Les thérapies ciblées : Données nouvelles pour le réanimateur Unité Inserm U 1016, Institut Cochin Equipe 9 : Pr Frédéric BATTEUX stress oxydant, inflammation et prolifération cellulaire Pr François GOLDWASSER Service de Cancérologie GH COCHIN PORT-ROYAL Bâtiment Copernic Histoire des concepts en cancérologie et applications cliniques 1970s 1980s 1990s 2000s- 2010s Une prolifération incontrôlée Une accumulation de mutations Anomalies de la réponse cellulaire Anomalies des relations hôte-tumeur Anomalie métabolique, insulinorésistance et hypoxie Un antimitotique Une association de cytotoxiques = polychimiothérapie Thérapies ciblées /cible àPop cible. Anti-dialogue Anti-environnement Exercice physique Diététique MTX et tumeurs placentaires BEP et cancer du testicule CHOP et maladie de Hodgkin -Imatinib et LMC -Trastuzumab (Herceptin) et cancer du sein HER2 positif Bevacizumab (Avastin) Prévention secondaire dans cancers du sein et du colon. Messages principaux • Gains en survie induits par les inhibiteurs de tyrosine kinases (-nib) et les anticorps monoclonaux (-mab) dans de nombreuses tumeurs solides. • Nombreux développements en cours: évolution très rapide des pratiques. • Toxicités aigues et cumulatives de nature différente des cytotoxiques agissant sur l’ADN. • Problèmes accrus par la voie orale: interactions. • Pour le réanimateur : 3 questions pour se repérer. Historiquement • Imatinib (Glivec) et LMC Nov 2001 • Imatinib (Glivec) et GIST • Autres ITKs dans le cancer du rein: sunitinib, sorafenib,.. • Autres tumeurs: CHC, thyroide, • Autres ITKs Les -mab bloquent la partie externe, les ib la partie interne des récepteurs transmembranaires Bevacizumab VEGF trap Sunitinib & Sorafenib Axitinib, Pazopanib Ferrara, N. & Kerbel, R.S. (2005). Angiogenesis as a therapeutic target. Nature, 438, 96 Anticorps monoclonaux (-mab) avec AMM au 08 Avril 2014 • Anti-rec EGF Epidermal Growth Factor – Cetuximab (ERBITUX) – Panitumumab (VECTIBIX) • Anti HER-2 – trastuzumab (HERCEPTIN), – pertuzumab (PERJETA) • Anti-VEGFVascular Endothelial Growth Factor – bevacizumab (AVASTIN) – aflibercept ou VEGF-trap (ZALTRAP) Inhibiteurs de tyrosine kinases avec AMM au 08 Avril 2014 Anti-Rec Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) • • • • • • • • • • • • • • • Sunitinib (Sutent®) Sorafenib (Nexavar®) Ras Axitinib (Inlyta®) Pazopanib (Votrient®) Regorafenib (Stivarga®) Nintedanib (Vargatef ®) Vandetanib (Caprelsa®) R-VEGFR2, Ret Anti-Rec Epidermal Growth Factor (EGF) Gefitinib (Iressa ®) Erlotinib ( Tarceva ®) Afatinib ( Giotrif ®) Action sur d’autres récepteurs Imatinib (Glivec®) Bcr/abl, c-kit Vémurafénib (Zelboraf®) Raf -àMélanome, certains cancers de la thyroide Dabrafenib, ( Tafinlar®) Raf àMélanome, certains cancers de la thyroide Crizotinib ( Xalkori®) Alk, Met Lapatinib ( Tyverb®) Her2 Arsenal thérapeutique en Avril 2014 cancer colorectal Chimiothérapie cytotoxique 1975-2001 -5-Fluorouracile, -Raltitrexed (Tomudex®); 1996 -Irinotécan (Campto®); 1998 FOLFIRI -Oxaliplatine (Eloxatine®); 1999 FOLFOX, -Capécitabine (Xeloda®); 2001 Biothérapies depuis 2004 Anticorps monoclonaux • • Anti-VEGF : – Bevacizumab (Avastin®) ; 2005 – Aflibercept VEGF-Trap (Zaltrap®) ; 2013 Anti-R-EGF – Cetuximab (Erbitux®) ; 2004 – Panitumumab (Vectibix®); 2007 Inhibiteurs de tyrosine kinase • Anti-RecVEGF – Regorafenib (Stivarga®); 2013 Arsenal thérapeutique en Avril 2014 cancers mammaires RH ? HER2? Triple neg ? Chimiothérapiecytotoxique -Eribuline (Halaven) -Capécitabine (Xeloda®); 2001 Hormonothérapies Anticorps monoclonaux TDM1 Trastuzumab Pertuzumab Bevacizumab Adénocarcinomes mammaires avec surexpression HER 2 : Chimiothérapie