29/04/2015 « TREAT TO TARGET* T2T» DANS LA PR Baptiste Coustet * Traitement à la cible Polyarthrite Rhumatoïde • 1er rhumatisme inflammatoire auto-immun • 0,35% de la population en France, 2 à 3 F / 1 H • Tous les âges, âge moyen 50ans • Handicap lié aux destructions articulaires, aux poussées et aux comorbidités secondaires/traitements • Risque cardio-vasculaire • Infections • Fragilité osseuse • Cancers • Directement corrélé au retard d’initiation des traitements 1 29/04/2015 QUELLES PRS ? Histoire naturelle de la phase maladie Evolution radiographique de la PR • Ce qui était connu : Van der Heijde 1995 J Rheumatol 2 29/04/2015 Sous DMARDs DMARDs chez tous les patients, initiés en moyenne à 18 mois du début Plusieurs profils, sous sels d’or 3 29/04/2015 HYPOTHESE LOGIQUE Traiter fort et rapidement pourrait éviter cette progression Naissance du concept de T2T LE CONCEPT DE T2T 4 29/04/2015 Le concept de « T2T » en diabétologie Le concept de « T2T » en cardiologie Lancet 2005; 366: 1267–78 Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators* 5 29/04/2015 En rhumatologie BASES POUR COMPRENDRE LES ETUDES… 6 29/04/2015 Durée d’évolution • eRA « early RA » : PR < 2 ans • VERA « Very Early RA » : PR < 12 semaines Activité : DAS28, Richie, DAS44 CDAI, SDAI instant t DAS28 : NAD(TJC)28, NAG(SJC)28, EVA(VAS) maladie et VS(ESR) DAS44 : indice de Ritchie/53, SJC44, VAS maladie patient et ESR CDAI : TJC28 + SJC28 + VAS malade + VAS médecin SDAI : TJC28 + SJC28 + VAS malade + VAS médecin + CRP/10 DAS28 DAS44 CDAI SDAI Rémission EULAR (REM) < 2.6 <1,6 ≤2.8 ≤3.3 Activité faible (LDA) ≤ 3.2 ≤ 2.4 ≤ 10 ≤ 11 3.2<DAS≤5.1 2.4<DAS≤3.7 10<CDAI≤22 11<SDAI≤26 >5.1 >3.7 >22 >26 Activité modérée (MDA) Activité forte (HDA) 7 29/04/2015 Réponses thérapeutiques EULAR • Selon DAS initial et ΔDAS ACR • Basée sur l’amélioration du TJC68 ou SJC66 et l’amélioration d’au moins 3/5 paramètres : VAS douleur, VAS activité patient/médecin, Fonction, ESR ou CRP • Selon le pourcentage d’amélioration • ACR20 • ACR50 • ACR70 Evaluation structurale Score de Sharp modifié vdH Pincement (JSN) Erosion Pincement (JSN) Pincement : de 0 à 4 soit max 120 aux mains et 48 aux pieds Erosion : de 0 à 5 soit max 150 aux mains et 120 aux pieds Erosion Total de 0 à 448 8 29/04/2015 Traitements • Antirhumatismaux classiques : nbDMARDs • Méthotrexate MTX • Léflunomide • Sulfasalazine SSZ • Hydroxychloroquine HCQ • Ciclosporine • Minocycline • Sels d’or • ET… Corticoïdes parfois inclus comme nbDMARDs • Biologiques : bDMARDs 2 ETUDES PRÉALABLES IMPORTANTES COBRA FIN-RACo 9 29/04/2015 COBRA Combinatietherapie Bij Reumatoide Artritis • PR récentes < 2ans en échec d’AINS, naïves de DMARDs (sauf HCQ) et Corticoïdes • Randomisés en 2 groupes • Combinaison : SSZ 2g +MTX 7,5 + Pred 60mg diminué à 7,5mg en 6 sem puis arrêté progressivement à S28 (moyenne 12mg/j). Arrêt MTX à S40 • SSZ seule+Placebo FIN-RACo • PR < 2 ans actives naïves de DMARDs et Cort récents • Randomisées en 2 groupes P=0.03 • Monothérapie : SSZ 2g ± Pred jusqu’à 10mg puis selon clinique à M3 SSZ 3g ou remplacement MTX 7,5 à 10mg ou autres mono (Aza, HCQ, Or) • Triple thérapie : SSZ 500mg+MTX 7,5mg+HCQ 300mg + Pred 5mg • si réponse insuffisante à 3 mois : MTX à 10mg et Pred 7,5mg puis ajustement