Stratégies thérapeutiques DOSSIER ACR 2009 Therapeutic strategies Bénéfice à attendre

DOSSIER ACR 2009
Polyarthrite rhumatoïde
Stratégies thérapeutiques
Therapeutic strategies
Bruno Fautrel*, Corinne Miceli-Richard**
Bénéfice à attendre
des prises en charge
“dynamiques” de la PR
“Contrôle serré”
Le concept de “contrôle serré” (tight control) repose
sur une gestion des traitements adaptée à l’activité
de la PR. En fait, cela regroupe plusieurs réalités
en pratique, ce qui a conduit des auteurs néerlandais à faire une revue systématique de la littérature
publiée depuis 1995, date à laquelle cette notion
est apparue (“It’s time to aim remission”, avait dit
P. Emery cette année-là) [Schipper, abstract 1621].
Au total, 6 essais contrôlés et randomisés comparant un “contrôle serré” à une stratégie de prise en
charge usuelle ont été examinés et leurs données
“poolées” dans le cadre d’une méta-analyse en
2 parties. La première a concerné 3 essais dans lesquels un “contrôle serré” avait été mis en place dans
l’un des bras sans être associé à la définition précise
des enchaînements thérapeutiques en cas de réponse
inadéquate (­c’est-à-dire d’objectif thérapeutique
non atteint). L’analyse “poolée” a alors révélé une
différence pondérée significative de 0,2 point en
termes de variation du DAS28 entre la stratégie
“contrôle serré” et la stratégie “traitement usuel”, ce
qui est globalement faible. En revanche, les 3 essais
combinant “contrôle serré” et schéma d’escalade
thérapeutique prédéfini, tous positifs, mettaient
en évidence une réduction significative du DAS de
1 point (différence pondérée) par rapport à la stratégie “traitement usuel” (figure 1).
Recommandations de l’EULAR
Hors des essais thérapeutiques, l’application des
stratégies dynamiques de prise en charge de la PR
telles que recommandées par l’EULAR (ainsi que
par l’HAS) apporte-t-elle un bénéfice perceptible
pour le patient ?
À partir des informations recueillies dans le cadre
de la cohorte ESPOIR (Escalas, abstract 1002), il a
* Université Paris VI – Pierre-et-MarieCurie, faculté de médecine, Paris ;
service de rhumatologie, GH PitiéSalpêtrière, AP-HP, Paris.
** Université Paris-XI, faculté de
médecine, Le Kremlin-Bicêtre ; service
de rhumatologie, hôpital Bicêtre,
AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre.
Figure 1. Méta-analyse comparant différentes stratégies de “contrôle serré” de la PR à une prise en charge usuelle.
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Points forts
»» L’application des recommandations de l’EULAR chez les patients de la cohorte ESPOIR est associée à
une moindre progression à la fois des limitations fonctionnelles et des dégâts structuraux.
»» Chez les patients en réponse inadéquate au méthotrexate, l’emploi de l’étanercept en association avec
le MTX est significativement plus efficace que son introduction en remplacement du MTX. Dans les PR
établies, il est possible d’arrêter l’infliximab de façon durable chez près de 1 patient sur 2.
»» Les taux de MTX-polyglutamate (MTXPG) dans les globules rouges sont corrélés à la réponse au traitement
et pourraient permettre d’identifier les patients sous-dosés en MTX. Des marqueurs pharmacogénomiques
pourraient permettre d’identifier les patients répondeurs au tocilizumab d’une part et les patients à risque
d’intolérance d’autre part.