et trastuzumab +/pertuzumab PFS :18,4 vs 12,4 mois Swain et al., Lancet Oncol 2013 Cancers du rein • • • • • Sunitinib (Sutent) Sorafenib (Nexavar) Axitinib (Inlyta) Pazopanib (Votrient) Everolimus (Afinitor) Arsenal thérapeutique en Avril 2014 cancer prostatique métastatique Hormonothérapie -Castration chimique et blocage androgénique complet Gains en survie après échappement à la castration -Chimiothérapie par docétaxel (Taxotère®) -Chimiothérapie par cabazitaxel (Jevtana®) Dec 2012 -Hormonothérapie par abiratérone (Zytiga ®) Sept 2011 -Hormonothérapie par enzalutamide (Xtandi ®) Oct 2013 -Radium 223 (Xofigo ®) Janvier 2014 Arsenal thérapeutique en Avril 2014 cancers pulmonaires non à petites cellules Chimiothérapies Anticorps monoclonaux: Bevacizumab Avastin Inhibiteurs de Tyr Kinases • Anti-RecEGF Gefitinib Iressa, Erlotinib Tarceva Afatinib Giotrif Sept 2013 Anti-RecVEGF Nintedanib Vargatef autre récepteur (ALK) Crizotinib Xalkori Juillet 2013 Cibles et cancer: un phénomène fractal Anomalies moléculaires dans les CPNPC Adénocarcinomes K-ras EGFR B-raf Her2 Autres PIK3CA ALK MET Other ALK (~5%) ALK = anaplastic lymphoma kinase; EGFR = epidermal growth factor receptor; Her2 = human epidermal growth factor receptor 2; PIK3CA = phosphoinositide-3-kinase, catalytic, alpha polypeptide Massachusetts General Hospital, data on file. [AT Shaw, personal communication] Adénocarcinomes bronchiques avec mutation EGFR : Erlotinib vs chimiothérapie ERLOTINIB PFS : 9,7 vs 5,2 mois EURTAC, Lancet Oncol 2012 Adénocarcinomes bronchiques avec rearrangement ALK : Crizotinib vs chimiothérapie PFS : 7,7 vs 3,0 mois Shaw et al., NEJM 2013 La défaillance vitale en cancérologie • • • • Progression Tumorale : sd tumoral, cachexie. Complication iatrogène Décompensation d’une co-morbidité Cause inconnue Processus Décisionnel chez le patient atteint de cancer en défaillance vitale • Q1 L’évènement est-il réversible ? – Non vs Oui ou je ne sais pas. • Q2 Quelle est l’espérance de vie du patient ? – Liée au Status de la pathologie maligne – Liée à l’état nutritionnel-inflammatoire sarcopénie ++++++, temps d’alitement/j, Alb/CRP, ,lymphocytes, LDH. – Intégration de l’effet de la réanimation sur ces 2 données • Q3 Que doit-on privilégier ? – Objectif thérapeutique oncologique G/S/Q – Cohérence de la réanimation pour le patient ? La prévention du dilemme • Appréhender la complexité: pluridisciplinarité différente en phase avancée. • Penser la trajectoire: anticiper et sécuriser le parcours. • Envisager l’imprévisible « si le patient qui va bien va mal ? » • à Dossier médical: objectif thérapeutique, status réanimatoire, information donnée au patient et proches. Directives anticipées. Améliorer son jugement • Revue morbi-mortalité cancéro/réa • Pourquoi le patient s’est-il retrouvé en réanimation? – Était-ce évitable ? Souhaitable ? – Le patient a-t-il tiré bénéfice de ce séjour ? • Evolution dans le service • survie • Auto-évaluation – % de patients avec complication aigue post-chimiothérapie – % de patients avec chimiothérapie dans le dernier mois de vie ? Questions pharmacologiques pour le Réanimateur • Le médicament interagit-il avec la voie du VEGF ? – Oui: risque vasculaire, artériel ++++ • Attention si sujet âgé, diabétique, coronarien… – Non: risques communs des anti-tumoraux (EP) R-VEGF ? àVaisseaux-ARTERES • Toxicité aigue: – – – – Asthénie, anorexie, troubles du gout. HTA Embols artériels sur terrain prédisposé: athérome, diabète, sujet âgé ATTENTION SI MALADIE INFLAMMATOIRE DIGESTIVE, IRRADIATION… – CICATRISATION • Toxicité cumulative: – Asthénie – Effet d’hypoxie chronique et altération de la microcirculation sanguine: thyroide, pancréas, intestin, nécrose avasculaire de la tête fémorale,..