Neurofibromatoses

Génétique – Dr Vinciguerra Dahlem - Deau
11/04/2008
1
Génétique et thrombose veineuse
I. Hémostase
II. Thromboses
III. Facteurs de prédisposition à la thrombose
1. Inhibiteurs de la coagulation
a) l'antithrombine
b) la protéine C
c) la protéine S
2. Résistance à la protéine C activée
a) Mutation Leiden du gène du Facteur V
b) Variant 20210 gène Facteur II
3. Autres facteurs
IV. Bilan de thrombose et conclusion
Annexes : les diapos du cours
On a eu directement la version papier, donc non modifiable. Ce cours contient
les commentaires faits par la prof, mais l'essentiel se trouve dans les diapos, à
lire en parallèle donc.

Génétique – Dr Vinciguerra Dahlem - Deau
11/04/2008
2
I. Hémostase Diapos 1 et 2
L'hémostase est l'ensemble des phénomènes mis en jeu en cas de lésion de la paroi
vasculaire pour limiter l'hémorragie.
La coagulation doit être régulée: les facteurs de coagulation activés forment une cascade
qui aboutit à la formation de la thrombine. La thrombine transforme ensuite le fibrinogène en
fibrine.
La formation de la thrombine peut être soumise à une dérégulation.
II. Thromboses Diapos 3 à 5
Il existe des thromboses veineuses et artérielles, qui donnent des tableaux différents (diapo 3).
On donne des anticoagulants dans la thrombose veineuse, alors que pour la thrombose
artérielle le traitement est constitué d'antiagrégants plaquettaires.
Dans ce cours on s'intéressera plus particulièrement à la thrombose veineuse. Les facteurs
de risque de la thrombose veineuse sont multiples: âge, grossesse, pilule, cancers par activation
de la coagulation… On a d'ailleurs constaté que pour les thromboses dites "normales" (donc pas
"insolites", c'est-à-dire avant 50 ans), dans 50% des cas un cancer est découvert dans l'année qui
suit.
La formation du caillot est favorisée par la stase veineuse au niveau des valvules (diapo 5).
III. Facteurs de prédisposition à la thrombose Diapos 6 à 21
La suite du cours présente différents facteurs génétiques de prédisposition à la thrombose, dans
l'ordre de leur découverte, dans les années 90. Elles permettent actuellement d'expliquer une
partie des thromboses veineuses.
1. Inhibiteurs de la coagulation
Lorsqu'ils sont déficitaires, ce sont des facteurs de prédisposition aux thromboses.
a) l'antithrombine Diapos 6 à 8
On peut encore trouver dans certains livres le nom "antithrombine III", plus utilisé
aujourd'hui.
Facteur Xa= Facteur X activé
L'héparine multiplie par 2000 l'action de l'antithrombine qui agit vers la fin du processus de
coagulation.
La transmission de ce déficit est autosomique dominante, mais on ne connaît que des
déficits modérés, le fœtus n'étant pas viable en l'absence totale de thrombine.
Le déficit en antithrombine est assez rare mais grave, en cas de déficit le risque relatif de
thrombose s'élève à 26.
b) la protéine C Diapos 9 à 11
Le système de la protéine C fait intervenir plusieurs protéines de la coagulation: la
thrombine et la thrombomoduline activent la protéine C, qui se lie à la protéine S pour inactiver
les facteurs V et VIII.

