Les thérapies ciblées : Données nouvelles pour le

Les thérapies ciblées : Données nouvelles
pour le réanimateur
Unité Inserm U 1016, Institut Cochin
Equipe 9 : Pr Frédéric BATTEUX
stress oxydant, inflammation et prolifération cellulaire
Pr François GOLDWASSER
Service de Cancérologie
GH COCHIN PORT-ROYAL
Bâtiment Copernic
Histoire des concepts en cancérologie et
applications cliniques
1970s
1980s
1990s
2000s-
2010s
Une
prolifération
incontrôlée
Une accumulation
de mutations
Anomalies de
la réponse
cellulaire
Anomalies des relations
hôte-tumeur
Anomalie métabolique,
insulinorésistance et
hypoxie
Un antimitotique
Une association de
cytotoxiques
=
polychimiothérapie
Thérapies
ciblées
/cible
àPop cible.
Anti-dialogue
Anti-environnement
Exercice physique
Diététique
MTX et
tumeurs
placentaires
BEP et cancer du
testicule
CHOP et maladie de
Hodgkin
-Imatinib et
LMC
-Trastuzumab
(Herceptin) et
cancer du sein
HER2 positif
Bevacizumab (Avastin)
Prévention secondaire
dans cancers du sein et
du colon.
Messages principaux
•  Gains en survie induits par les inhibiteurs de tyrosine kinases (-nib) et
les anticorps monoclonaux (-mab) dans de nombreuses tumeurs
solides.
•  Nombreux développements en cours: évolution très rapide des
pratiques.
•  Toxicités aigues et cumulatives de nature différente des cytotoxiques
agissant sur l’ADN.
•  Problèmes accrus par la voie orale: interactions.
•  Pour le réanimateur : 3 questions pour se repérer.
Historiquement
•  Imatinib (Glivec) et LMC Nov 2001
•  Imatinib (Glivec) et GIST
•  Autres ITKs dans le cancer du rein:
sunitinib, sorafenib,..
•  Autres tumeurs: CHC, thyroide,
•  Autres ITKs
Les -mab bloquent la partie externe, les ib la partie interne
des récepteurs transmembranaires
Bevacizumab
VEGF trap
Sunitinib & Sorafenib
Axitinib, Pazopanib
Ferrara, N. & Kerbel, R.S. (2005). Angiogenesis as a therapeutic target. Nature, 438, 96
Anticorps monoclonaux (-mab)
avec AMM au 08 Avril 2014
•  Anti-rec EGF Epidermal Growth Factor
–  Cetuximab (ERBITUX)
–  Panitumumab (VECTIBIX)
•  Anti HER-2
–  trastuzumab (HERCEPTIN),
–  pertuzumab (PERJETA)
•  Anti-VEGFVascular Endothelial Growth Factor
–  bevacizumab (AVASTIN)
–  aflibercept ou VEGF-trap (ZALTRAP)
Inhibiteurs de tyrosine kinases
avec AMM au 08 Avril 2014
Anti-Rec Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Sunitinib (Sutent®)
Sorafenib (Nexavar®) Ras
Axitinib (Inlyta®)
Pazopanib (Votrient®)
Regorafenib (Stivarga®)
Nintedanib (Vargatef ®)
Vandetanib (Caprelsa®) R-VEGFR2, Ret
Anti-Rec Epidermal Growth Factor (EGF)
Gefitinib (Iressa ®)
Erlotinib ( Tarceva ®)
Afatinib ( Giotrif ®)
Action sur d’autres récepteurs
Imatinib (Glivec®) Bcr/abl, c-kit
Vémurafénib (Zelboraf®) Raf -àMélanome, certains cancers de la thyroide
Dabrafenib, ( Tafinlar®) Raf àMélanome, certains cancers de la thyroide
Crizotinib ( Xalkori®) Alk, Met
Lapatinib ( Tyverb®) Her2
Arsenal thérapeutique en Avril 2014
cancer colorectal
Chimiothérapie cytotoxique 1975-2001
-5-Fluorouracile,
-Raltitrexed (Tomudex®); 1996
-Irinotécan (Campto®); 1998 FOLFIRI
-Oxaliplatine (Eloxatine®); 1999 FOLFOX,
-Capécitabine (Xeloda®); 2001
Biothérapies depuis 2004
Anticorps monoclonaux
• 
• 
Anti-VEGF :
–  Bevacizumab (Avastin®) ; 2005
–  Aflibercept VEGF-Trap (Zaltrap®) ; 2013
Anti-R-EGF
–  Cetuximab (Erbitux®) ; 2004
–  Panitumumab (Vectibix®); 2007
Inhibiteurs de tyrosine kinase
• 
Anti-RecVEGF
–  Regorafenib (Stivarga®); 2013
Arsenal thérapeutique en Avril 2014
cancers mammaires
RH ? HER2? Triple neg ?
