03/12/2013 GUIMERA Jordan L2 Génétique Médicale P

GENETIQUE MEDICALE- Introduction à la génétique des maladies complexes : exemple de la thrombose veineuse
03/12/2013
GUIMERA Jordan L2
Génétique Médicale
P. MORANGE
Relecteur 6
10 pages
Introduction à la génétique des maladies complexes : exemple de la thrombose veineuse
A. La thrombose veineuse
C'est une maladie multifactorielle avec des facteurs de risques génétiques et environnementaux.
I. Définition
Elle est due à la formation d'un caillot (thrombus) dans le réseau veineux profond ou superficiel. Dans le
réseau profond, on parle de thrombophlébite, et dans une veine superficielle, on parle de paraphlébite ou
périphlébite.
II. Clinique
Cliniquement, la thrombose veineuse profonde au niveau d'un membre inférieur va s'exprimer par une douleur
de ce membre (jambe ou mollet), une jambe chaude, qui peut rougir parfois, et sensible. Mais ces signes ne
sont pas spécifiques, mais assez évocateurs d'une thrombose veineuse profonde.
On a aussi une augmentation de volume due à un œdème.
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Plan
A. La Thrombose Veineuse
I. Définition
II. Clinique
III.Complications de la thrombose veineuse profonde
IV. Epidémiologie de la thrombose veineuse profonde
V. Les facteurs de risques de la thrombose veineuse
VI. La thrombophilie biologique
1. Facteur V Leiden et la résistance à la protéine C activée
2. Mutation G20210 A du gène de la prothrombine
3. Thrombophilies familiales
4. Effet des estro-progestatifs sur la coagulation
B. Identification des gènes liés aux thromboses veineuses
I. Gènes connus
II. Maladie thromboembolique veineuse : des facteurs génétiques encore à découvrir

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III.Complications de la thrombose veineuse profonde
Les principales sont :
•L'embolie pulmonaire : le thrombus s'est formé dans une veine
inférieure, a migré dans le cœur et va boucher une artère pulmonaire.
C'est une pathologie grave et responsable de nombreux décès (20 000
décès par an en France).
•Le syndrome post-phlébitique : lorsqu'une veine profonde se
bouche, on a une circulation collatérale qui se développe, et elle n'est
pas très efficace, ce qui entraîne une mauvaise circulation locale, et
des manifestations locales telles que des varicosités, des varices, des
petits angiectasis (petites dilatations des vaisseaux), un eczéma
variqueux (démangeaisons dues à des troubles trophiques de la circulation).
On distingue les thromboses veineuses proximales des thromboses veineuses distales.
On les définit par rapport à la région poplitée. Les thromboses veineuses proximales comprennent la veine
poplitée et au-dessus de celle-ci. Elles ont un risque emboligène plus important que les thromboses veineuses
distales, qui se situent sous le genou.
IV. Épidémiologie de la thrombose veineuse profonde
C'est une maladie fréquente qui concerne 1 personne sur 1 000 par an en France.
L'âge est un facteur favorisant car après 70 ans, on arrive à une incidence de 1 personne sur 100.
Cette pathologie est potentiellement grave, puisqu'elle peut entraîner une embolie pulmonaire qui peut être
massive, cette dernière provoquant une insuffisance cardiaque droite voir même le décès du patient. Elle reste
quand même la 3ème cause de décès chez la femme enceinte et elle peut évoluer vers un syndrome post-
thrombotique qui a des conséquences sur la qualité de vie du patient assez importantes.
Sur le bulletin épidémiologique hebdomadaire, on observe que c'est une cause fréquente de mortalité des
femmes enceintes, et 33% des décès sont évitables.
La grossesse est un facteur important favorisant les thromboses car la femme enceinte a l'utérus qui comprime
la circulation veineuse, favorisant les thromboses veineuses profondes, On a alors une insuffisance veineuse
chronique, une rétention d'eau avantageant encore le phénomène de thromboses. Il y a aussi une modification
biologique de la quantité de certaines protéines, dont l'augmentation de certaines protéines de la coagulation qui
favorisent la thrombose.
V. Les facteurs de risques de la thrombose veineuse
Ils sont représentés par ce schéma qui est la triade de
Virshow :
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La thrombose résulte de 3 phénomènes :
–Une altération de la paroi veineuse (par exemple un cathéter veino-central qui va faire un trou dans la
veine et favorise la formation de thrombus)
–Une stase du sang dans les veines (lors d'une immobilisation prolongée comme avec un plâtre, une
attelle, lorsqu'on est alité ou lors d'un voyage prolongé dans un avion)
–Modification et perturbation de l'hémostase locale
Dans une veine, il y a de petites valvules qui interdisent la circulation bilatérale du sang et évitent le retour
veineux. Cela impose au sang, une circulation du bas vers le haut et du système superficiel au système profond.
Les thrombus se forment au niveau de ce système valvulaire.
