Progrès dans le traitement chirurgical du cancer du pancréas ?

Progrès dans le traitement
chirurgical du cancer du
pancréas ?
B. Sastre
Service de chirurgie digestive - Pôle d’oncologie et de spécialités
médicales et chirurgicales
Hôpital de la Timone
264, rue St Pierre 13385 – Marseille cedex 5 – France
[email protected]
La DPC avec gastrectomie
• 1898 : 1°DPC par Codivilla *
• 1935 : 3 exérèses pour
ampullomes par Whipple**
• 1937 : 1°exérèse pour K de
la tête pancréatique par
Brunschwig***
* Sauvé L 1908 - Des pancréatectomies et spécialement de la pancréatectomie céphalique
** Whipple A - Ann Surg 1935, 102, 763-79
*** Brunschwig A - Surg Gynecol Obstet 1937, 65, 681-84
**** Schnelldorfer Th – Ann Surg 2008, 247, 191-201
• Localisation tête du pancréas : 65% des cas
• Seule chance de survie prolongée Résection chirurgicale (possible 10% cas)*
• Au moment du diagnostic :
– 50% métastatiques
– 20 à 30% localement avancés
– Résection ** :
• 2,6 *** à 30%
• Curative : 10%
• En l’absence de résection survie à 5 ans ~ nulle
****
*
Wagner M et al Br J Surg 2004, 91, 58694
** Warren KW, Am. J. Surg. 1983
*** Neoptolemos, Ann. Surg. 1996
**** Kuhlmann KF Eur J Cancer 2004, 40, 549558
22% de la mortalité par K aux états unis (1991) *
Survie :20% à 1 an
3% à 3 ans
National Cancer Data Base ** 1991 :
n = 17490
résections : 14,2% (n = 2480)
420 opérés encore vivants à 3 ans = 17%
15010 non opérés : 900 encore vivants à 3 ans = 6%
For patients with resectable tumors, a moderate survival advantage was
reported compared with nonresectable tumors: 1-year, 48% versus 23%;
2-year, 24% versus 9%; 3-year, 17% versus 6% respectively
Commission on Cancer *** 1990 :
n = 16942
4757 opérés (28%), 808 vivants à 5 ans (17%)
RT, CT, RT + CT, non opérés : 3%
Amélioration : 20 – 30% de survies prolongées
Multifactorielle, « les raisons ne sont pas claires » ****
Sélection, chirurgie, TRT combinés
* National cancer institute,
institute, NIH publication n°
n°1991
** Niederhuber,
Niederhuber, Cancer 1995
*** Janes,
Janes, Ann. Surg.
Surg. 1996
**** Yeo, World. J. Surg.
Surg. 1999
Impératifs et CI d’une DPC
–
–
–
–
IMPERATIFS DPC
CONVENTIONNELLE
Bord droit de l’AMS
Lame rétro-porte
Lymphadénectomie
standard (10 N selon
l’UICC)
Examen extemporané de
la tranche pancréatique
CONTRE-INDICATIONS
– Métastases hépatiques
– Carcinose péritonéale
– ADP tronc coeliaque et
espace rétro-péritonéal
(biopsie systématique*)
– Atteinte tale AMS
*Paye F Traité de pancreatologie clinique
Flammarion Paris 2005, 182-91
Morbidité – mortalité : évolution
temporelle
CRIST
(1987)
1969
1986
Nb
Résection
(%)
Survie Mortalité
(5 ans)
88
-
18%*
24%
2%
59%
36%
(50adk)
morbidité
Survie
médiane
(mois)
BAUMEL
AFC (1994)
1982
1988
787
-
15% *
10%
35%
12,3
CONLON
1983
1989
687
117(17%)
1,8%
3,4%
-
14,3
1984
1999
616
-
17%*
2,3%
31%
MUSCARI
Aurc (2005)
1995
1999
300
-
-
9%
39%
CAMERON
1969
2003
1000
-
18%*
1%
41%
(1996)
SOHN
(2006)
(2000)
*: survie actuarielle
(405adk)
Morbidité
AFC (1991) *
N = 404
Fistule pancréatique
36 (9%)
Fistule biliaire
12 (3%)
Fistule digestive
9 (2%)
Hémorragie
50 (12%)
Autres complications
70 (17%)
* Baumel, Rapport de l’AFC 1991
Peut-on réduire la mortalité
et la morbidité
postopératoires ?