Chimiothérapiecytotoxique
-Eribuline (Halaven)
-Capécitabine (Xeloda®);
2001
Hormonothérapies
Anticorps monoclonaux
TDM1
Trastuzumab
Pertuzumab
Bevacizumab
Adénocarcinomes mammaires avec
surexpression HER 2 :
Chimiothérapie et trastuzumab +/pertuzumab
PFS :18,4 vs
12,4 mois
Swain et al., Lancet Oncol 2013
Cancers du rein
• 
• 
• 
• 
• 
Sunitinib (Sutent)
Sorafenib (Nexavar)
Axitinib (Inlyta)
Pazopanib (Votrient)
Everolimus (Afinitor)
Arsenal thérapeutique en Avril 2014
cancer prostatique métastatique
Hormonothérapie
-Castration chimique et blocage androgénique complet
Gains en survie après échappement à la castration
-Chimiothérapie par docétaxel (Taxotère®)
-Chimiothérapie par cabazitaxel (Jevtana®) Dec 2012
-Hormonothérapie par abiratérone (Zytiga ®) Sept 2011
-Hormonothérapie par enzalutamide (Xtandi ®) Oct 2013
-Radium 223 (Xofigo ®) Janvier 2014
Arsenal thérapeutique en Avril 2014
cancers pulmonaires non à petites cellules
Chimiothérapies
Anticorps monoclonaux: Bevacizumab Avastin
Inhibiteurs de Tyr Kinases
• 
Anti-RecEGF
Gefitinib Iressa, Erlotinib Tarceva
Afatinib Giotrif Sept 2013
Anti-RecVEGF
Nintedanib Vargatef
autre récepteur (ALK)
Crizotinib Xalkori Juillet 2013
Cibles et cancer:
un phénomène fractal
Anomalies moléculaires
dans les CPNPC
Adénocarcinomes
K-ras
EGFR
B-raf
Her2
Autres
PIK3CA
ALK
MET
Other
ALK (~5%)
ALK = anaplastic lymphoma kinase; EGFR = epidermal growth
factor receptor; Her2 = human epidermal growth factor receptor 2;
PIK3CA = phosphoinositide-3-kinase, catalytic, alpha polypeptide
Massachusetts General Hospital, data on file.
[AT Shaw, personal communication]
Adénocarcinomes bronchiques avec mutation EGFR :
Erlotinib vs chimiothérapie
ERLOTINIB
PFS : 9,7 vs 5,2 mois
EURTAC, Lancet Oncol 2012
Adénocarcinomes bronchiques avec rearrangement ALK :
Crizotinib vs chimiothérapie
PFS : 7,7 vs 3,0 mois
Shaw et al., NEJM 2013
La défaillance vitale en cancérologie
• 
• 
• 
• 
Progression Tumorale : sd tumoral, cachexie.
Complication iatrogène
Décompensation d’une co-morbidité
Cause inconnue
Processus Décisionnel
chez le patient atteint de cancer en défaillance vitale
•  Q1 L’évènement est-il réversible ?
–  Non vs Oui ou je ne sais pas.
•  Q2 Quelle est l’espérance de vie du patient ?
