Repères utiles à une prescription rationnelle et

12/09/2016
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ED-DFGSM3
« Repères utiles à une
prescription rationnelle et
individualisée »
Exemples pratiques en Rhumatologie
Dr Yves-Marie PERS
PHU Immunologie clinique & Thérapeutique ostéo-articulaire
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Définitions
•Prescription rationnelle et individualisée :
–le choix du traitement doit être adaptée au patient
–« Primum non nocere »
–Notion de balance bénéfices/risques +++
–On recherche le maximum d’efficacité avec le minimum de
risques …
–essais cliniques ≠ population concernée par l’utilisation du
médicament ce qui peut comporter des risques (ex :
Mediator®)
•Notion de « marqueurs » (clinique, biologique …)
–objectif pronostic
–objectif de réponse au traitement
–objectif de choix thérapeutique plus précis : « médecine
personnalisée »
–objectif médico-économique
La Polyarthrite Rhumatoïde
•Le plus fréquent des rhumatismes inflammatoires chroniques (1%)
•Forte prédominance féminine
•A tout âge, mais pic entre 40 et 60 ans
•Atteinte inflammatoire de la synoviale : synovite
•Maladie auto-immune : ACPA et FR
•Risque : destruction articulaire
•Handicap ==> Altération de la qualité de vie
•TT de 1ère intention : METHOTREXATE (MTX)
•EN cas d’échec du MTX : BIOTHERAPIES mais coûteux et infections
Mécanismes d’Action du MTX
•Action anti-métabolique
•Action anti-inflammatoire
–diminue la réponse chimiotactique des PNN (in vitro)
–inhibe l’activité de l’IL1 (in vitro)
–inhibe la néovascularisation (in vitro)
–inhibe la production de leucotriène A4, pro
inflammatoire
•Action immunosuppressive
–induit l’apoptose des lymphocytes T activés CD4 et CD8
Métabolisme du MTX
•Analogue de la vitamine B9
•Absorption digestive
•Catabolisme hépatique
•Élimination rénale
Voies d’administration
•Per-os: NOVATREX® ou METHOTREXATE®
•SC : METOJECT®
•IV (si traitement anti-coagulant)

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Quels sont les risques du MTX ?
•Allergique ?
–Pneumopathie interstitielle
–Rash
•Liés à son action anti-proliférative ?
–Cutanée: alopécie, stomatite
–Hématologique: pancytopénie
–Tératogène
•Liés à son catabolisme hépatique ?
–Nausées, vomissement, dyspepsie
–Hépatite médicamenteuse
•Liés à son élimination rénale ?
–Insuffisance rénale
Quels sont les risques du MTX ?
•Liés à son action dépressive sur l’immunité
?
–Infections virales, bactériennes…
•Liés à la voie d’injection ?
–SC: allergie, douleur locale ?
–PO: troubles digestifs ?
Différences voies SC et orale
•Etude BRAUN:
Tolerance sensiblement identique
+ perte appétit Gr. SC
+ diarrhées Gr. PO Braun et al. Arthritis Rheum 2008
Quels sont les marqueurs prédictifs
d’une intolérance au MTX ?
•Etude CAMERA:
–Sorties d’études: 59
(A) vs 35 (B) (toxicité
du MTX +++)
–FDR d’arrêt du MTX
pour intolérance:
•IMC élevé
•Élévation ASAT ALAT
•Diminution clairance
créatinine
Verstappen SM. ARD 2007
Attention aux fortes posologies ++
Patients à risques ++
Comment limiter les risques du MTX pour
le patient ?
•Informer et éduquer le patient + entourage
–Interactions médicamenteuses
–Risque infectieux
–1 prise par semaine
–Motif d’arrêts du traitement
•Bilan pré-thérapeutique
–Rx Thorax + EFR
–Biologie : NFS, betaHCG, clairance creatinine,
transaminases
–Vaccinations +++
•Adjonction de folates
–Action préventive (≠ du sauvetage)
–Permet de compenser la carence en vitamine B9
induite par le MTX
–Diminue la fréquence des effets II
•Muqueux
•Hépatiques
•+/- cytopénies
–Permet de majorer le maintien thérapeutique et
les posologies de MTX
–24-48H après la prise du MTX
–Au moins 5mg/semaine - SPECIAFOLDINE®
Comment limiter les risques du MTX pour
le patient ?