SSZ 2g, MTX 15mg et Pred 10mg • Si REM : arrêt progressif pred à M9 et MTX à M18 en laissant SSZ 1g et HCQ 300mg • Sur 2 ans 10 29/04/2015 LES ÉTUDES STRATÉGIQUES T2T vs soins courants Multicentrique Hollandaise • PR « nécessitant des AINS », par ailleurs traitées (Mono) • 6 mois • Initiation de Celecoxib pour tous à l’inclusion • Randomisés en 2 groupes : • 205 « DAS » : visite à S0, S4, S12 et S24 • Objectif de DAS28 en LDA • 179 « Usual Care » : pas de Modif. DMARD recommandation • Etude validant l’intérêt du DAS28…du chemin parcouru… 11 29/04/2015 TICORA Study TIght COntrol for RA • PR < 5 ans, actives (DAS44>2.4) • Ne devaient pas avoir reçues de combinaison DMARD • Salazo à l’inclusion • Randomisées sur 18 mois • 55 « intensif » : visite mensuelle • Infiltration des articulations gonflées ou IM • Protocole d’intensification à M3 si DAS44 > 2.4 • 55 « routine » • Pas de DAS • Choix libre de changer de monothérapie ou bi/trithérapie et Infiltrations TICORA 18 mois Intensive (52) Routine Monotherapy 35% 88% Combined DMARDs - Triple 65% 12% -52% -4% 12 29/04/2015 LES ÉTUDES HYBRIDES Design parallèle avec groupe « Stratégie intensive » TICORA 2 • PR < 5 ans actives (DAS28>5.1) naïves de DMARDs (hors HCQ) • Randomisés en 2 groupes : visite mensuelle DAS28 pour Ttt • 49 Triple Therapy • 47 Stratégie Step up • Recueil aveugle trimestriel du DAS28 • Infiltration des articulations gonflées ou si DMARDs récent et DAS ≥3.2 : Corticoïde IM • Sauf 4 sem avant évaluation trimestrielle • Objectif DAS < 3.2 à chaque visite sinon protocole 13 29/04/2015 TICORA 2 Table 2. Percentage of patients in whom response had been achieved at the 12-month assessment* Step-up therapy (n 47) Parallel triple therapy (n 49) OR (95% CI ) 60 45 77 60 30 41 33 76 51 20 0.47 (0.2, 1.1) 0.6 (0.3, 1.4) 0.9 (0.3, 1.6) 0.7 (0.3, 1.6) 0.6 (0.2, 1.5) EU LA R good response EU LA R remission A CR20 A CR50 A CR70 Aucune différence sur tous les paramètres Résultats similaires à une biothérapie TEAR Treatment of Early Aggressive RA trial • PR < 3 ans actives (au • • • • moins 4 AD ou AG) CT autorisé à <10mg et stable depuis 2 mois, AINS stables depuis 1 sem DMARDs autorisés si < 2 mois. Pas de biologiques MTX pour tous augmenté progressivement à 20mg ou diminué si NAD et NAG=0 à S12 Objectif LDA, Step-up à S24 • 4 groupes randomisés avec placebos • Initial Eta : MTX+ETA50mg • Initial Triple Therapy MTX-SSZ- HCQ : SSZ 1g puis 2g à S6, HCQ 400mg • Step-up Eta : MTX à MTX+ETA si non LDA à S24 • Step-up Triple : MTX à Triple Therapy… 14 29/04/2015 TEAR * • S24 : LDA chez (*) • 28% MTX seul (Step-up) • 41% Initial ETA • 43% Initial Triple • Puis disparition des différences après Stepup dès S36 • 52.9 à 59% REM, p=NS • Pas de différence Corticothérapie TEAR Pas de différence significative entre Baseline et 2 ans entre les 4 groupes Groupes ayant reçu ETA (initial ou Step-up) vs Triple : ΔSharp 0.64 vs 1.69 P=0.047 Différence NS après « pondération » d’un patient du groupe Triple ayant eu un Δsharp de 78.5 P=NS 15 29/04/2015 Autres schémas : Dérivées de COBRA et dérivés : eRA BeSt study Behandel-Strategieën « Treatment strategies » • PR < 2 ans actives, sans DMARDs (sauf HCQ) • Randomisation multicentrique en 4 groupes • Visite trimestrielle • Cible DAS44 ≤ LDA 2.4 • Non obtenue : step-up • Obtenue 6 mois : step- down 16 29/04/2015 BeSt Succès : sevrage Pred et IFX, dose d’entretien DMARDs. A 3 ans, si REM > 6 mois, arrêt DMARDs BeSt A 5 ans : 25%, 21%, 45% et 65% (Gr 1 à 4) n’ont pas eu besoin de 2ème option Gr 4 : 50% ont arrêté durablement IFX. 19% ont poursuivi Gr 2 : 21% début IFX dont 11% poursuivi 17 29/04/2015 BeSt : résultats cliniques A 5 ans, quelque soit le groupe, 82% LDA, 48% REM et 14% sans DMARDs (durée médiane 23 mois) BeSt : Progression radiographique Vs Gr 1 et 2 Progression radio comparable de 2 à 5 ans Moins d’érosions (et meilleur HAQ) si REM vs LDA à 5 ans Pas de progression pour 78% si REM > 1 an 18 29/04/2015 BeSt : Effets indésirables PERSPECTIVES : LA RÉMISSION ÉCHOGRAPHIQUE ? 19 29/04/2015 Rémission clinique vs échographique En T2T : TaSER Step-up DMARD / Biologic Regimen The TaSER Study James Dale, Anne Stirling Iain McInnes, Duncan Porter RA or CCP positive UA DAS44 > 2.4 Symptom duration < 12 months DMARD naive Clinical Group Targeting Synovitis in Early Rheumatoid Arthritis MSUS Group DAS28 similaire. Sharp ? Autres études en cours. Sur des non ERA ? 20 29/04/2015 TRAITER PLUS TÔT ? Faut il traiter encore plus tôt ? • PR selon les critères ACR1987 et EULAR2010 avec au moins 2 synovites > 15j et < 1 an, avec DAS28 > 3.2 • Suivi prospectif sur 1 an, traitement selon protocole local • Objectif sous DMARDs DAS28 REM / sous aTNF DAS28 LDA • 3 mois MTX 15mg puis augmenté si nécessaire puis selon DAS : combinaison DMARDs ou aTNF au libre choix • 3 centres Italiens : 711 eRA sur 2,4 ans 21 29/04/2015 VERA vs eRA > 3 mois : - DMARDs à 1 an : 90.5% vs 74.4% - aTNF à 1 an : 9.5% vs 25.6% 47.6% VERA en rémission, seulement 10% avec aTNF vs 32.2% nonVERA ESPOIR et cohorte Leiden : ERA • Suivi à 5 ans • Analyse des PR en REM sans DMARDs (dont Corticoïdes) • 11.5% soit 85/738 Leiden • 5.4% soit (29/533) ESPOIR ESPOIR Leiden • Fenêtre d’opportunité ? 22 29/04/2015 OPERA OPtimised treatment algorithm in Early RA ADA • PR actives récentes < 6 mois, naïves de DMARDs et Cort. • Suivant CIMESTRA : 2 groupes randomisés • 89 ADA : MTX 7.5 à 20mg sur 2 mois + ADA40mg • 91 Placebo : MTX seul • Infiltrations des AG aux visites M1, 2, 3, 6, 9 et 12 • Si DAS > 3.2 : ajout SSZ 2g et HCQ 200mg Au delà du rhumatisme : la mortalité !!! 23 29/04/2015 Les limites Faible nombre relatif de patient Augmentation « lente » des doses de DMARDs Définition de la rémission et mesure continue de l’activité Coûts : non si Triple thérapie avec infiltrations / Oui si biologiques • Observance : plutôt bonne • Problèmes en cas d’effet indésirable : arrêt des combinaisons et switch ? • Acceptation du traitement : la « vraie vie » • • • • • Etudes non rhumatologiques : 35-60% des PR n’auraient pas de prescription de DMARDs fausses PR, formes légères, CI ou refus des patients • Si le patient se sent bien : refus d’intensifier malgré une maladie active (77%) • Accès intensif aux rhumatologues et maniabilité des traitements pas si simple CONCLUSION • Traiter à la cible : LDA ou REMISSION • Faisable et sans augmentation d’effets indésirables • Intérêt au delà de la PR : mortalité • Mieux quelque soit la stratégie pour les PR non récentes • Step-Down permettant d’éviter les