Repères utiles à une prescription rationnelle et

12/09/2016
Définitions
ED-DFGSM3
« Repères utiles à une
prescription rationnelle et
individualisée »
• Prescription rationnelle et individualisée :
–
–
–
–
le choix du traitement doit être adaptée au patient
« Primum non nocere »
Notion de balance bénéfices/risques +++
On recherche le maximum d’efficacité avec le minimum de
risques …
– essais cliniques ≠ population concernée par l’utilisation du
médicament ce qui peut comporter des risques (ex :
Mediator®)
Exemples pratiques en Rhumatologie
• Notion de « marqueurs » (clinique, biologique …)
Dr Yves-Marie PERS
PHU Immunologie clinique & Thérapeutique ostéo-articulaire
[email protected]
La Polyarthrite Rhumatoïde
•
•
•
•
•
•
Le plus fréquent des rhumatismes inflammatoires chroniques (1%)
Forte prédominance féminine
A tout âge, mais pic entre 40 et 60 ans
Atteinte inflammatoire de la synoviale : synovite
Maladie auto-immune : ACPA et FR
Risque : destruction articulaire
– objectif pronostic
– objectif de réponse au traitement
– objectif de choix thérapeutique plus précis : « médecine
personnalisée »
– objectif médico-économique
Mécanismes d’Action du MTX
• Action anti-métabolique
• Action anti-inflammatoire
–
–
–
–
diminue la réponse chimiotactique des PNN (in vitro)
inhibe l’activité de l’IL1 (in vitro)
inhibe la néovascularisation (in vitro)
inhibe la production de leucotriène A4, pro
inflammatoire
• Action immunosuppressive
– induit l’apoptose des lymphocytes T activés CD4 et CD8
• Handicap ==> Altération de la qualité de vie
• TT de 1ère intention : METHOTREXATE (MTX)
• EN cas d’échec du MTX : BIOTHERAPIES mais coûteux et infections
Métabolisme du MTX
•
•
•
•
Analogue de la vitamine B9
Absorption digestive
Catabolisme hépatique
Élimination rénale
Voies d’administration
• Per-os: NOVATREX® ou METHOTREXATE®
• SC : METOJECT®
• IV (si traitement anti-coagulant)
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Quels sont les risques du MTX ?
Quels sont les risques du MTX ?
• Allergique ?
• Liés à son action dépressive sur l’immunité
?
– Pneumopathie interstitielle
– Rash
• Liés à son action anti-proliférative ?
– Cutanée: alopécie, stomatite
– Hématologique: pancytopénie
– Tératogène
– Infections virales, bactériennes…
• Liés à la voie d’injection ?
– SC: allergie, douleur locale ?
– PO: troubles digestifs ?
• Liés à son catabolisme hépatique ?
– Nausées, vomissement, dyspepsie
– Hépatite médicamenteuse
• Liés à son élimination rénale ?
– Insuffisance rénale
Différences voies SC et orale
• Etude BRAUN:
Quels sont les marqueurs prédictifs
d’une intolérance au MTX ?
• Etude CAMERA:
– Sorties d’études: 59
(A) vs 35 (B) (toxicité
du MTX +++)
– FDR d’arrêt du MTX
pour intolérance:
• IMC élevé
• Élévation ASAT ALAT
• Diminution clairance
créatinine
Tolerance sensiblement identique
+ perte appétit Gr. SC
Braun et al. Arthritis Rheum 2008
+ diarrhées Gr. PO
Comment limiter les risques du MTX pour
le patient ?
• Informer et éduquer le patient + entourage
– Interactions médicamenteuses
– Risque infectieux
– 1 prise par semaine
– Motif d’arrêts du traitement
• Bilan pré-thérapeutique
– Rx Thorax + EFR
– Biologie : NFS, betaHCG, clairance creatinine,
transaminases
– Vaccinations +++
Attention aux fortes posologies ++
Patients à risques ++
Verstappen SM. ARD 2007
Comment limiter les risques du MTX pour
le patient ?
• Adjonction de folates
– Action préventive (≠ du sauvetage)
– Permet de compenser la carence en vitamine B9
induite par le MTX
– Diminue la fréquence des effets II
• Muqueux
• Hépatiques
• +/- cytopénies
– Permet de majorer le maintien thérapeutique et
les posologies de MTX
– 24-48H après la prise du MTX
– Au moins 5mg/semaine - SPECIAFOLDINE®
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Quels sont les bénéfices du MTX ?
• Action anti-proliférative = ONCOLOGIE
• Action anti-inflammatoire:
Quelles sont les possibilités pour optimiser
l’efficacité du MTX pour le patient ?
• Choix du type de suivi ?
– Maladies inflammatoires articulaires = POLYARTHRITE,
SPONDYLOARTHRITES
– Maladies inflammatoires dermatologiques = PSORIASIS
– Maladies inflammatoires musculaires = MYOSITE
• Maladie immunosuppressives:
– Vascularites = HORTON, TAKAYASHU
– Maladies auto-immunes = LUPUS
INDICATIONS THERAPEUTIQUES DU MTX
Quelles sont les possibilités pour optimiser
l’efficacité du MTX pour le patient ?
• Choix du type de suivi ?
• Choix de la voie d’administration ?
• Choix du type de suivi ?
