Cancers différenciés de la thyroïde résistants à l`iode: quels

Cancers différenciés de la thyroïde
résistants à l’iode:
Quels traitements systémiques ?
02 décembre 2016
Dr. Olivier Mir
Département de Médecine Oncologique
Gustave Roussy, Villejuif
[email protected]
Disclosures
• Speaker for: Blueprint, Roche/Genentech, Lilly
• Consultant for: Amgen, Astra-Zeneca, Bayer, Blueprint,
Bristol Myers-Squibb, Eisai, Lilly, Novartis, Pfizer,
Roche/Genentech, Servier
• Research support (institutional) from: Astra-Zeneca,
Bayer, Blueprint, Eisai, Lilly, Novartis, PharmaMar
• Employee: Gustave Roussy
Cancers de la thyroïde: classification
Follicule
c
Thyrocyte
Colloide
Cellule C
Cancer
• Differencié (>90%)
(Papillaire, folliculaire, peu
différencié)
Cancer médullaire de la
thyroïde (5%)
• Indifferencié
(anaplasique)
Incidence et étendue de la maladie
•
Incidence des petites
tumeurs augmente.
•
T3–T4: incidence stable
~10%
•
Métastases à
distance:<10%.
•
Cancer réfractaires
(350 cas/an en France):
• Différencié : 200 cas
• Médullaire: 50 cas
• Anaplasique: 100 cas
France: 7000 nouveaux cancers de la thyroïde/an, dont 4000 >1cm
Sassolas et al. Eur J Endocrinol 2009;160:71
L’131I peut guérir la maladie (1/3 des patients)
Dose de radiations élevée
• Fixation de l’131I
• Dose de radiation élevée
«
•
•
•
•
Radio-sensibilité »
Age jeune
Tumeur bien différenciée
Métastases petites
Fixation du FDG absente ou
faible
Echec (2/3 des patients): cancers réfractaires
• Absence de fixation au
niveau d’au moins une
lésion cible
• Progression pendant les 612 mois après un traitement
par l’iode 131
• (Persistance après 22GBq)
« Radio-résistance »
• Age élevé
• Peu différencié ou bien diff.
avec mitoses ou nécrose
• Métastases volumineuses
• Fixation élevée du FDG
TSH suppression improves survival for
DTC patients with metastases
100
Survival, %
80
60
n=450
40
Median
TSH suppressed
TSH unsuppressed
20
all
> 45 yr
15 yr
11 yr
10 yr
6 yr
p < 0.01
p < 0.005
0
0
2
4
6
8
10
Years
12
14
16
18
Jonklaas et al. Thyroid 2006;16:1299
Quand faut-il démarrer un traitement
systémique?
Masse tumorale
Progression
RECIST
Faible
Importante
OUI
Non (?)
OUI
NON
Non
Non (???)
* Toujours traiter les symptômes
CDT et mutations
PI3K/AKT
MAP kinase
Genetic alteration
Papillary TC
(%)
Follicular TC
(%)
Poorly diff. TC
(%)
B-Raf V600E
44
0
<5
B-Raf copy gain
3
35
?
RET/PTC (1 and 3)
~20
0
0
RAS
~10
45
25
PI3KCA mutations
3
<10
?
PI3KCA copy gain
12
28
?
PTEN
2
<10
?
Pax8/PPARγ
0
35
0
Total
>70
>65
Nikiforov. Mod Path 2008;21 Suppl 2:S37–43.
Xing. Endocr Relat Cancer 2005;12:245–62.
Wang et al. Ann Surg Oncol 2007;14:3011–8.
Phase 3 : sorafenib
1
 DECISION (417 pts)
•Métastatiques ou
localement avancées
•Naïfs (chimio/TKI)
•Réfractaires à l’iode 131
•Maladie Progressive
•Résultats: mi-2013. Effet
>0 sur PFS
R
1
Phase 3:
E7080: première et deuxième lignes
Résultats en 2013-2014
Phase 2:
Vermurafinib: papillaire avec
mutation BRAF
Autres?