Notion de centre de référence
«l’effet volume »
Mortalité et donnée d’hopitalisation en (f) du volume
d’activité de chirurgie pancréatique
(Lieberman et coll Ann Surg 1995, 222, 638-645)
Nb de pts
traités
Nb
chirurgiens
% pts
Mortalité
(%)
Durée de
séjour
< 9 pts (a)
687
87
13
34
9 – 41 pts
(b)
41 pts (c)
57
18
9
26
4
15
6*
27 * p<0,01 (a vs b,c)
p<0,05 (a vs b,c)
Bilimori K et al JCO 2008, 26, 462633
Birkmeyer JD ann Surg 2007, 245,777-83
Intérêt de la concentration de la chirurgie pancréatique
dans des unités spécialisées
Néoptolémos J et coll Br J Surg 1997, 84, 1370-76
Prévention de la fistule
pancréatique
L’intubation du canal de Wirsung
L’encollage du canal de Wirsung
L’injection d’octréotide
L’anastomose pancréatogastrique
L’intubation du canal de
Wirsung
• Etude prospective non contrôlée de RODER J
et coll - Ann Surg 1999, 229, 41-48 :
85
PDR
Nb
Fistule pancréatique
44 cas sans intubation
3 (6,8%)
41 cas avec intubation
12 (29,3%)
Dans cette étude il n’y a pas d’effet
démontré de l’intubation des canaux
pancréatiques dans la prévention de la
fistule pancréatique post-opératoire.
L’encollage des canaux
pancréatiques
• Etudes prospectives contrôlées
– Tran K. et coll - Ann Surg 2002, 236, 422-428
– Suc B et coll - Ann Surg 2003, 237, 57-65
– Lillemoe K et coll – J Gastrointest Surg 2004, 8,
766–774
L’occlusion du canal de Wirsung ne modifie
ni le taux ni la sévérité des complications
septiques intra-abdominales, ne prévient pas la
fistule pancréatique et les complications
endocrines
Utilisation de l’octréotide
Mortalité
Nb
Morbidité
Fistule
Octréotide
(%)
Contrôle(
%)
Octréotide
(%)
Contrôle
(%)
Octréotide
(%)
Contrôle
(%)
Büchler
(1992)
246
3.2
5.8
32 *
55
18
38
Pederzoli
(1994)
252
1.6
3.8
16 *
29
9
19
Montorsi
(1995)
218
8.1
5.6
22 *
36
9*
20
Freiss
247
(1995)
Lowy (1997) 110
1.6
0.8
16 *
30
10*
22
2
0
30
35
12
6
1
0
40
34
9
11
32
22
10
Yeo (2000)
211
Suc (2004)
230
Conor
1918
(MA)
Br.
J.Surg.2005
5
(OR
1.17)
5
OR 0.62
*
P=
0.003
OR 0.56
*
P = 0.002
*p<0,05 vs gr. contrôle
Indication de l’octréotide dans la
prévention de la fistule
pancréatique
Les indications de l’octréotide pourraient être * :
• Tissu pancréatique friable
• Centre où le Tx de fistules pancréatiques est > 10%
• Ø du Wirsung < 3mm
• Débuter l’injection avant le début de
l’intervention+
* Stojadinovic, J. Am. Coll. Surg. 2003
L’anastomose pancréato-gastrique
réduit-t-elle le taux de fistule
pancréatique ?