été possible de définir l’adéquation entre la prise en
charge observée et celle recommandée par l’EULAR
(résumée en 3 points : instauration précoce d’un traitement de fond, utilisation préférentielle du méthotrexate [MTX] en tant que traitement d’ancrage,
adaptation régulière des traitements pour obtenir
une rémission). L’analyse a été faite en calculant
un score de propension pour tenir compte du fait
que les patients traités selon les recommandations
n’étaient pas comparables à ceux ayant été pris en
charge de façon différente. Chacun des 3 points des
recommandations a été appliqué chez 52 à 78 % des
patients de la cohorte ESPOIR ; ils étaient tous les
3 appliqués chez seulement 23 % d’entre eux (cela
était attendu dans la mesure où les recommandations ont été produites après la période d’inclusion
d’ESPOIR). Le fait de ne pas avoir eu une prise en
charge conforme aux recommandations était associé
à un risque significatif, multiplié par 2, de progresser
sur le plan radiographique (progression du score de
Sharp [SHS] modifié par Van der Heijde d’au moins
1 point). Une même tendance était observée avec
la progression des limitations fonctionnelles (score
de HAQ > 1 à 2 ans).
taux de maintien thérapeutique. À 2 ans, même si
les sorties d’études pour inefficacité étaient significativement plus nombreuses avec la triple association conventionnelle et le taux de répondeurs
numériquement plus important sous anti-TNF, la
différence n’était plus significative (Van Vollenhoven,
abstract 1010). Cependant, la progression structurale
sur les radiographies était significativement moindre
dans le bras anti-TNF, tant en ce qui concerne la
variation moyenne du score de Sharp que le pourcentage de patients progresseurs (figure 2) [Van
Vollenhoven, late breaking 6].
Un autre essai (TEAR) randomisé et contrôlé, en
aveugle celui-là, explorait la même question que
SWEFOT (Moreland, abstract 1895) : 755 patients
atteints de PR récente ayant en moyenne 4 mois
d’évolution ont été inclus au travers de plus de
Mots-clés
Polyarthrite
rhumatoïde
Thérapeutiques
Stratégies
Combinaisons
thérapeutiques
Biothérapie
Keywords
Rheumatoid arthritis
Therapeutic strategies
DMARD combination
Biologics
Quelle place pour
les associations de traitements
de fond conventionnels ?
L’arrivée des biothérapies a quelque peu éclipsé les
associations de traitements de fond conventionnels,
alors même que l’on sait que ces associations sont
efficaces : dans l’étude BeSt, l’un des bras reposant
sur une trithérapie (+ corticoïdes) de type COBRA
s’est révélé presque aussi efficace que la stratégie
anti-TNF d’emblée. L’étude SWEFOT est un essai
ouvert randomisé contrôlé comparant l’efficacité
et la tolérance de la triple association MTX + sulfasalasine (SSZ) + hydroxychloroquine (HCQ) et
celles de l’association MTX + infliximab (IFX) chez
258 patients atteints de PR récente en réponse inadéquate après 4 mois de MTX en monothérapie. Les
résultats à 1 an, récemment publiés, montrent un
taux significativement plus important de réponse
EULAR ou ACR sous MTX + IFX que avec la triple thérapie conventionnelle, et globalement un meilleur
Figure 2. Progression structurale à 2 ans dans l’étude
SWEFOT.
La Lettre du Rhumatologue • No 358 - janvier 2010 | 29
DOSSIER ACR 2009
Polyarthrite rhumatoïde
20 centres aux États-Unis. La plupart des patients
étaient naïfs de tout traitement de fond, 41 % recevaient cependant une corticothérapie à faible dose.
Les participants étaient randomisés en 4 bras selon
un plan factoriel : MTX + étanercept (ETN) versus
MTX + SSZ + HCQ, association d’emblée versus différée à 24 semaines en cas de réponse inadéquate
au MTX. Si les associations d’emblée semblaient
plus rapidement efficaces sur la PR que la stratégie
différée, il n’existait pas de différence significative
à 1 et 2 ans en termes de réponses DAS ou ACR
chez les patients arrivés au terme de l’étude (mais
l’analyse en intention de traiter n’a pas été montrée
et un nombre important de patients [40 %] n’ont
pas terminé l’étude !).
