Mortemousque_CI_2008..
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CÔLON Diagnostic des formes familiales Isabelle MORTEMOUSQUE Service de Génétique – TOURS FFCD – 2/10/08 - ORLÉANS Syndrome de Lynch / HNPCC Colon 82 ans Colon 35 ans Endomètre 47 ans Endomètre 38 ans Colon 42 ans Colon 31 ans Syndrome de Lynch / HNPCC Colon 82 ans Colon 35 ans Endomètre 47 ans Endomètre 38 ans Colon 42 ans Colon 31 ans Présence de tous les critères Amsterdam II : - au moins 3 sujets atteints (spectre HNPCC) - au moins 2 générations successives - au moins 1 cancer avant 50 ans CRITÈRES VPP Sensibilité / détection porteurs mutations MMR Amsterdam II 60% 40% - Pénétrance incomplète Risque cumulé de cancer dans les familles avec mutations MMR identifiées. CCR homme 28-75 % CCR femme 24-52 % Cancer endomètre 27-71% Cancer ovaire 3-13 % Cancer gastrique 2-13 % Cancer tractus urinaire 1-12 % Tumeur cérébrale Vasen J Med Genet, 2008 Cancer voies biliaires Cancer intestin grêle 1-4 % 2% 4-7 % CRITÈRES VPP Sensibilité / détection porteurs mutations MMR Amsterdam II 60% 40% - Pénétrance incomplète - Expressivité variable Colon 82 ans Colon 35 ans Endomètre 47 ans ! Endomètre 38 ans Colon 42 ans CRITÈRES VPP Sensibilité / détection porteurs mutations MMR Amsterdam II 60% 40% - Pénétrance incomplète - Expressivité variable - Informativité de la structure familiale x x Probabilité de transmission : 50 % CRITÈRES VPP Sensibilité / détection porteurs mutations MMR Amsterdam II 60% 40% - Pénétrance incomplète - Expressivité variable - Informativité de la structure familiale x x Probabilité de transmission : 50 % CRITÈRES VPP Sensibilité / détection porteurs mutations MMR Amsterdam II 60% 40% - Pénétrance incomplète - Expressivité variable - Informativité de la structure familiale - Eloignement familial / Méconnaissance des antécédents familiaux CRITÈRES VPP Sensibilité / détection porteurs mutations MMR Amsterdam II 60% 40% Vasen, J Med Genet, 2007 CRITÈRES VPP Sensibilité / détection porteurs mutations MMR Amsterdam II 60% 40% 10 - 20% 90% Bethesda Critères révisés de Bethesda : - CCR < 50 ans - 2nd cancer du spectre large HNPCC synchrone ou métachrone - CCR + 1er degré tumeur spectre HNPCC < 50 ans - CCR + 2 parents 1er ou 2ème degré spectre HNPCC - CCR < 60 ans avec critères histologiques évoquant une instabilité 25% des CCR versus 2% HNPCC ⇒ SELECTION SELECTION pour étude du PHÉNOTYPE TUMORAL x Mutation hétérozygote Renouvellement cellulaire Erreur de copie x x Perte d’hétérozygotie PHÉNOTYPE TUMORAL x ⇒ 1 protéine MMR n’est pas fonctionnelle ⇒ Complexe MMR inactif MSH2 MLH1 PMS2 MSH6 CAn ⇒ Complexe MMR : Correction des erreurs de copie de l’ADN lors des divisions cellulaires Contrôle du nombre de répétition des microsatellites PHÉNOTYPE TUMORAL x MLH1 x MSH2 MSH6 PMS2 CA5 MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 CA5 Divisions cellulaires successives CA5 CA7 Divisions cellulaires successives CA3 CA8 Instabilité des microsatellites CA5 Stabilité des microsatellites PHÉNOTYPE TUMORAL 1. Instabilité des microsatellites : MSI (biologie moléculaire) - Spécificité et sensibilité proches de 100% - Mais … MSI dans 15% des CCR sporadiques par « blocage » acquis de MLH1 sur mutation acquise BRAF 2. Immunohistochimie - Sensibilité 92% / Spécificité 100% - Intérêt majeur : permet de cibler le gène à étudier - Inconvénients : - MLH1 - protéine synthétisée mais inactive Syndrome de Lynch / HNPCC 1. Suspicion clinique - Critères Amsterdam II - Critères Bethesda - Âge jeune / Famille de faible effectif 2. Phénotype tumoral Les 2 techniques (demande des laboratoires) Délai 2-3 mois Tissu : polype ou CCR, cancer endomètre,… 3. Etude moléculaire des gènes MMR Prélèvement sanguin Délai 6-9 mois Syndrome de Lynch / HNPCC 4. Statut des apparentés 5. Prise en charge MLH1 85% MSH2 10% HNPCC « classique » MSH6 HNPCC « tardif » 5% PMS2 Endomètre +++ RC 70% Hystérectomie ? Syndrome de Lynch / HNPCC 1. Phénotype tumoral : biologie moléculaire + IHC : absence d’anomalie 2. Etude gènes MMR : absence de mutation ponctuelle ………… Colon 82 ans Colon 35 ans Endomètre 47 ans Endomètre 38 ans Colon 42 ans Colon 31 ans 3. Complément d’étude : présence d’une grande délétion MSH2 4. Nouvelle demande d’étude du phénotype tumoral : MSI + perte expression MSH2 la clinique avant tout … Polypose atténuée Polypose classique Gène APC Polypose atténuée Gène MYH • • • > 30 ans ? 15< polypes<100 définition moléculaire Polypose atténuée APC Gène APC polypose classique polypose atténuée Transmission dominante x Probabilité de transmission : 50 % Surveillance annuelle dès 20 ans x Polypose atténuée APC MYH MYH biallélique monoallél. 35 ans 48 ans 20-100 colon G ? oui variable ? + faible ? ? ? Age moyen d’apparition - polypes - cancer Nb de polypes Sites polypes Pénétrance CCR Adénomes duodénaux 20/25 ans 43/50 ans <100 colon Dt 80% oui Polypose atténuée MYH Surveillance Début Périodicité des homozygotes (mutations bialléliques) : - colo avec chromo 20 ans 2 ans - fibro OGD 25 ans 2 ans des hétérozygotes (mutations monoalléliques) : - colo avec chromo 25-30 ans 5 ans si RAS 3 ans si PA limité 1 à 2 ans si PA multiple - fibro OGD 25-30 ans 2 ans Polypose atténuée MYH ? Décès 48 ans post chir colique Colectomie à 53 ans ? ? 1945 – 47 ans : polypose avec 3 polypes dégénérés Colectomie totale Polypose atténuée MYH 1930 4 adénomes 1953 – début colo à 40 ans > 20 adénomes/an 2 Polypose atténuée MYH Dépistage des sujets à risque 1930 4 adénomes xx x x les parents : hétérozygotes obligatoires Dépistage colo +++ 1953 – début colo à 40 ans > 20 adénomes/an la fratrie : risque homozygotie les enfants - au minimum, hétérozygotes - risque 1/100 d’être homozygotes xx de ¼ Test génétique +++ Polypose atténuée MYH Dépistage des sujets à risque 1930 4 adénomes xx 1953 – début colo à 40 ans > 20 adénomes/an Population générale Risque hétérozygotie : 1/50 x les enfants ⇒ Test génétique +++ : 2 mutations parent atteint + 6 mutations - au minimum, hétérozygotes les plus fréquentes - risque 1/100 d’être homozygotes (85%) Formes familiales CCR ⇒ HNPCC ⇒ Phénotype tumoral MSI Si + : étude moléculaire gène MMR Si - : - erreur « technique » : renouveler - phénocopie : étude d’un nouvel cas index Si -- : CCR familial non HNPCC, surveillance +++ Polyposes adénomateuses Si nbre faible de polypes : phénotype tumoral MSI Si nbre élevé : étude moléculaire APC / MYH APC : MYH biallélique : MYH monoallélique : 10% 20% 6% Formes familiales Polyposes harmatomateuses Diagnostic histologique - Polypose juvénile : 18 ans, rectorragie, 2 gènes (60%) - Peutz-Jeghers : signes cutanéo-muqueux, STK11 - Cowden : signes cutanées, PTEN Polyposes hyperplasiques Polyposes festonnées