–  Liée au Status de la pathologie maligne
–  Liée à l’état nutritionnel-inflammatoire
sarcopénie ++++++, temps d’alitement/j, Alb/CRP, ,lymphocytes,
LDH.
–  Intégration de l’effet de la réanimation sur ces 2 données
•  Q3 Que doit-on privilégier ?
–  Objectif thérapeutique oncologique G/S/Q
–  Cohérence de la réanimation pour le patient ?
La prévention du dilemme
•  Appréhender la complexité: pluridisciplinarité différente
en phase avancée.
•  Penser la trajectoire: anticiper et sécuriser le parcours.
•  Envisager l’imprévisible « si le patient qui va bien va
mal ? »
•  à Dossier médical: objectif thérapeutique, status
réanimatoire, information donnée au patient et proches.
Directives anticipées.
Améliorer son jugement
•  Revue morbi-mortalité cancéro/réa
•  Pourquoi le patient s’est-il retrouvé en réanimation?
–  Était-ce évitable ? Souhaitable ?
–  Le patient a-t-il tiré bénéfice de ce séjour ?
•  Evolution dans le service
•  survie
•  Auto-évaluation
–  % de patients avec complication aigue post-chimiothérapie
–  % de patients avec chimiothérapie dans le dernier mois de vie ?
Questions pharmacologiques
pour le Réanimateur
•  Le médicament interagit-il avec la voie du
VEGF ?
–  Oui: risque vasculaire, artériel ++++
•  Attention si sujet âgé, diabétique, coronarien…
–  Non: risques communs des anti-tumoraux (EP)
R-VEGF ?
àVaisseaux-ARTERES
• 
Toxicité aigue:
– 
– 
– 
– 
Asthénie, anorexie, troubles du gout.
HTA
Embols artériels sur terrain prédisposé: athérome, diabète, sujet âgé
ATTENTION SI MALADIE INFLAMMATOIRE DIGESTIVE,
IRRADIATION…
–  CICATRISATION
• 
Toxicité cumulative:
–  Asthénie
–  Effet d’hypoxie chronique et altération de la microcirculation sanguine: thyroide,
pancréas, intestin, nécrose avasculaire de la tête fémorale,..…
–  ALTERATION DE LA PHYSIOLOGIE du muscle, FONTE MUSCULAIRE
Néo-Angiogenèse tumorale
Normal
Tumoral
O. Rixe et al.
Thérapies ciblées : réponse au traitement
Faivre S J et al. JCO 2009
B
A
C
J8 de la 7ème injection de bevacizumab:
• Ralentissement psycho moteur
• Crise convulsive
• Cécité corticale
• HTA
• Traitement symptomatique
• Résolution complète en quelques jours
Immunosuppresseurs, sunitinib, sorafenib,
oxaliplatine, interferon, rituximab, gemcitabine,
cisplatine, EPO
Antoun et al., JCO 2010
ACCUEIL˃ PRISE EN CHARGE ˃ EVALUATION ˃ ACCOMPAGNEMENT
En pra'que Gériatre Cardiologue Diabétologue Anesthésiste Pharmacien Préconisent ensemble
la meilleure approche
pour élaborer les soins
en réduisant les
risques et couvrant les
besoins spécifiques
Infirmière
coordinatrice du
parcours ARIANE
Interlocuteur
hospitalier unique
et disponible
du patient
vulnérable
Psychologue Diété'cienne Assistante Sociale
Le sorafenib
•  Inhibiteur de tyrosine Kinase
• RAF kinase
• VEGFR-1 & 2 & 3
• C-kit
• PDGFR-α
"   Administration
"
"
"
"
"
"
"
orale quotidienne sans interruption
  Posologie : 400 mg 2 fois par jour à distance des repas
  Liaison protéines plasmatiques & HDL cholestérol > 99 %
  Cmax = 3 à 12 h
  1/2 vie : 25 à 48 h
  Métabolisme hépatique: CYP 3A4, UGT 1A9