SORAFENIB
Cross-Over
Placebo
Progression-free survival
(by independent central review)
100
PFS probability (%)
90
n
PFS médiane,
jours (mois)
80
Sorafenib
207
329 (10.8)
70
Placebo
210
175 (5.8)
HR: 0.587; 95% CI: 0.454–0.758;
p<0.0001
60
50
40
30
20
10
0
0
100
200
300
400
500
600
Jours après randomisation
Full analysis set.
CI, confidence interval; HR, hazard ratio; PFS, progression-free survival
700
800
Maximum reduction in target lesion size
(by independent central review)
Maximum reduction in target lesion size (%)
60
50
40
30
20
73% of patients
27% of patients
10
0
–10
–20
–30
–40
–50
ORR: 12%
–60
–70
Sorafenib
Placebo
Maximum reduction: difference in the sum of the longest diameter of target lesions from baseline.
Negative values refer to maximal reduction and positive values to the minimal increase.
Study 303: Study Schema
Global, randomized, double-blind, phase 3 trial
•
131I-refractory
disease
• IRR evidence of
progression
within previous
13 months
• Measurable
disease
• Up to 1 prior
VEGF or
VEGFRtargeted therapy
Stratification
• Geographic
region
(Europe,
N. America,
Other)
• Prior VEGF/
VEGFRtargeted
therapy
(0,1)
• Age
(≤ 65 years,
> 65 years)
Lenvatinib (n = 261)
24 mg daily PO
Randomization 2:1
Patients with
DTC
(N = 392)
Primary endpoint
• PFS
Treatment until
IRR-verified disease
progression
(RECIST v1.1)
Secondary endpoints
• ORR
• OS
• Safety
Placebo (n = 131)
Daily PO
Lenvatinib
(Optional, open-label)
DTC, differentiated thyroid cancer; 131I, radioiodine; IRR, independent radiologic review, ORR, overall response rate;
OS, overall survival; PO, by mouth; RECIST, response evaluation criteria in solid tumors.
Presented by: Martin Schlumberger, MD
Primary Endpoint:
Kaplan-Meier Estimate of PFS
Median PFS, months (95% CI)
Lenvatinib
18.3 (15.1–NR)
Placebo
3.6 (2.2–3.7)
HR (99% CI): 0.21 (0.14–0.31)
Log-rank test: P < 0.0001
Progression
events, 41%
Progression
events, 86%
CI, confidence interval; HR, hazard ratio; NR, not reached.
Progression-Free
Survival
PFS by Previous VEGF-Targeted Therapy
Progression-Free
Survival
Number of subjects at risk:
Lenvatinib
Placebo
HR (95% CI): 0.20 (0.14–0.27)
Log-rank Test: P < 0.0001
0
2
4
6
8
10
195
104
167
56
148
36
135
25
123
17
116
12
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Number of subjects at risk:
Lenvatinib
Placebo
Median (months) (95% CI)
Lenvatinib 18.7 (16.4–NR)
Placebo
3.6 (2.1–5.3)
No Previous VEGF-Targeted Therapy (n = 299)
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
12
14
16
Time
(months)
108
72
52
10
4
3
18
20
22
24
26
34
1
20
1
11
1
3
0
0
0
Median (months) (95% CI)
Lenvatinib 15.1 (8.8–NR)
Placebo
3.6 (1.9–3.7)
Previous VEGF-Targeted Therapy: 1 line (n = 93)
HR (95% CI): 0.22 (0.12–0.41)
Log-rank Test: P < 0.0001
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
66
27
58
15
50
7
41
4
36
2
32
1
28
1
20
1
14
1
10
1
4
1
0
1
0
0
0
0
Time (months)
Best Tumor Response
Median tumor
shrinkage for
responders (range):
-52%
(-100%, -30%)
Median tumor
shrinkage for all
patients (range):
+2%
(-53%, +54%)
CR, complete response; PD, progressive disease; PR, partial response; SD, stable disease.
