Méthotrexate

Méthotrexate
Le principal métabolite du MTX est le 7-hydroxyMTX, obtenu par action d’une aldéhyde-oxydase hépatique. Longtemps considéré comme inactif, il semblerait
qu’il forme lui aussi des polyglutamates cytotoxiques.
Le méthotrexate (MTX) est un antinéoplasique commercialisé sous les formes galéniques de comprimés et
solutions injectables (Methotrexate Bellon®, Ledertrexate®, Novatrex®), dont les indications sont le traitement du choriocarcinome placentaire, des leucémies
aiguës lymphoblastiques de l’enfant et de l’adulte, de
l’ostéosarcome et d’autres tumeurs solides (sein, vessie).
À l’heure actuelle, il trouve également d’autres indications non cancérologiques dans des maladies autoimmunes comme la polyarthrite rhumatoïde, le
psoriasis sévère de l’adulte, la sarcoïdose corticorésistante, la spondylarthrite ankylosante.
L’élimination est à 90 % rénale, avec seulement 10 %
d’élimination biliaire quand le protocole est intraveineux. La demi-vie d’élimination est d’environ
10 heures.
Ce produit appartient à la classe pharmacothérapeutique des antimétaboliques. C’est un cytostatique sélectif de la phase S de la réplication cellulaire,
plus actif sur les cellules à prolifération rapide (comme
les cellules malignes ou myéloïdes, inhibant donc leur
croissance et leur prolifération). Il appartient à la classe
chimique des analogues structuraux de l’acide folique.
Son action s’exerce en effet par inhibition de la dihydrofolate-réductase (DHFR) [formation d’un complexe
ternaire inactif avec la DHFR et le NADPH], induisant
une carence en tétrahydrofolate (THF). La carence en
THF entraîne à son tour une déplétion en nucléotides
puriques et en thymidine, et donc une inhibition de la
synthèse des acides nucléiques. La déplétion en thymidilate est accentuée par l’inhibition de la thymidilatesynthétase par les polyglutamates issus du MTX
(association à une ou plusieurs molécules d’acide glutamique dans les cellules).
L’absorption du méthotrexate est complexe. Le MTX
utilise un système de transport transmembranaire actif,
identique à celui du tétrahydrofolate. Ce transport est
saturable et, à forte dose, il peut exister une diffusion
passive. Par voie orale, elle semble dose-dépendante,
bien que la biodisponibilité du produit soit quantitativement plus importante en fractionnant les fortes
doses. L’administration peut également se faire par voie
sous-cutanée ou intramusculaire : les pics sanguins sont
alors atteints en environ 30 minutes.
Dans la circulation, 50 à 60 % du produit se lient à
l’albumine et le médicament se répartit bien dans
l’organisme. On ne retrouve que 1 à 3 % de la dose
plasmatique au niveau du LCR, imposant le plus souvent le recours à des administrations intra-rachidiennes.
Dans le plasma, la cinétique est triphasique, avec un pic
à la 1re heure, puis deux paliers beaucoup plus longs
(environ 4 heures, puis supérieur à 24 heures).
Les protocoles d’administration sont nombreux et très
différents les uns des autres ; ils doivent être adaptés
en fonction des données cliniques et hématologiques,
accompagnés de la surveillance du taux sanguin du produit car la variabilité pharmacocinétique interindividuelle est importante.
L’administration du MTX se fait toujours sous couvert
d’une protection :
• une hyperdiurèse alcaline, qui augmente l’élimination
et donc protège de la précipitation de la drogue ou de
son métabolite au niveau tubulaire ;
• un produit modulateur, qui permet d’augmenter la
dose de méthotrexate en minimisant les effets
toxiques. Le principal de ces modulateurs est l’acide
folinique (5-formyl-tétrahydrofolate) qui, après activation, peut contourner le blocage métabolique du
méthotrexate, reconstituer les réserves en folates et
relancer la synthèse des purines et du thymidilate. De
plus, il est aussi capable d’entrer en compétition avec
le méthotrexate pour son passage transmembranaire.
La dose d’acide folinique à administrer sera calculée
et le traitement poursuivi en fonction de la dose résiduelle de méthotrexate pour que celle-ci atteigne
0,05 μmole. La thymidine peut également être utilisée.
La toxicité du MTX résulte de l’effet combiné de sa
concentration sanguine et de la durée d’exposition de
l’organisme. Elle se manifeste par une anorexie, une
perte de poids, une diarrhée hémorragique, une leucopénie et une thrombopénie, des troubles hépatiques ;
dans les intoxications sévères, on peut assister à des
comas.
Un mécanisme de résistance cellulaire au MTX a été
décrit et pourrait avoir différentes origines :
• une augmentation de la teneur intracellulaire en
dihydrofolate-réductase par un mécanisme d’amplification du gène codant pour cette enzyme ;
• une diminution de la perméabilité membranaire au
produit ;
• une diminution de l’affinité de la dihydrofolateréductase pour le MTX. Celle-ci serait réduite d’un
facteur 2,5 à 270 dans certaines cellules résistantes ;
• une insuffisance du phénomène de polyglutamatisation.
Les associations à d’autres médicaments peuvent être
lourdes de conséquences : ainsi, celles avec les antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) constituent des
contre-indications absolues du fait d’une diminution
probable de l’élimination rénale. Pour la même raison,
l’association avec les aminosides est également déconseillée.
Une
association
au
triméthoprimesulfaméthoxazole augmenterait les risques de toxicité
médullaire. Bien entendu, la grossesse est contreindiquée en raison de risques de malformation du
fœtus.
Le dosage du MTX peut s’effectuer sur sérum ou sur
LCR. Le moment du prélèvement conseillé pour le
meilleur suivi est variable suivant les protocoles,
puisqu’il est fonction de la dose administrée et de la
voie d’administration. La technique de dosage est une
méthode par polarisation de fluorescence. Il est certainement préférable de parler de concentrations cytotoxiques que de concentrations thérapeutiques. La
concentration de méthotrexate extra-cellulaire suffisante pour inhiber la synthèse de l’ADN est spécifique
de chaque type de tissu. La concentration cytotoxique
minimale de méthotrexate est de 0,01 μmol/l (4,5 μg/l).
Dans la pratique quotidienne, le suivi thérapeutique est
essentiellement utilisé pour ajuster les doses et la durée
de l’administration de l’acide folinique. Un seuil de
toxicité a été déterminé dans le cadre de traitement
parentéral à forte dose accompagné de la dose faible
habituelle d’antidote (leucovorine). Le seuil de toxicité
est de :
• 5 μmol/l (2270 μg/l) 24 heures après perfusion ;
• 0,5 μmol/l (227 μg/l) 48 heures après perfusion ;
• 0,05 μmol/l (22,7 μg/l) 72 heures après perfusion.
(
Jeffes EWB, Kaneshiro CA.
Methotrexate and antifolate drugs : cytotoxic drugs with multiple uses.
Therapeutic Drug Monitoring and Toxicology (AACC) 1998 ; 19/4 : 93-103.
Marquet P, Carpentier N, Milano G, Thyss A, Favre R.
Suivi thérapeutique du méthotrexate.
In : Marquet P.
Suivi thérapeutique pharmacologique pour l’adaptation de posologie des
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Paris : Elsevier, 2004 ; pp. 223-235