  Métabolites M 1,2,3,4,6,7
  Cycle entéro-hépatique pour M2 et M7
8
0,7
7
Tmax (Heures)
Biodisponibilité
0,6
0,5
0,4
0,3
6
5
4
0,2
3
0,1
2
0
1
400
(n=91)
800
(n=190)
1200
(n=35)
1600
(n=38)
Dose de sorafenib (mg/j)
>1600
(n=27)
400
(n=91)
800
(n=190)
1200
(n=35)
1600
(n=38)
Dose de sorafenib (mg/j)
Saturation de l’absorption digestive du sorafenib
>1600
(n=27)
Variabilité intra-individuelle
avec le temps
Les données pharmacocinétiques
Sorafenib dose (mg/day)
Fig 2a
800
30000
2400
1600
3200
20000
ng/mL
10000
2500
2000
1500
1000
500
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
Months
Sorafenib dose (mg/day)
400000
Fig 2b
1600
1200
800
ng/mL
300000
200000
100000
0
0
3
6
9
Months
12
15
18
A Bellesoeur et coll. Invest N Drugs, 2014
Interactions médicamenteuses
Mme. R…
•  78 ans
•  DNID, pas de tabagisme
•  Glucophage, Lipanthyl, Aprovel, Xanax,
Seroplex
•  Douleurs pleurales => ADK TTF1+ stade
IV pleural
Preuve du concept: Atteindre le seuil d’exposition active
Mir O, Blanchet B, and F Goldwasser, N Engl J Med, 2011
Oct 2010
ECOG 1
NSCLC, non fumeuse
EGFR del exon 19
=> ITK
Dec 2010: Progression Feb 2011: Réponse tumorale
ECOG 2
ECOG 0
Douleur pleurale
Conc sg: 1324 ng/ml
Conc sg: 657 ng/ml
↑ dose x 2
Mr X, Clear Cell metastatic renal
carcinoma
MRI
Brain metastases
sunitinib (Sutent®) 50 mg/j
Mr X, Clear Cell metastatic renal
carcinoma
•  Day 30 from treatment initiation
⇒  Disease progression
•  Explanation ?
Explanation ?
•  Tumor Resistance to sunitinib?
•  Low exposure to sunitinib?
•  Patient adherence to sunitinib ?
•  Drug-Drug interactions ? Food ? Complementary
medicine ?
Answer for M X
•  Green Tea: 6 x / day
Ge J Et al, Interaction of green tea polyphenol
epigallocatechin-3-gallatewith sunitinib: potential risk
of diminished sunitinib bioavailability. J Mol Med 2011
*
Médecines complémentaires en
cancérologie
•  Interactions au niveau des CYP
–  Ginkgo Biloba:
•  inhibition CYP3A4 et CYP2C19
–  Ginseng:
•  inhibition CYP3A4
–  Echinacea:
•  Induction CYP3A4
–  Kava Kava:
•  induction CYP3A4
•  Toxicité hépatique ++
⇒ 
interactions taxanes, vinca-alcaloides, Cyclophoshamide,
Inhibiteurs de tyrosine kinase…
Relation masse maigre,
exposition et toxicité
80
60
40
20
0
Diarrhea (grade 3/4)
Incidence of DLT (%)
Incidence of DLT (%)
All Dose Limiting Toxicities (DLT)
p<0.0006
Sarcopenic
80
60
40
20
0
Non-sarcopenic
p<0.05
Sarcopenic
Non-sarcopenic
Lean Body Mass (kg)
Incidence of DLT (%)
Hand Foot Syndrom (grade 3/4)
80
60
40
ns
20
80
60
40
20
0
0
Sarcopenic
Non-sarcopenic
Toxicity present
Toxicity absent
Dose Limiting Toxicity
Impact sur la pharmacocinétique
du sorafenib
•  Prélèvements à chaque venue en HDJ
•  Dosage en HPLC
•  Calcul de l’AUC selon un modèle
pharmacocinétique de population
•  AUC à J28: 102.4 (sarcopéniques) vs. 53.7 ng/
mL.h (p = 0.01)
Blanchet et al., J Pharm Biomed Anal 2009
Blanchet et al., Br J Clin Pharmacol, in press
Conclusion
ANALYSE DES RISQUES
Le patient sarcopénique est un patient à haut risque de toxicité des antitumoraux.