Génétique – Dr Vinciguerra Dahlem - Deau
11/04/2008
3
En cas de déficit en protéine C on a donc un emballement de la coagulation, qui peut être
très grave si le déficit est sévère.
c) la protéine S Diapo 12
Le déficit en protéine S est assez rare, il concerne 2 à 4% des patients avec ATCD de
thrombose veineuse.
Dans les années 90, suite à la découverte des déficits de ces trois protéines, on expliquait
25% des cas de thrombose insolite. Lors du bilan, le diagnostic de ces déficits s'appuie sur le
dosage des protéines concernées.
2. Résistance à la protéine C activée Diapos 13 à 20
En 1993 on a réalisé sur les patients avec ATCD de thrombose veineuse un TCA (= Temps
de Céphaline avec Activateur), en rajoutant des protéines C activées. Le résultat attendu était un
allongement du TCA, or chez certains patients on n'observait pas de modification du TCA. De plus
cette anomalie était observée assez fréquemment. On a donc conclut à un phénomène de
"résistance à la protéine C activée", ou RPCA, sans toutefois en connaître l'origine.
a) Mutation Leiden du gène du Facteur V Diapos 14 à 18
En 1994 a été découverte cette mutation, responsable du phénomène de RPCA.
L'inactivation du Facteur V est diminuée, donc il a une demi vie plus longue lors de la
coagulation.
Cette mutation est plus fréquente au Nord qu'au Sud, et la fréquence est variable selon les
pays, elle peut atteindre 20% des patients avec ATCD de thrombose veineuse dans certaines
zones. Mais la mutation est extrêmement rare dans les populations africaines et asiatiques.
Actuellement la recherche de cette mutation est faite en routine.
La détection de la mutation se fait actuellement par TCA ou par PCR.
b) Variant 20210 gène Facteur II Diapos 19 et 20
En 1994 on pouvait donc expliquer 25% des cas de thrombose insolite par un déficit en
inhibiteur de la coagulation, et 25% par la présence de la mutation Leiden, ce qui laissait encore
50% de cas inexpliqués.
Fin 1996 un équipe différente de celle qui avait découvert la mutation Leiden met en
évidence le variant 20210 gène Facteur II, ou facteur de Leiden. Il s'agit d'une mutation du gène
de la prothrombine. La fréquence est assez importante, mais le risque relatif peu élevé, et
l'homozygotie n'est pas léthale. Mais si ce variant est associé avec la mutation Leiden les risques
relatifs sont multipliés (et non pas additionnés), et on obtient un risque relatif de 20.
Ce variant est actuellement détecté de façon systématique.
Le mécanisme physiopathologique est mal connu, on suppose que l'augmentation du taux
de Facteur II fait augmenter le taux de thrombine, mais on ne retrouve pas plus de Facteur II
chez les personnes présentant la mutation que chez les autres.
3. Autres facteurs Diapos 21 et 23
On ne retrouve pas pour le moment de cause génétique à l'hyperhomocystéinémie. Le seul
factuer environnemental reconnu est que si on mange des folates (contenus dans les fruits et

Génétique – Dr Vinciguerra Dahlem - Deau
11/04/2008
4
légumes), le risque diminue. Mais cette piste pour expliquer des cas de thrombose est très
discutée.
Le dosage systématique des facteurs IX et XI n'est pas consensuel. On ne peut pas doser
la thrombomoduline car elle se fixe sur la paroi des vaisseaux. Quand au dysfibrinogène, cette
mutation est rare et donc rarement recherchée.
IV. Bilan de thrombose et conclusion Diapos 22 et 24
Il est réalisé en routine chez des patients ayant des ATCD personnels et/ou familiaux. Pour
le dosage du Facteur VIII il faut faire doser la CRP en même temps, car le taux de Facteur VIII
augmente si il y une inflammation.
On suppose qu'il existe des facteurs protecteurs puisque certains patients ne thrombosent
pas avant 70 ans malgré leurs facteurs de prédisposition. Et il reste encore beaucoup à faire dans
ce domaine, qui a d'ailleurs peu avancé depuis 10 ans.
Actuellement le traitement après une première thrombose: AVK pendant six mois, et si
récidive AVK à vie. Si on trouve un déficit lors du bilan le patient est également mis sous AVK à
vie, en raison de risques trop importants.
Les voyages en avion sont également des facteurs de risque importants, si besoin on peut
faire une injection d'Héparine de bas poids moléculaire avant le voyage.