1 étude prospective contrôlée :
Yeo Ch et coll Ann Surg 1995, 222, 580-587
Nb
Anast. PG
73
Anast. PJ
72
Fistules
17/145
(11,7%)
Complications
9 (12,3%)
36 (49%)
8 (11,3%)
31 (43%)
Pas d’effet de l’APG sur la
prévention de la fistule pancréatique
Les 2 types d’anastomose PJ et PG
sont réalisables avec les mêmes
risques
Le score prédictif POSSUM
(Physiologic and Operative Severity
Score for the enUmeration of Mortality
and Morbidity) prédit de façon fiable
la morbidité de la résection
pancréatique
Pratt W et al Surgery 2008, 143, 8-19
Effet de la décompression biliaire
pré-opératoire sur la morbidité
•
2 méta-analyses :
►
– Sewnath, Ann. Surg. 2003 (5 essais
randomisés, 11 études prospectives)
302 cas
DBP
Pas de DBP
Mortalité
15,9%
13,5%
Morbidité
57,3%
41,9%
p=0.04
DMS
42
24
p=0.01
– Saleh, Gastrointest. Endos. 2002 (2
essais randomisés, 4 études
rétrospectives)
5 essais prospectifs contrôlés
:
Smith, Surgery 1985
Hatfield, Lancet 1982
Pitt, Ann. Surg. 1985
Thomas, Am. J. Surg. 1984
Mc Pherson Br. J. Surg.
1984
Il n’y a aucun bénéfice direct
à réaliser une dérivation biliaire
préopératoire dans le cancer
du pancréas
Peut-on améliorer le
pronostic ?
• Les marges de résections
• L’étendue du curage
lymphatique
• Les résections vasculaires
• Facteurs de bon pronostic identifiés :
– Obtention de marges saines
Cameron JL Ann Surg 2006, 244, 10-15
Riall TS J Gastrointest Surg 2005, 9,1191-1204
Kuhlemann KF Eur J Cancer 2004, 40, 549-558
– Le statut ganglionnaire :
• N+ : survie actuarielle à 5 ans : 5-25% survie médiane :
12-18 mois
• N- : survie actuarielle à 5 ans : 15-50% survie médiane :
18-36 mois
• Pronostic de l’envahissement ggre péri-pancréatique >
pronostic envahissement ggre péri-mésentérique
Fong Y Ann Surg 2005, 242,540-547
Farnell MB Surgery 2005, 138, 628-630
Pawlick TA Surgery 2007, 141, 610-618
Sidell MB Ann Surg Oncol 2007, 26,
– Exérèse λ large (Vx MS, Ao, VCI) survie
meilleure qu’après DPC standard
Ishikawa O Surgery 1997, 121, 244-249 et Ann Surg 1988, 208,215-220
Les marges de
résection
• Résection macroscopiquement
curative
– 30 à 50% de marges positives *
– Pancréatique, cholédocienne, gastrique
ou duodénale
– Rétropéritonéale :
• Souvent méconnue !
• Lame rétroportale droite
• Divise la moyenne de survie par 2 **
– Saine : 22,7 mois
– Envahie : 10,6 mois
• 2 moyens pour améliorer :
*
– Le taux d’exérèses R0
– La qualité de l’évaluation
Willett, Ann. Surg. 1993
Williams, Am. J. Surg. 1979
** Luttges, Virchows Arch. 1998
LUL
AMS
1ier MOYEN :
Examen extemporané de la tranche de
section pancréatique
404 cas ; tranche
envahie 18% (72 cas)
Examen post-op
Tranche
envahie
Tranche non
envahie
Total
14
2 faux +
16
4 faux -
77
81
18
79
97
Examen per-op
Tranche envahie
Tranche non envahie
Total
Sensibilité : 78% ; spécificité : 97% ; VPP : 87% ; VPN : 95%
Afc – Baumel et Huguier 1991
Couvelard A, et al Ann Surg. 2005 , 242, 774-8
2ième MOYEN : Résection et examen de la
marge rétropéritonéale
• Dissection complète du pancréas rétrovasculaire :
abord premier AMS
• Marquer la limite de section rétroportale : encre de
chine, au bloc
• Meilleure évaluation :
– De l’extension
– De l’impact des TRT néo et adjuvants
GCB 2004, 28, 1083-91
Plaidoyer pour une systématisation
de l’examen histologique*
Verbeke CS Histopatholgy 2008
• « Standardized examination
influences the reporting of RM
status »
• Encrage des zones
anterior surface
the medial margin
– Face antérieure
– Face postérieure
– Lits vasculaires
*Verbeke CS Histopathology 2008, 52, 787-796
Br J Surg 2006, 93, 1232-1237
Posterior margin
Quelle lymphadénectomie ?