SECURISATION DU PARCOURS DE SOIN
Place de l’adaptation posologique guidée par le dosage plasmatique.
EFFICACITE
Distinguer résistance tumorale et perte de niveaux d’exposition
thérapeutique.
(Temel JS, N Engl J Med 2010, Aug 19 )
I Colombet
(Temel JS, N Engl J Med
2010)
Survie:
Hazard ratio (« for death
in the standard group »)
= 1.70
(95% CI: 1.14-2.54)
(hazard ratio # risque relatif
avec prise en compte du
temps)
I Colombet
Effet du temps et Effet
thérapeutique
Chimiothérapie de PLUS ou
Chimiothérapie de TROP ?
•  Etat clinique et biologique ?
•  Espérance de vie présumée ?
•  Probabilité d’effet ?
–  Données théoriques
–  Données liées à l’histoire thérapeutique du malade
•  Toxicité prévisible, faisabilité,
•  et donc rapport bénéfice-risque
•  Cohérence avec la nature des menaces vitales ? +++++++
–  Cachexie ? MVTE ? Syndrome tumoral ?
•  Sens de ce projet pour le malade ?
–  lassitude vs esprit combatif
–  Présent vs futur
Remplacer « la phase » par un
contrat d’OBJECTIF clair
Guérison ?
Survie de qualité ?
Confort exclusif ?
Trois situations en cancérologie
•  le cancer CURABLE
–  objectif: La guérison
–  Valeur suprême: la VIE
–  projet thérapeutique : soin borné
–  maladie: «parenthèse traumatisante» dans une vie
–  La plupart des cancers localisés + certains cancers
métastatiques (ex: testicule)
Trois situations en cancérologie
•  le cancer en phase CHRONIQUE ou
INCURABLE
–  objectif: l’équilibre ; pouvoir « vivre avec », survivre
–  Valeur suprême: le TEMPS et la qualité du temps
–  projet thérapeutique : soin non borné
–  maladie: caractéristique de la personne +/- invalidante
•  Cas de la plupart des cancers métastatiques
Trois situations en cancérologie
•  Le cancer dont la cinétique n’est pas
modifiable
–  objectif: soulager, accompagner
–  Valeur suprême: la QUALITE du PRESENT.
–  projet thérapeutique : soins palliatifs
–  maladie: provoque le décès
Extrême Variabilité de l’effet !
•  Interactions médicamenteuses ; repas;
médecines alternatives.
•  Voie orale, absorption, métabolisme
hépatique
–  CYP 3A4 ++++ (presque tous les médicaments)
–  CYP 2D6++ (paroxetine, oxycontin…)
–  UGT1A9
e
4
message: Importance de
l’analyse des risques
•  MODIFICATIONS DE L ’EXPOSITION :
–  Hypoalbuminémie/insuffisance hépatique,
cholestase/insuffisance rénale/co-médications
•  MODIFICATIONS DE LA TOLERANCE
à une exposition donnée
Indice de performance clinique et niveau de
dépendance/Etat nutritionnel et inflammatoire/
Lymphopénie/Co-morbidités (toxicité
spécifique)/Sarcopénie
Messages principaux
•  Gains en survie induits par les inhibiteurs de tyrosine kinases (-nib) et
les anticorps monoclonaux (-mab) dans de nombreuses tumeurs
solides.
•  Nombreux développements en cours: évolution très rapide des
pratiques.
•  Toxicités aigues et cumulatives de nature différente des cytotoxiques
agissant sur l’ADN.
•  Problèmes accrus par la voie orale: interactions.
•  Pour le généraliste : 3 questions pour se repérer.
Question ?
francois.goldwasser @ cch.aphp.fr
Tel: 06 07 85 31 80