… – ALTERATION DE LA PHYSIOLOGIE du muscle, FONTE MUSCULAIRE Néo-Angiogenèse tumorale Normal Tumoral O. Rixe et al. Thérapies ciblées : réponse au traitement Faivre S J et al. JCO 2009 B A C J8 de la 7ème injection de bevacizumab: • Ralentissement psycho moteur • Crise convulsive • Cécité corticale • HTA • Traitement symptomatique • Résolution complète en quelques jours Immunosuppresseurs, sunitinib, sorafenib, oxaliplatine, interferon, rituximab, gemcitabine, cisplatine, EPO Antoun et al., JCO 2010 ACCUEIL˃ PRISE EN CHARGE ˃ EVALUATION ˃ ACCOMPAGNEMENT En pra'que Gériatre Cardiologue Diabétologue Anesthésiste Pharmacien Préconisent ensemble la meilleure approche pour élaborer les soins en réduisant les risques et couvrant les besoins spécifiques Infirmière coordinatrice du parcours ARIANE Interlocuteur hospitalier unique et disponible du patient vulnérable Psychologue Diété'cienne Assistante Sociale Le sorafenib • Inhibiteur de tyrosine Kinase • RAF kinase • VEGFR-1 & 2 & 3 • C-kit • PDGFR-α " Administration " " " " " " " orale quotidienne sans interruption Posologie : 400 mg 2 fois par jour à distance des repas Liaison protéines plasmatiques & HDL cholestérol > 99 % Cmax = 3 à 12 h 1/2 vie : 25 à 48 h Métabolisme hépatique: CYP 3A4, UGT 1A9 Métabolites M 1,2,3,4,6,7 Cycle entéro-hépatique pour M2 et M7 8 0,7 7 Tmax (Heures) Biodisponibilité 0,6 0,5 0,4 0,3 6 5 4 0,2 3 0,1 2 0 1 400 (n=91) 800 (n=190) 1200 (n=35) 1600 (n=38) Dose de sorafenib (mg/j) >1600 (n=27) 400 (n=91) 800 (n=190) 1200 (n=35) 1600 (n=38) Dose de sorafenib (mg/j) Saturation de l’absorption digestive du sorafenib >1600 (n=27) Variabilité intra-individuelle avec le temps Les données pharmacocinétiques Sorafenib dose (mg/day) Fig 2a 800 30000 2400 1600 3200 20000 ng/mL 10000 2500 2000 1500 1000 500 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Months Sorafenib dose (mg/day) 400000 Fig 2b 1600 1200 800 ng/mL 300000 200000 100000 0 0 3 6 9 Months 12 15 18 A Bellesoeur et coll. Invest N Drugs, 2014 Interactions médicamenteuses Mme. R… • 78 ans • DNID, pas de tabagisme • Glucophage, Lipanthyl, Aprovel, Xanax, Seroplex • Douleurs pleurales => ADK TTF1+ stade IV pleural Preuve du concept: Atteindre le seuil d’exposition active Mir O, Blanchet B, and F Goldwasser, N Engl J Med, 2011 Oct 2010 ECOG 1 NSCLC, non fumeuse EGFR del exon 19 => ITK Dec 2010: Progression Feb 2011: Réponse tumorale ECOG 2 ECOG 0 Douleur pleurale Conc sg: 1324 ng/ml Conc sg: 657 ng/ml ↑ dose x 2 Mr X, Clear Cell metastatic renal carcinoma MRI Brain metastases sunitinib (Sutent®) 50 mg/j Mr X, Clear Cell metastatic renal carcinoma • Day 30 from treatment initiation ⇒ Disease progression • Explanation ? Explanation ? • Tumor Resistance to sunitinib? • Low exposure to sunitinib? • Patient adherence to sunitinib ? • Drug-Drug interactions ? Food ? Complementary medicine ? Answer for M X • Green Tea: 6 x / day Ge J Et al, Interaction of green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallatewith sunitinib: potential risk of diminished sunitinib bioavailability. J Mol Med 2011 * Médecines complémentaires en cancérologie • Interactions au niveau des CYP – Ginkgo Biloba: • inhibition CYP3A4 et CYP2C19 – Ginseng: • inhibition CYP3A4 – Echinacea: • Induction CYP3A4 – Kava Kava: • induction CYP3A4 • Toxicité hépatique ++ ⇒ interactions taxanes, vinca-alcaloides, Cyclophoshamide, Inhibiteurs de tyrosine kinase… Relation masse maigre, exposition et toxicité 80 60 40 20 0 Diarrhea (grade 3/4) Incidence of DLT (%) Incidence of DLT (%) All Dose Limiting Toxicities (DLT) p<0.0006 Sarcopenic 