Statut ganglionnaire
• 3 relais :
– 1er relais : pré-DP
rétro-DP
– 2ème relais : AMS
pédicule hépatique
– 3ème relais « distal » : coeliaque
inter aortico-cave
sous-rénal gauche
para-rénal gauche
Pedrazzoli, Ann Surg 1998 228, 508-517
• L’extension ggre est présente chez 54 à 80%
des malades*
• Le caractère radical de la résection est un
facteur pronostic ++**
• Des récidives loco-régionales ± isolée extension ggre hors de la zone d’exérèse***
* Pedrazzoli S Ann Surg 1998 228, 508-517
Rial TS J Gastrointest Surg 2005, 9, 1191-1209
** Wagner M Br J Surg 2004, 91, 586-94
*** Sperti C World J Surg 1997, 21, 195-200
de Castro SM J Gastrointest Surg 2004, 8, 775-784
Quelle lymphadénectomie ?
• Lymphadenectomie standard (relai N1)
–
–
–
–
Gg péri-pancréatique ant et post (13 et 17)
Gg hépatique (8)
Bord Dt du pédicule hépatique (12)
Bord droit de l’AMS (14b et c)
• Lymphadénectomie élargie
–
–
–
–
Gg coeliaque (9)
Bord G de l’AMS (14a et d)
Gg Aortico-cave (16)
La squelittisation Vx MS, Tr Coeliaque, Ao et VCI
résection plexus nerveux et du drainage λ du grêle
Mode de récidive loco-régionale
ou métastatique chez les patients
opérés
Nb de
patients
Récidive
Loco-régionale
isolée
Récidive
métastatique ou
mixte
Griffin (1990)
26
20%
80%
Menke-Pluymers
(1993)
Westerdahl (1993)
108
17%
83%
74
8%
92%
Sperti ( 1997)
78
33%
67%
de Castro (2004)
58
33%
66%
Auteur (année)
La qualité de l’exérèse est-elle suffisante ?
Faut-il élargir la résection ?
Résultats des essais randomisés comparant lymphadénectomies
élargies et standard dans la DPC pour ADK
Auteurs
Nb pts
LS
Nb pts
LE
Survie
1 an LS
Survie
1 an LE
Survi
e3
ans LS
Survie
3 ans LE
Yeo (1999)
56
58
77%
83%
Pedrazzoli
(1998)
40
41
46%
56%
11%
8%
Survie après
LE si N+
Riall
(2005)
146
148
77%
74%
36%
38%
Morbidité après LE
Farnell
(2005)
40
39
71%
82%
25%
41%
Morbidité
précoce et
tardive après
LE
Nimura
(2004)
51
50
78%
51%
32%
16%
Morbidité après LE
lymphadénectomie standard (LS)et élargie (LE)
• La lymphadénectomie élargie de
principe n’est pas indiquée :
n’améliore pas la survie
augmente la morbidité de la
chirurgie
« Therefore extended lymphadenectomy should be
performed only within adequately powered controlled trials
if at all. »*
*Michalski CW et al Br J Surg 2007, 94, 265-273
La conservation du pylore
• La conservation néglige les gg sous
pyloriques (gr. N°5) et les gg gastroépiploïques droits (gr. N°6)
• 4 essais randomisés* et deux revues
systématiques** :
n’ ni la mortalité ni morbidité opératoire
ne modifie pas le pronostic carcinologique
* Wenger FA et al Chirurg 1999, 70, 1454-1459
Lin PW et al Br J Surg, 1999, 86, 603-607
Seiler CA et al J Gastrointest Surg 2000, 4, 443-452
Tran KT et al Ann Surg 2004, 738-745
** Diener MK et al Ann Surg 2007, 245, 187-200
Karanicolas PJ et al Ann Surg Oncol 2007, 4, 825-34
La gastroplégie
Nb
% gastroplégie
Cameron (1993)
145
52 (36%)
Yeo (1997)
650
124 (19%)
Sohn (2000)
564
78 (14%)
