambule
Cancer = maladie génétique ?
•
Anomalies caryologiques des cellules
cancéreuses - Th. Boveri - 1914.
•
Phénotype cancéreux transmissible à travers la
mitose.
•
Oncogènes et anti-oncogènes.
•
Perte de la stabilité du génome cellulaire.
Préambule
Cancer = maladie héréditaire ?
•
•
•
•
Identification de carcinogènes environnementaux
Phénotype cancéreux transmissible expérimentalement:
- cancers viro-induits, chimio-induits.
Observations de transmission Mendélienne existent mais rares
Identification récente de plusieurs gènes de prédisposition au
cancer
Distinction :
Génétique somatique / Génétique constitutionnelle
Cancérologie Digestive:
Pathologies sporadiques - très largement prédominantes
Formes familiales de cancer
-Cancer colo-rectal et HNPCC- gènes MMR
-Cancer gastrique - gène CDH1
-Cancer du pancréas - gènes BRCA2, CDKN2a, …
Affections phénotypiquement définies
-Polypose adénomateuse recto-colique - gènes APC, MYH
-Syndrome de Peutz-Jeghers - gène STK11
-Polypose juvénile - gènes SMAD4, BMPR1
-Maladie de Cowden - gène PTEN
Formes familiales de cancer colo-rectal
Maladie de Lynch ou syndrome HNPCC
(hereditary non polyposis colorectal cancer)
Syndrome H.N.P.C.C.
HISTORIQUE
1913- AS Warthin: Description d ’une forme « héréditaire »
de cancer colo-rectal dans une grande famille (famille G.)
1966- HT Lynch: « cancer family syndrome » à propos de
deux grandes familles
1971- HT Lynch: Famille G
1984- CR Boland: introduction du sigle HNPCC pour:
« hereditary non polyposis colo-rectal cancer »
1990- Critères d ’Amsterdam
Famille 98048, Lynch II, MSH2 E698X.
Côlon
47 ans
Utérus
47 ans
Utérus Larynx Utérus
50 ans 47 ans 47 ans
Côlon
40 ans
Rectum
47 ans
Syndrome H.N.P.C.C.
Critères d ’Amsterdam
Agrégation familiale d ’au moins 3 cas de cancer colorectal (révision 99: tumeurs du spectre étroit)
> prouvés histologiquement
>liés deux à deux au 1er degré
>polypose colo-rectale exclue
>touchant 2 générations distinctes
>Diagnostiqué avant 50 ans dans au moins un cas.
Famille 98014, MSH2: IVS10 +1 G>A.
Défaut de pénétrance
Côlon
71 ans
Estomac
47 ans
69 ans
Côlon
38 ans
68 ans
AK Côlons
40 ans
42 ans
RER+
K colo-rectal + K endomètre, gène MSH2: 529G>T - E177X
I
?
4
90 ans
3
2
1
II
4
8
70 ans
7
78 ans
K colon Dg 48
6
80 ans
5
III
12
10
28 ans
Leucémie ??
9
54 ans
11
52,2 ans
K endomètre 41a
K colon D 51a - RER+
IV
15
25,1 ans
16
22,2 ans
17
20,3 ans
13
32,1 ans
14
25 ans
18
24,1 ans
19
25,4 ans
K COLO-RECTAL + K ENDOMETRE - MSH2 : 72insA
I
?
2
19
48 ans
84 ans
Pr
II
5
4
6
7
48 ans
K corps utérus Dg 41
K colon Dg 41
RER+
49 ans
K vessie
52 ans
III
9
25 ans
11
35 ans
13
25 ans
14
10
12
15
16
23 ans
36 ans
11 ans
30 ans
24 ans
IV
2
17
6 ans
18
Syndrome HNPCC
Spectre tumoral étroit:
Cancer colo-rectal (colon droit, peu différencié,
composante mucineuse, instabilité micro-satellitaire)
Cancer de l ’endomètre
Cancer intestin grèle
Carcinome urothélial voies urinaires supérieures
Spectre tumoral élargi:
Adénocarcinome gastrique
Cholangio-carcinome
Cancer de l ’ovaire (AK endométrioïde)
Glioblastome (synrome de Turcot)
Carcinome sébacée (Syndrome de Torre-Muir)
CANCER COLO-RECTAL PRECOCE - MSH2 : Q718X
I
2
50 ans
T siège ?