Variabilité de l’exposition plasmatique aux TKI
Drogue
Posologie CV Cmax
CV AUC
Axitinib
10 mg bid
36-93%
39-94%
Sorafenib
400 mg bid 41-107%
24-91%
Sunitinib
50 mg
46%
41%
Vandetanib
100 mg
73%
58%
Klumpen et al., Cancer Treat Rev 2010
Variabilité de l’exposition plasmatique au sorafenib
Tod et al, Pharm Res 2012
14
n = 54
AUC médiane : 74.3 mg/L.h (26-208.8)
Number of patients
12
10
8
6
4
2
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
AUC per 400 mg of sorafenib (mg/L.h)
Large variabilité inter-individuelle de l’exposition plasmatique au sorafenib
Interactions via le CYP3A4
• Inducteurs
–
–
–
–
Rifampicine
Fenofibrate
Mitotane
Millepertuis
• Inhibiteurs
– Ketoconazole (azolés)
– Amiodarone
– Azithromycine, télithromycine
(macrolides)
– Felodipine, diltiazem, verapamil
– Ritonavir (IP)
NB: le CYP3A4 une voie métabolique majeure pour 95% des ITK…
Médecines « douces »
• Interactions au niveau des
CYP450:
– Ginkgo Biloba: inhibition
CYP3A4 et CYP2C19
– Ginseng: inhibition CYP3A4
– Echinacea: induction CYP3A4
– Kava Kava: induction CYP3A4,
toxicité hépatique ++
– Curcuma: induction CYP3A4
(everolimus et pazopanib ++)
– Thé vert: diminue de 40%
l’absorption du Sunitinib
Pharmacocinétique du sorafenib
au fil du temps
Area under the concetration-time
curve (ng/mL.h)
PK POP model: sorafenib exposure decreases over time
150
100
50
0
Day 30
Day 60
Day 90
At progression
Arrondeau, Mir et al, Invest New Drugs 2012
Hutson et al., Eur J Cancer 2011
PK of sorafenib over time (thyroïd, n= 10)
PK POP model: sorafenib exposure decreases over time
Boudou-Rouquette et al, Oncologist 2012
Sorafenib dose escalation
400 mg bid => 600 mg bid
Coriat et al., Lancet 2011
August-10
July-10
June-10
May-10
April-10
March-10
February-10
January-10
2400 mg
December-09
November-09
October-09
September-09
August-09
July-09
June-09
1600 mg
May-09
April-09
March-09
February-09
800 mg
January-09
December-08
November-08
October-08
September-08
August-08
July-08
100000
June-08
May-08
April-08
March-08
February-08
January-08
SORAFENIB DAILY DOSE
3200 mg
10000
1000
Thyroglobulin UI/mL
Sorafenib AUC mg/L.h
100
10
Bellesoeur et al, Invest New Drugs, 2014
Une autre cible: le muscle…
Evaluation de la composition corporelle au scanner
Patient B
Patient A
Mesure des surfaces occupées par les tissus chez deux patients traités pour un
cancer du rein métastatique avec un IMC et une SC similaire
IMC
SC
SM
VAT
SAM
Densité moyenne
Patient A
25,5
1,8
131,0
208,4
224,9
36,0
Patient B
25,9
1,9
189,9
75,9
80,6
47,1
SC: surface corporelle (m2); SM: skeletal muscle area (cm2); VAT: visceral adipose
tissue area (cm2); SAT: subcutaneous adipose tissue area (cm2);
27
Masse Musculaire / Toxicité
 Cancer du rein métastatiques traités par Sorafenib n=55
P=0.002
P=0.035
P=0.04
non sarcopenic men (5.5%)
vs sarcopenic men (37%)
total non sarcopenic BMI>25 (12%) vs
total sarcopenic BMI<25 (47%)
non sarcopenic men BMI>25 (10%)
vs sarcopenic men BMI<25 (71%)
28
Antoun, Ann Oncol 2010
Masse Musculaire / Toxicité
 Carcinome hépatocellulaire sur cirrhose traités par Sorafenib n=40
Mir, PLoS ONE, 2012
29
Masse Musculaire / Toxicité
30
Sarcopeniques
Non sarcopeniques
P
Médiane dose AUC (mg/l.h) à
J28. Range
102,4
48,0-137,8
53,7
24,5-74,5
=0,013
Patients
avec DLT
sans DLT
Médiane dose AUC (mg/l.h) à
J28. Range
106,4
48-177,8
56,7
=0,09
24,5-136,7
Mir,
PLoS ONE, 2012
Merci de votre attention…
[email protected]