Il existe 3 types de facteurs de risque de thrombose veineuse :
•Des facteurs acquis
•L'âge : les thromboses veineuses touchent 1 enfant sur 100 000, 1 adulte sur 10 000 et un vieillard
sur 100.
•Antécédents de maladies throboemboliques, on a beaucoup plus de chances de rethromboser.
•Les cancers +++
•Les chirurgies +++
•L'immobilisation (alitement, plâtre, attelle...) +++
•Les traitements hormonaux avec des œstrogènes (pilule et traitement hormonal de substitution)
•La grossesse et le post-partum
•L'obésité
•L'insuffisance veineuse superficielle (varices)
•Syndrome des anti-phosopholipides
•Certaines pathologies (SMP, HPN...)
•Cathéter central, TIH, ICC... C'est pas très important à savoir.
•Des facteurs constitutionnels
•Certains facteurs de la coagulation, par exemple le facteur VIII
•Une hyperhomocystéinémie (après 3h de réécoute, et de recherche sur internet, j'ai trouvé le mot
qu'elle avait bafouillé !)
•Des facteurs mixtes
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Les facteurs environnementaux expliquent la majeure partie des épisodes de thrombose veineuse...
Ces facteurs sont en grande partie responsables de :
–La différence majeure de prévalence entre les populations
–L'augmentation de l'incidence dans les pays industrialisés
–Le changement de fréquence de la maladie chez les migrants
Il est probable que dans des circonstances environnementales idéales, la thrombose veineuse serait une
maladie rare.
...Mais les gènes ont aussi leur importance... Ce sont les facteurs de risques constitutionnels :
•Le paradoxe apparent est que les facteurs de risques génétiques jouent un rôle dans la susceptibilité à
la thrombose veineuse.
•Ce rôle est attesté par le résultat d'études familiales et l'identification de mutations et de
polymorphismes génétiques qui influencent le risque.
•Ce paradoxe apparent peut être expliqué par le fait qu'en général, les variants génétiques ne jouent pas
un rôle étiologique principal mais sont plutôt des modificateurs de réponse.
Le diapo est passé, mais elle n'a dit que les phrases en gras.
VI. La thrombophilie biologique
C'est une prédisposition biologique à la thrombose veineuse et c'est la présence d'anomalies biologiques qui
favorisent la thrombose veineuse.
Elle se présente soit sous la forme :
•d'une perte de fonction avec un déficit en inhibiteurs de la coagulation, c'est-à-dire en antithrombine
(AT), en protéine C (PC) ou en protéine S (PS).
•d'un gain de fonction comme la mutation du facteur V Leiden ou de la résistance à la protéine C activée
ou de la mutation G20210A du gène de la prothrombine.
CASCADE DE LA COAGULATION
Il ne faut pas tout apprendre de cette cascade.
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2 voies sont possibles pour la coagulation, une voie endogène et une voie exogène. Elles mettent en jeu les
phospholipides à la surface des plaquettes, des facteurs de la coagulation et du calcium. Ainsi ces éléments vont
s'activer simultanément et entraîner la formation d'un thrombus.
Pour qu'il n'y ait pas trop de thrombus, des inhibiteurs de la coagulation sont présents dans le sang, et ce sont
l'AT, le PC et le PS qui vont empêcher que la coagulation soit excessive, et que l'on thrombose de façon répétée
et inappropriée.
Le facteur central est le facteur IIa qui correspond à la thrombine, il va permettre de transformer le fibrinogène
en fibrine.
C'est la fibrine qui sert de soutient au caillot.
1. Facteur V Leiden et la résistance à la protéine C activée (RPCa)
C'est le facteur de risque génétique de thrombose veineuse le plus fréquent dans la population
caucasienne (la population blanche).
Il s'agit d'une mutation ponctuelle du gène du facteur V où une arginine va être remplacée par une glutamine en
position 506.
La conséquence est que l'inactivation du facteur V sera beaucoup plus lente, ce qui entraînera une
génération de thrombine augmentée.
Le facteur V favorise la coagulation et il est clivé de façon naturelle par la protéine C qui va empêcher que l'on
coagule trop.
Si on a un facteur V muté, on va être moins sensible, on a un site de clivage un peu modifié, donc on a la
protéine C qui va moins reconnaître la protéine, et le facteur V est clivé moins rapidement. La coagulation met
alors plus de temps à être inactivée.
La fréquence moyenne du facteur V leiden est de 5%
dans la population générale, ce qui fait beaucoup, mais
atteint 20 à 40% chez les patients aux antécédents de
thromboses veineuses.
Cette prévalence entraîne des soucis avec les pilules de
3ème génération. Il y a un risque de phlébite chez les
patientes qui ont un facteur de risque (problème au
niveau du facteur Va).
La répartition géographique du facteur V Leiden montre
que la prévalence est haute en Europe, alors qu'en Asie et
en Afrique, la prévalence est de 0%.
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