nombreux changements de DMARDs observance améliorée • Step-Down supérieur dans les PR très récentes • Probable équivalence Triple Thérapie vs MTX+Biothérapie • Intérêt de la corticothérapie initiale : Schéma COBRA 60mg sevré en 6 mois ? • T2T échographique • Probablement inutile pour les PR non récentes • A valider mais séduisant pour les PR très récentes • Mais mythe pour certains patients : aucun protocole ne permet 100% de rémission • Identifier les facteurs de réponse à une molécule reste LE CHALLENGE pour éviter de perdre du temps ! 24 29/04/2015 LE TEMPS, C’EST DE L’ARGENT ! LE TEMPS, C’EST DE L’EROSION ! 25 29/04/2015 La stratégie idéale ? • L’URGENCE DIAGNOSTIQUE et THERAPEUTIQUE • Voir RAPIDEMENT : des VERA • 1ère consultation = prescription du bilan diagnostique et préthérapeutique • Revoir sous 15 jours et initier un traitement « Step-Down » • TRIPLE DMARDs à bonnes doses d’emblée ou MTX + Biothérapie • Corticothérapie systémique schéma COBRA-light en décroissance rapide • Infiltration cortisonée des articulations gonflées • Suivi mensuel : cible = REMISSION ECHOGRAPHIQUE • Adaptation des doses • Infiltrations • Obtention de la cible : Step-Down progressif • Non-VERA : Moins strict Merci 26 29/04/2015 Quelle rémission ? Recommandations ACR 27 29/04/2015 Recommandations EULAR CAMERA Trial Computer Assisted Management in Early RA • PR < 1 an, naïves de CT et DMARDs • Randomisées sur 2 ans • 151 Intensive strategy : visite mensuelle • Protocole informatisé • Objectif rémission : NAG 0, VS < 20, EVA < 2/10 • 148 Conventional strategy : visite trimestrielle • Changement de posologie selon « opinion » • Cortisone orale et infiltrations évitées 28 29/04/2015 CAMERA Trial CAMERA Trial Intensive ACR50 ACR 50 1 an ACR50 2 ans Période de REM MTX à 2a (mg) Nécessité d’une infiltration AE Intensive 58% 46% 50% 16.1 27% 94% Usual 43% 45% 37% 14 25% 87% p 0.01 8 NS 0.03 0.008 NS - p=NS Intensive 29 29/04/2015 CAMERA : confirmation des effets indésirables • Davantage d’EI (95% Intensif vs 90% Conventionnel) • Mais estimés bénins Etude belge • Step-Down COBRA : • SSZ 2g+MTX 15mg+Cort 60mg 7.5mg sur 6 sem puis arrêt sur 28 sem • Randomisés à 40 sem pour arrêt MTX ou SSZ • Step-up : monothérapie MTX, SSZ, HCQ ou Aza • Visite à 4-6sem puis /4mois avec DAS28 et objectif REM ou LDA • Moins de changement de DMARDs dans le groupe Step Down • EI similaires 30 29/04/2015 PR plus récentes : CIMESTRA Clinical Trial CyclosporIne MEthotrexate STeroid in RA • PR récentes < 6 mois, actives • Naïves de DMARDs et Cortico • 2 groupes randomisés : • Combin : MTX 7.5mg + Ciclo 2.5mk • MTX 7.5mg + placebo • PAS DE Cortico systémique • Visite /15 jours pendant 2 mois puis mensuelle • Infiltrations des AG • Si présence d’AG : augmentation MTX par pallier de 2.5mg / mois après S8 et Ciclo par pallier de 0.5mk/mois après S28 • A S68 : ajout HCQ 200mg/j • De S76 à S104 : arrêt progressif Ciclo/Plac • De 3 à 5 ans • Si AG : poursuite Infiltrations • Si ACR20 non atteint : Ajout SSZ puis si besoin aTNF • Si REM au moins un an : arrêt progressif MTX puis HCQ CIMESTRA : clinique 31 29/04/2015 CIMESTRA CIMESTRA : progression structurale • Pas de différence entre les groupes • PR érosives : 63% T0 à 72% à 5 ans • 47% non progresseurs sur 5 ans 32