17
90 ans
II
Ø
6
K utérus
Dg 40 ans
III
5
K colon
Dg 60 ans
4
34 ans
T siège ?
Pr
3
11
3
72 ans
10
9
39 ans
K colon G
Dg 37 ans
7
44 ans
8
43 ans
IV
16
15 ans
15
12 ans
12
17 ans
13
16 ans
14
16 ans
Syndrome H.N.P.C.C.
Caractéristiques
Transmission autosomique dominante
Pénétrance incomplète et expressivité variable
Atteinte colique droite prédominante
Excès de carcinomes mucineux
Adénocarcinomes de l ’endomètre souvent associés
Age de survenue précoce
Instabilité micro-satellitaire en tissu tumoral
Perte d’expression immuno histo chimique MLH1 MSH2
Exemples d ’instabilité microsatellitaire pour chacun des marqueurs testés.
BAT25
BAT40
D16S512
Blood
Blood
Blood
Tumor
Tumor
Tumor
BAT26
LmycVpA
D16S515
Blood
Blood
Blood
Tumor
Tumor
Tumor
Poly A
Poly CA
Phénotype RER+
Tumeurs coliques
– Cancers sporadiques : (16%)
– Cancers HNPCC :
mutation constitutionnelle
:(100%)
ion non identifiée :(80%)
8/49
9/9mutat
16/20
– Adénomes colo rectaux
Adénomes sporadiques : (3%)
Adénomes HNPCC :(57%)
1/33
8/14
Phénotype RER+
Tumeurs extra coliques
Spectre tumoral HNPCC
Carcinome gastrique : (18%)
Carcinome endomètre : (22%)
Tumeurs HNPCC : (100%)
Autres tumeurs
Cancer broncho-pulmonaire :
Cancer sein :
Cancer testicule
0/85
0/84
0/86
6/33
4/18
6/6
Famille 2003 034, test RER >o + perte MLH1
Recherche mutation infructueuse, MSH2 + MLH1
I
4
3
2
1
dcd à 87 ans
dcd à 63 ans
Tmétastatique
T voies
Dg 61
biliaires Dg 86
dcd à 55 ans dcd à 92 ans
T siège ?
II
Pr
13
12
11
10
9
62 ans79 ans 76 ans64 ans
III
3
3
6
5
27
26
25
24
8
74 ans
5
6
dcd à 57 ans
74 ans
T utérus Dg 52
T corps utérus Dg 52
T colon D Dg 57
T sigmoïde Dg 52
T col utérus Dg 52 T colon transverse Dg 72
7
71 ans
Pr
23
18
48 ans
19
42 ans
20
39 ans
21
38 ans
22
15
16
14
17
46 ans
34 ans 31 ans39 ans43 ans
T colon Dg 33
T colon Dg 37
IV
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
24 ans20 ans 53 ans 20 ans17 ans 8 ans 3 ans 14 ans 9 ans 22 ans 18 ans
Mutation somatique BRAF absente
28
40
41
9 ans 8 ans
Famille 2005 166 - 2 localisations AK coliques synchrones
Test RER >o perte immuno histo chimique de M LH1
Recherche mutation infructueuse:
MLH1 + MSH2 (ponctuelle + réarrangement de grande taille)
Présence d ’une mutation somatique de BRAF : V600E
I
1
II
2
Pr
3
âgé de 69 ans
T colon Dg 67
Adéno-carcinomes colo-rectaux sporadiques avec instabilité des
microsatellites
15 % environ des cancers colo-rectaux
prédominance chez le sujet agé
test RER >o
perte d ’expression immuno histo chimique de MLH1
Hyper methylation biallélique du promoteur de MLH1
Associé à la mutation récurrente du gène BRAF: V600E
Adénocarcinome colorectal survenant dans le cadre d ’un
syndrome HNPCC
De 1 à 5 % des cancers colo rectaux
Prédominance chez le sujet jeune, parfois très jeune
Test RER positif (instabilité des micro satellites)
Perte d ’expression IHC soit de MSH2, MLH1, MSH6, PMS2.