D’une manière générale, ces 2 essais tendent à rappeler que les triples associations de traitements de
fond conventionnels ont une efficacité réelle chez les
patients en réponse inadéquate au MTX. À défaut de
constituer une option de choix, elles peuvent représenter un recours efficace lorsque les biothérapies
ne peuvent être prescrites (problèmes de contreindication ou problèmes financiers).
Étanercept :
seul ou en association au MTX
en cas de réponse inadéquate
au MTX ?
L’essai JESMR apporte enfin une réponse à cette
question très pratique (Kameda, abstract 2011) ;
151 patients atteints de PR établie, évoluant depuis
en moyenne 10 ans et en réponse inadéquate au
MTX ont été randomisés dans un bras ETN en monothérapie ou dans un bras MTX + ETN. À 1 an, les
réponses ACR 20, ACR 50 et ACR 70, ainsi que les
réponses ACR N étaient significativement meilleures
avec MTX + ETN que avec ETN seul. Une même
tendance était observée sur le plan structural, avec
une moindre progression dans le bras association
(figure 3). Plus que jamais, l’utilisation de l’ETN en
association systématique au MTX doit être recommandée.
Biothérapie dans la PR
débutante : identifier
les patients qui pourraient
en bénéficier
Les biothérapies doivent-elles être prescrites dans les
PR débutantes ? D’une façon générale, la réponse est
plutôt négative et la stratégie du step-up reposant sur
le MTX en première intention reste la règle. Cependant, il est possible que cette attitude ne soit pas
optimale chez certains patients ayant une maladie
particulièrement agressive. Ces candidats aux biothérapies d’emblée pourraient être les “progresseurs
radiographiques rapides” (PRR), définis par une progression rapide du score de Sharp modifiée par Van
der Heijde, supérieure à 5 points sur un an (5 points
correspondent à une variation perceptible cliniquement et donc pertinente pour le patient). Sans revenir
en détail sur l’étude BeSt qui est désormais bien
connue, cet essai de stratégie thérapeutique a testé
différentes combinaisons chez près de 500 patients
atteints de PR débutante. Entre 9 et 34 % des patients
étaient PRR à 1 an selon le bras de traitement (Visser,
abstract 1247). En analyse multivariée par régression
logistique (tableau), les facteurs associés au statut
PRR étaient la positivité du FR et/ou des ACPA, le
Figure 3. Supériorité de l’association MTX + ETN dans l’essai JESMR.
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caractère érosif d’emblée et l’augmentation de la
CRP ; à l’opposé, les stratégies combinées (bras 3 et 4)
étaient protectrices comparativement aux bras MTX
initial (bras 1 et 2, respectivement stratégies successive ou additive).
Les résultats de cette régression ont permis de
construire une matrice de risques offrant la possibilité d’identifier d’emblée les patients PRR (figure 4).
Celle-ci se présente sous un format proche du score
de risque cardiovasculaire de Framingham. À partir
de 3 caractéristiques initiales, il est possible de
positionner un patient sur la matrice et de définir
son risque d’être PRR, lequel est exprimé par un
pourcentage correspondant à la probabilité d’être
PRR (nombre à l’intérieur de chaque case) ou par
une couleur selon l’intensité de ce risque. Il est
Tableau. Facteurs prédictifs d’une progression radiographique
rapide (Δ SHS > 5) dans l’étude BeSt.