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Quels sont les bénéfices du MTX ?
•Action anti-proliférative = ONCOLOGIE
•Action anti-inflammatoire:
–Maladies inflammatoires articulaires = POLYARTHRITE,
SPONDYLOARTHRITES
–Maladies inflammatoires dermatologiques = PSORIASIS
–Maladies inflammatoires musculaires = MYOSITE
•Maladie immunosuppressives:
–Vascularites = HORTON, TAKAYASHU
–Maladies auto-immunes = LUPUS
INDICATIONS THERAPEUTIQUES DU MTX
Quelles sont les possibilités pour optimiser
l’efficacité du MTX pour le patient ?
•Choix du type de suivi ?
•Choix du type de suivi ?
•Etude CAMERA:
•Essai ouvert, randomisé,
multicentrique
•299 PR récentes et naives
de DMARD
•2 stratégies et
progression par paliers de
5mg avec dose de départ
à 7,5mg/sem jusqu’à
30mg/sem:
–A = Intensive avec
évaluation 1X/Mois
informatisée de la réponse
–B = Conventionnelle avec
évaluation 1X/3Mois de la
réponse par un clinicien
Intérêt d’un contrôle étroit au début de la PR +++
Verstappen SM. ARD 2007
Quelles sont les possibilités pour optimiser
l’efficacité du MTX pour le patient ?
•Choix du type de suivi ?
•Choix de la voie d’administration ?
Quelles sont les possibilités pour optimiser
l’efficacité du MTX pour le patient ?
Choix de la voie d’administration ?
•384 patients randomisés avec dose de 15 mg :
–190 groupe MTX oral
–194 groupe MTX sous-cutané
Braun et al. Arthritis Rheum 2008
Supériorité significative de la voie SC vs voie PO en TT d’initiation
Il s’agit de PR récentes (2,5 mois en moyenne) +++
•Choix du type de suivi ?
•Choix de la voie d’administration ?
•Choix de la dose ?
Quelles sont les possibilités pour optimiser
l’efficacité du MTX pour le patient ?

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Choix de la dose ?
À S16, modification du schéma si
absence de réponse ACR20 :
–si MTX po : « switch » voie S/C à
15 mg
–si MTX S/C : ascension dose à 20
mg S/C
–groupe 20mg : 23% deviennent
répondeurs ACR20
–groupe 15mg : 30% deviennent
répondeurs ACR20
Braun et al. Arthritis Rheum 2008
Intérêt du switch : on récupère 30% de patients
Intérêt du passage de 15 à 20 mg : on récupère 23% de patients
•Choix du type de suivi ?
•Choix de la voie d’administration ?
•Choix de la dose ?
Notion de BIODISPONIBILITE
Quelles sont les possibilités pour optimiser
l’efficacité du MTX pour le patient ?
• Évaluation d’une dose fixe dans
chaque groupe de patients
• Pas d’augmentation de dose
par patient
Chaque patient a reçu 1 dose de
MTX sous chaque forme
d’
’’
’administration (oral, s.c.
abdomen, s.c. cuisse)
Voie orale : exposition systémique en plateau à partir de 15 mg/sem.
Voie sous-cutanée : augmentation linéaire et proportionnelle à la dose
Une exposition systémique plus importante que par voie orale à partir de 15
mg/sem.
0
500
1 000
1 500
2 000
2 500
3 000
Aire sous la courbe (ng h/ml)
0 10 15 20 25
Dose de MTX (mg)
MTX s.c. auto-injecteur
(cuisse + abdomen) [n = 96]
MTX oral
(n = 47)
Post-America 2013 - D'après Schiff (796, actualisé)
Comparaison dose et voie
d’administration du MTX
•Choix du type de suivi ?
•Choix de la voie d’administration ?
•Choix de la dose ?
•Choix stratégique selon le profil du patient
?
Notion de MARQUEURS
Quelles sont les possibilités pour optimiser
l’efficacité du MTX pour le patient ?
Déterminer des marqueurs prédictifs de
réponse au MTX
•487 patients PR sous MTX
•Analyse de la réponse au MTX après 3 mois
–Bonne réponse chez 34% des patients
–Réponse modérée chez 41% des patients
–Absence de réponse chez 25% des patients
•Coment interprétez-
vous cette matrice ?
•Est ce que cela change
votre attitude
thérapeutique ?
Déterminer des marqueurs prédictifs de
réponse au MTX

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•Choix du type de suivi ?
•Choix de la voie d’administration ?
•Choix de la dose ?
•Choix stratégique selon le profil du patient
?
•Choix selon le profil génétique du patient ?
Notion de BIOMARQUEURS
Quelles sont les possibilités pour optimiser
l’efficacité du MTX pour le patient ?
•Gènes candidats :
–Codant pour les transporteurs
•RFC-1 (reduced folate carrier 1)…
–Codant pour le métabolisme du MTX
•MTHFR (methylene tetrahydrofolate reductase)
•ATIC (AICAR transformilase)
•DHFR (dihydrofolate reductase)…
•SNP associés à la réponse au MTX :
–RFC-1 G80A
–ATIC C347G
–MTHFR A1298C
Aucun SNP n’est associé
Pas d’intérêt dans la PR
Pharmacogénomie du MTX
Intérêt de l’hydroxychloroquine dans la PR
•Dosage d’HCQ dans le traitement de la PR
•Si bas : prédictif de rechutes
–Taux cible : 1 000 ng/ml
•Objectif de cette étude : lien entre dosage
d’HCQ et efficacité du traitement
Intérêt de l’hydroxychloroquine dans la PR
Dosage HCQ
Rémission complète 910 ng/ml (< 50-3 057)
Rémission partielle 692 ng/ml (< 50-2 843)
Échec 569 ng/ml (< 50-2 242)
•Faible concentration d’HCQ associée à :
–Sexe (hommes) [p = 0,006]
–IMC élevé (p = 0,02)
–Poids élevé (p = 0,002)
Comment interprétez-vous ces résultats ?
Comment ce dosage modifie-t-il votre prescription ?
CONCLUSION
•Balance bénéfices/risques +++
•Pharmacocinétique
•Pharmacodynamie
•Marqueurs clinico-biologiques prédictifs
–D’aide à la décision thérapeutique
–De réponse au traitement