Inactivation par mutation ponctuelle germinale d ’un allèle et
fréquente délétion acquise de l ’autre (modèle de Knudson)
Pas de mutation de BRAF associée
Formes familiale de cancer colo-rectal
Les Polyposes adénomateuses
colo-rectales
Famille 99120 - Mutation APC : 4082insTC
I
1
2
dcd à 68 ans
II
3
dcd à 93 ans
?
?
4
5
6
7
70 ans
T colon Dg 59
dcd à 46 ans
T colon Dg 45
III
8
9
41 ans
polypose
IV
Pr
Pr
10
11
39 ans
polypose dégénérée
42 ans
Pr
12
16 ans
13
15 ans
14
12 ans
15
15 ans
16
13 ans
17
8 ans
POLYPOSE ADENOMATEUSE - APC : 5782delC
I
2
55 ans
K rectum Dg 50
1
83 ans
II
8
35 ans
7
4
39 ans
57 ans
T desmoïde Dg 36
III
5
57 ans
3
59 ans
6
50 ans
Polypose
polypose
Pr
9
32 ans
10
12
29 ans
29 ans
T desmoïde Dg 20
2 polypes coliques
16
Pr
13
36 ans
14
38 ans
IV
15
11 ans
11
18 ans
POLYPOSE ADENOMATEUSE - APC : Q1062X
I
?
2
1
dcd 65,2 ans
dcd 78,9 ans
T sein Dg 59
II
Pr
3
4
5
6
53,1 ans
49,1 ans
49,1 ans
46,2 ans
Polypose adénomateuse
III
Pr
7
8
Pr
9
10
11
33,1 ans
23,2 ans
Non porteur
18,4 ans
Non porteur
Polypose adénomateuse recto-colique
FAP: Familial adenomatous polyposis coli
Gène APC. Mutation identifiée dans + de 80% des cas.
Manifestations coliques et extra coliques (tumeurs
desmoïdes)
Correlations génotype - phénotype.
Prise en charge: colectomie preventive +/- proctectomie.
Polypose atténuée: Nombre de polypes et Age de
survenue - Diag. et prise en charge +difficile
Famille 2003205 - mutation MYH :
bi-allélique
494A>G
1145G>A
I
1
2
dcd à 58 ans
T larynx
dcd à 61 ans
T sein Dg 48
T siège ? Dg 61
Pr
II
3
âgée de 37 ans
T colon Dg 35 + polypose discrete
Famille 2004 044 - mutation MYH : 1034C>T - 1145G>A
I
Ø
Ø
2
1
dcd à 53 ans
83 ans
II
Pr
6
53 ans
4
49 ans
3
42 ans
5
7
52 ans
8
55 ans
56 ans
9
59 ans
T colon Dg 47
III
1
4
26 ans
1
3
28 ans
1
0
23 ans
1
1
26 ans
1
2
14 ans
1
5
23 ans
1
6
13 ans
1
7
26 ans
1
8
28 ans
1
9
26 ans
Polypose adénomateuse recto-colique
Gène MYH. Base Excision Repair pathway
Mutations germinales bi-alleliques ( de transmission
autosomique récessive).
Tableau de polypose adénomateuse discrète
Explique certaines polyposes tardives et isolées sur le plan
généalogique
Pose le problème du statut des hétérozygotes
Famille 2001 020 - mutation MYH : Y165C - Q324X
I
4
3
2
dcd à 83 ans
1
dcd à 83 ans
dcd à 90 ans
II
10
9
âgée de 76 ans
III
8
dcd à 75 ans
T siège ?
2
19
7
6
84 ans 90 ans
T colon Dg 82
5
dcd à 61 ans
T siège ?
84 ans
Pr
2
18
17
16
15
14
12
11
DCD 52 ans
polypose
dégénérée
13
âgé de 57 ans
âgé de 59 ans
T hypophyse Dg polypose opérée
41
IV
22
24 ans
23
20 ans
24
15 ans
20
14 ans
21
24 ans
Pr
Pr
26
26 ans
25
34 ans
polypes
coliques
V
27
7 ans
28
5 ans
Polypose adénomateuse recto-colique
MAP : MYH associated polyposis coli
Autosomique récessive: récurrence au sein de la fratrie (transmission
horizontale)
mutation bi-allelique: polypose colique + Risque relatif CCR « x50 »
+ polypes gastro duodénaux
mutation mono-allelique: Risque relatif cancer colo-rectal: « x3 »