Données à l’inclusion
Traitements
RF/ACPA
Érosions
CRP (mg/l)
Odds-ratio (IC95)
Monothérapie
1
COBRA
0,2 (0,1-0,4)
IFX d’emblée
0,1 (0,1-0,3)
Négatifs
1
1 positif
2,5 (1,01-6,1)
2 positifs
4,0 (1,9-8,5)
0
1
1-4
1,3 (0,6-3,1)
≥4
3,8 (1,6-8,9)
< 10
1
10-35
1,5 (0,7-3,2)
≥ 35
4,8 (2,3-9,7)
alors possible de déduire de la table le nombre de
patients à traiter (Number Needed to Treat [NNT])
pour savoir combien de patients il faut traiter par
stratégie intensive (ici anti-TNF d’emblée) et pour
éviter le passage en PRR d’un patient qui l’aurait
été sous stratégie classique (ici MTX d’emblée). Le
calcul peut s’illustrer par 2 exemples :
➤➤ cas d’un patient à risque très élevé (case en haut
à gauche de la matrice) : son risque d’être PRR à
1 an est de 78 % sous stratégie classique et de 34 %
sous stratégie anti-TNF. La différence de risque est
donc de 44 %, soit 44 PRR évités pour 100 patients
traités. Le nombre de patients à traiter pour éviter
1 PPR est donc de 100/44 (= 2,27), soit un NNT à
un peu plus de 2 ;
➤➤ cas d’un patient à faible risque (case en bas à
droite de la matrice) : son risque d’être PRR à 1 an est
de 5 % sous stratégie classique, de 1 % sous stratégie
anti-TNF. La différence de risque est donc de 4 %, soit
4 PRR évités pour 100 patients traités. Le nombre de
patients à traiter pour éviter 1 patient PRR est donc
de 100/4 (= 25), soit un NNT à 25.
Encore préliminaire, cette matrice ne peut être utilisée en l’état, car elle doit être validée dans d’autres
populations au préalable.
Gestion des traitements
de fond chez les patients
en rémission
Que faire en cas de rémission ? BeSt – encore
elle ! – a apporté quelques éléments de réponse
dans la PR débutante et témoigné de la possibilité
Figure 4. Matrice des risques de progression rapide dans l’étude BeSt (Δ SHS > 5) exprimés en pourcentages.
La Lettre du Rhumatologue • No 358 - janvier 2010 | 31
DOSSIER ACR 2009
Polyarthrite rhumatoïde
d’arrêter les traitements de fond (y compris l’IFX),
lorsque la rémission est atteinte (Klarenbeek, abstract 1014).
En parallèle, l’étude RRR a rapporté une expérience
japonaise sur l’arrêt de l’IFX chez des patients
atteints de PR établie, ayant plusieurs années
d’évolution (Tanaka, abstract 2012). Dans 114 cas
de PR traitée par MTX + IFX et ayant atteint de
façon durable (plus de 6 mois) la rémission ou un
niveau de faible activité (DAS28 < 3,2), l’IFX a été
arrêté. Durant l’année suivant son arrêt, 56 patients
sont restés en rémission ou en faible activité sous
MTX seul ; parmi eux, 46 étaient en rémission sur
le DAS28. À l’opposé, 46 patients ont rechuté, ce
qui a conduit à une reprise du MTX. La comparaison
entre les patients restés en faible activité et ceux
ayant rechuté a permis d’identifier les caractéristiques suivantes : un âge plus jeune, une moindre
durée d’évolution de la PR et une atteinte structurale moins marquée sur le score de SHS. Il existait
par ailleurs une relation entre le DAS28 à l’arrêt de
l’IFX et le risque de rechute. La valeur médiane du
DAS28, c’est-à-dire 2,2, est proposée comme seuil
pour envisager l’arrêt des anti-TNF : au-delà, plus de
50 % des patients rechutent (figure 5).
Prédire la réponse
thérapeutique : un nouveau
challenge dans la PR
Méthotrexate
Figure 5. Probabilité de rechute à l’arrêt de l’IFX
chez des patients atteints de PR établie, en rémission
sous IFX, dans l’étude RRR.
L’équipe de T. Dervieux à San Diego s’est intéressée à la valeur prédictive de réponse au MTX
de polymorphismes de différents gènes impliqués dans le métabolisme des folates et des bases
puriques et pyrimidiques au cours de la PR (Dervieux, abstracts 398, 399, 1953). Ils ont étudié
14 polymorphismes bialléliques (Single Nucleotide
Polymorphism [SNP]) de 9 gènes et recherché une
interaction épistatique (effet multiplicatif) entre ces
gènes pouvant moduler la réponse au MTX. La liste
des gènes était la suivante : méthylène tétrahydrofolate réductase (MTHFR), Reduced Folate Carrier 1
(RFC 1), méthylène tétrahydrofolate déhydrogénase 1 (MTHFD1), méthionine synthase réductase
Figure 6. Marqueurs génétiques associés à la réponse au MTX.