• Etude CAMERA:
• Essai ouvert, randomisé,
multicentrique
• 299 PR récentes et naives
de DMARD
• 2 stratégies et
progression par paliers de
5mg avec dose de départ
à 7,5mg/sem jusqu’à
30mg/sem:
– A = Intensive avec
évaluation 1X/Mois
informatisée de la réponse
– B = Conventionnelle avec
évaluation 1X/3Mois de la
réponse par un clinicien
Quelles sont les possibilités pour optimiser
l’efficacité du MTX pour le patient ?
Verstappen SM. ARD 2007
Intérêt d’un contrôle étroit au début de la PR +++
Choix de la voie d’administration ?
• 384 patients randomisés avec dose de 15 mg :
– 190 groupe MTX oral
– 194 groupe MTX sous-cutané
Quelles sont les possibilités pour optimiser
l’efficacité du MTX pour le patient ?
• Choix du type de suivi ?
• Choix de la voie d’administration ?
• Choix de la dose ?
Supériorité significative de la voie SC vs voie PO en TT d’initiation
Il s’agit de PR récentes (2,5 mois en moyenne) +++
Braun et al. Arthritis Rheum 2008
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Choix de la dose ?
Quelles sont les possibilités pour optimiser
l’efficacité du MTX pour le patient ?
• Choix du type de suivi ?
• Choix de la voie d’administration ?
• Choix de la dose ?
À S16, modification du schéma si
absence de réponse ACR20 :
– si MTX po : « switch » voie S/C à
15 mg
– si MTX S/C : ascension dose à 20
mg S/C
– groupe 20mg : 23% deviennent
répondeurs ACR20
– groupe 15mg : 30% deviennent
répondeurs ACR20
Notion de BIODISPONIBILITE
Intérêt du switch : on récupère 30% de patients
Intérêt du passage de 15 à 20 mg : on récupère 23% de patients
Braun et al. Arthritis Rheum 2008
Comparaison dose et voie
d’administration du MTX
Aire sous la courbe (ng h/ml)
3 000
•
2 500
2 000
1 500
MTX s.c. auto-injecteur
(cuisse + abdomen) [n = 96]
1 000
500
Évaluation d’une dose fixe dans
chaque groupe de patients
• Pas d’augmentation de dose
par patient
Chaque patient a reçu 1 dose de
MTX sous chaque forme
d’’administration (oral, s.c.
abdomen, s.c. cuisse)
MTX oral
(n = 47)
Quelles sont les possibilités pour optimiser
l’efficacité du MTX pour le patient ?
•
•
•
•
Choix du type de suivi ?
Choix de la voie d’administration ?
Choix de la dose ?
Choix stratégique selon le profil du patient
?
0
0
10
15
20
25
Notion de MARQUEURS
Dose de MTX (mg)
Voie orale : exposition systémique en plateau à partir de 15 mg/sem.
Voie sous-cutanée : augmentation linéaire et proportionnelle à la dose
Une exposition systémique plus importante que par voie orale à partir de 15
mg/sem.
Post-America 2013 - D'après Schiff (796, actualisé)
Déterminer des marqueurs prédictifs de
réponse au MTX
• 487 patients PR sous MTX
• Analyse de la réponse au MTX après 3 mois
– Bonne réponse chez 34% des patients
– Réponse modérée chez 41% des patients
– Absence de réponse chez 25% des patients
Déterminer des marqueurs prédictifs de
réponse au MTX
• Coment interprétezvous cette matrice ?
• Est ce que cela change
votre attitude
thérapeutique ?
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Quelles sont les possibilités pour optimiser
l’efficacité du MTX pour le patient ?
•
•
•
•
Choix du type de suivi ?
Choix de la voie d’administration ?
Choix de la dose ?
Choix stratégique selon le profil du patient
?
• Choix selon le profil génétique du patient ?
Notion de BIOMARQUEURS
Intérêt de l’hydroxychloroquine dans la PR
• Dosage d’HCQ dans le traitement de la PR
• Si bas : prédictif de rechutes
Pharmacogénomie du MTX
• Gènes candidats :
– Codant pour les transporteurs
• RFC-1 (reduced folate carrier 1)…
– Codant pour le métabolisme du MTX
• MTHFR (methylene tetrahydrofolate reductase)
• ATIC (AICAR transformilase)
• DHFR (dihydrofolate reductase)…
• SNP associés à la réponse au MTX :
– RFC-1 G80A
– ATIC C347G
– MTHFR A1298C
Intérêt de l’hydroxychloroquine dans la PR
• Faible concentration d’HCQ associée à :
– Sexe (hommes) [p = 0,006]
– IMC élevé (p = 0,02)
– Poids élevé (p = 0,002)
– Taux cible : 1 000 ng/ml
Dosage HCQ
Rémission complète
• Objectif de cette étude : lien entre dosage
d’HCQ et efficacité du traitement
Aucun SNP n’est associé
Pas d’intérêt dans la PR
910 ng/ml (< 50-3 057)
Rémission partielle
692 ng/ml (< 50-2 843)
Échec
569 ng/ml (< 50-2 242)
Comment interprétez-vous ces résultats ?
Comment ce dosage modifie-t-il votre prescription ?
CONCLUSION
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Balance bénéfices/risques +++
Pharmacocinétique
Pharmacodynamie
Marqueurs clinico-biologiques prédictifs
– D’aide à la décision thérapeutique
– De réponse au traitement
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