80 60 40 20 0 Non-sarcopenic p<0.05 Sarcopenic Non-sarcopenic Lean Body Mass (kg) Incidence of DLT (%) Hand Foot Syndrom (grade 3/4) 80 60 40 ns 20 80 60 40 20 0 0 Sarcopenic Non-sarcopenic Toxicity present Toxicity absent Dose Limiting Toxicity Impact sur la pharmacocinétique du sorafenib • Prélèvements à chaque venue en HDJ • Dosage en HPLC • Calcul de l’AUC selon un modèle pharmacocinétique de population • AUC à J28: 102.4 (sarcopéniques) vs. 53.7 ng/ mL.h (p = 0.01) Blanchet et al., J Pharm Biomed Anal 2009 Blanchet et al., Br J Clin Pharmacol, in press Conclusion ANALYSE DES RISQUES Le patient sarcopénique est un patient à haut risque de toxicité des antitumoraux. SECURISATION DU PARCOURS DE SOIN Place de l’adaptation posologique guidée par le dosage plasmatique. EFFICACITE Distinguer résistance tumorale et perte de niveaux d’exposition thérapeutique. (Temel JS, N Engl J Med 2010, Aug 19 ) I Colombet (Temel JS, N Engl J Med 2010) Survie: Hazard ratio (« for death in the standard group ») = 1.70 (95% CI: 1.14-2.54) (hazard ratio # risque relatif avec prise en compte du temps) I Colombet Effet du temps et Effet thérapeutique Chimiothérapie de PLUS ou Chimiothérapie de TROP ? • Etat clinique et biologique ? • Espérance de vie présumée ? • Probabilité d’effet ? – Données théoriques – Données liées à l’histoire thérapeutique du malade • Toxicité prévisible, faisabilité, • et donc rapport bénéfice-risque • Cohérence avec la nature des menaces vitales ? +++++++ – Cachexie ? MVTE ? Syndrome tumoral ? • Sens de ce projet pour le malade ? – lassitude vs esprit combatif – Présent vs futur Remplacer « la phase » par un contrat d’OBJECTIF clair Guérison ? Survie de qualité ? Confort exclusif ? Trois situations en cancérologie • le cancer CURABLE – objectif: La guérison – Valeur suprême: la VIE – projet thérapeutique : soin borné – maladie: «parenthèse traumatisante» dans une vie – La plupart des cancers localisés + certains cancers métastatiques (ex: testicule) Trois situations en cancérologie • le cancer en phase CHRONIQUE ou INCURABLE – objectif: l’équilibre ; pouvoir « vivre avec », survivre – Valeur suprême: le TEMPS et la qualité du temps – projet thérapeutique : soin non borné – maladie: caractéristique de la personne +/- invalidante • Cas de la plupart des cancers métastatiques Trois situations en cancérologie • Le cancer dont la cinétique n’est pas modifiable – objectif: soulager, accompagner – Valeur suprême: la QUALITE du PRESENT. – projet thérapeutique : soins palliatifs – maladie: provoque le décès Extrême Variabilité de l’effet ! • Interactions médicamenteuses ; repas; médecines alternatives. • Voie orale, absorption, métabolisme hépatique – CYP 3A4 ++++ (presque tous les médicaments) – CYP 2D6++ (paroxetine, oxycontin…) – UGT1A9 e 4 message: Importance de l’analyse des risques • MODIFICATIONS DE L ’EXPOSITION : – Hypoalbuminémie/insuffisance hépatique, cholestase/insuffisance rénale/co-médications • MODIFICATIONS DE LA TOLERANCE à une exposition donnée Indice de performance clinique et niveau de dépendance/Etat nutritionnel et inflammatoire/ Lymphopénie/Co-morbidités (toxicité spécifique)/Sarcopénie Messages principaux • Gains en survie induits par les inhibiteurs de tyrosine kinases (-nib) et les anticorps monoclonaux (-mab) dans de nombreuses tumeurs solides. • Nombreux développements en cours: évolution très rapide des pratiques. • Toxicités aigues et cumulatives de nature différente des cytotoxiques agissant sur l’ADN. • Problèmes accrus par la voie orale: interactions. • Pour le généraliste : 3 questions pour se repérer. Question ? francois.goldwasser @ cch.aphp.fr Tel: 06 07 85 31 80