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DOSSIER ACR 2009
(MTR), méthionine synthase, g-glutamyl hydrolase,
sérine hydroxyméthyl transférase, ITP pyrophosphatase (ITPA), AICAR ribonucléotide transformylase (ATIC), thymidylate synthase (TSER). Au total,
255 patients ont été “génotypés”.
Les pourcentages de répondeurs (en bleu) ou de
non-répondeurs (en orange) en fonction du portage
de 0, 1 ou 2 allèles de ATIC C347G en ordonnée
et du portage de 0, 1 ou 2 allèles de RFC-1 G80A
en abscisse, en fonction de la présence ou non de
l’allèle ITPA C94A, étaient représentés sur des diagrammes (figure 6). La combinatoire RFC-1 G80A
+ ITPA C94A + ATIC C347G était celle associée à une
meilleure réponse avec un OR de 3,8, une sensibilité
de 64,7 % et une spécificité de 67,2 %. Beaucoup de
questions restent posées néanmoins, car le nombre
de tests réalisés pour ce type d’approche est considérable, et les auteurs ne précisent pas s’ils ont
corrigé leur significativité par le nombre de tests.
Comme toujours en génétique, la réplication de ces
résultats sur d’autres populations sera de mise pour
les confirmer.
En complément, une autre étude des mêmes auteurs
a recherché une association entre réponse au MTX et
dosage des polyglutamates (MTXPG) intraérythrocytaire sur 256 patients. La réponse au traitement
par MTX était évaluée par EVA médecin. Les auteurs
confirment l’existence d’une association entre le
dosage des MTXPG intraérythrocytaires et l’efficacité du MTX (Dervieux, abstract 1619).
Tocilizumab
Comme pour le MTX, à la fois l’efficacité et la toxicité
du tocilizumab (TCZ) semblent être influencées par
des facteurs génétiques d’après une étude conduite
au Japon chez 106 patients atteints de PR établie
traitée par TCZ (Matsubara, abstract 2014). Dans un
premier temps, l’étude de 285 548 SNP a été réalisée
pour déterminer les SNP associés à la réponse au
Figure 7. Marqueurs génomiques permettant d’identifier les patients répondeurs au
TCZ dans une cohorte de 106 patients au Japon.
traitement, définie par l’obtention d’une rémission
ou d’un état de faible activité sur le CDAI. Une combinaison de 10 SNP a été identifiée. À chacun des
différents allèles possibles, une valeur de – 1, 0 ou
+ 1 était attribuée en fonction de l’association ou
non à la réponse. Les valeurs attribuées à chaque
SNP étaient ensuite additionnées afin d’établir un
score unique pour chaque patient. Un score total
au-dessus de – 1 était prédictif d’une bonne réponse
au TCZ, un score inférieur à – 1 d’un échec au TCZ.
Avec cette valeur seuil, le score avait une sensibilité
et une spécificité supérieures à 90 %. L’exactitude
était également de 91,5 %, ce qui traduit un classement correct des patients par le score en répondeurs
ou en non-répondeurs, avec 9 % de chances de se
tromper (figure 7). Il est à noter qu’une combinaison
de 10 autres SNP permettait d’identifier avec un
même niveau de sensibilité et de spécificité les
patients à risque d’intolérance au TCZ, tant clinique
(infection, fièvre ou éruption cutanée) que biologique
(augmentation du cholestérol total).
Cette étude, réalisée sur une population japonaise
génétiquement très différente de la population caucasienne, nécessite bien évidemment une réplication
sur des sujets différents. ■
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