Büchler (2000)
331
54 (16.3%)
• 2 Etudes Prospectives Contrôlées
– Yeo Ann Surg 1993, 218, 229-38
(dose : 200 mg/6h de J3 J10
– Ohwada Ann Surg 2001, 234, 668-74
(dose : 1 mg/kg/8h J1 J14
L’érythromycine réduit (≈
≈ 37%) l’incidence de la
gastroplégie post-opératoire après DPC
Les résections vasculaires
contact plan post AMS et VMS.jpg
TDM axiale
Facteurs TDM prédictifs de non
résecabilité (veine)
% résecabilité
Grade 0
77
Grade 1
35
Grade 2
35
Grade 3
0
Grade 4
0
veine normale
perte du liseré
irrégularité d’une berge
180°, ou les deux berges
thrombose, grade 3 avec collatéralité
Raptopoulos, , Am. J. Radiol. 1997
longueur > 1,4 cm
Envahissement artériel
• Plexus lymphatiques et nerveux
rétropancréatiques *
• Mortalité et morbidité > **
• Aucune amélioration de la survie ***
• Les résections artérielles ne sont pas
souhaitables de principes
• Abord 1ier de l’AMS
* Wanebo, Arch. Surg. 2000
** Takahashi, Br. J. Surg. 1994
*** Sindelard, Arch. Surg. 1989
Envahissement
Adhérence inflammatoire : 20- 50% * veineux
•
• Morbi-mortalité ** :
– morbidité spécifique
– DC < 10%
– T. volumineuse
– Durée opératoire >
• Pas un facteur de mauvais pronostic aucun effet
sur la survie ** ***
• Pénétration corrélée au pronostic ****
– Adventice/media : 40%
– Intima : 20%
* Nakagohri, Am. J. Surg. 2003
** Harrisson, Adv. Surg. 1998
*** Leash, Br. J. Surg. 1998
Fuhrman, Ann. Surg. 1996
Bachelier, Am. J. Surg. 2001
Van Geenen, Surgery 2001
**** Baulieux, Chirurgie 1998
Faut-il faire un drainage
péritonéal ?
• Etude prospective contrôlée [179 pts (139 DPC),] –
Conlon K et al, Ann. Surg. 2001,234,487-494
Décès
Complications
DMS
Drainage
(88)
Contrôle
(91)
Total
2 (2%)
2 (2%)
4 (2%)
55 (63%)
52 (57%)
107 60%)
9
9
Le drainage post-op ne réduit pas :
1. drainage radiologique post-op
2. réinterventions pour sepsis
Le drainage aspiratif systématique n’est pas
recommandé
Malgré les progrès
techniques
• Après résection R0
– 40% des patients rechutent dans les 6 mois
– 60 à 80% dans les 12 mois*
• 75% des malades dont la survie > 5 ans rechute tardive ou un 2ième cancer**
* Beger HG et al World J Surg 2003, 27, 1075-78
** Richter A et al World J Surg 2003, 27, 324-29
Les traitements combinés
• Soit néo-adjuvants* : pas d’essai
thérapeutique concluant à ce jour
* Hoffman JP et al Am J Surg 1995, 169, 71-8
Spitz FR et al J Clin Oncol 1997, 15, 928-37
Mornex F et al Int J Raiat Oncol Biol Phys 2006, 65, 1471-8
• Soit adjuvant : chimiothérapie postopératoire**
– 5FU/ac Folinique***
– Gemcitabine****
**
Br J Cancer. 2005,25;92:1372-81.
*** N Engl J Med. 2004,18;350:1200-10
**** JAMA. 2007 ;297,267-77
L’avenir ?
• L’anticorps monoclonal 16D10*spécifique de
l’adk du pancréas et de ses métastases
Progression tumorale
ADK
* Panicot-Dubois L et al Neoplasia 2004, 6, 713-724
à paraître Molecular Cancer Therapy 2009
NT
T
Contrôle
• Retour à une chirurgie «extrême» de type
pancreatectomie régionale* laisser le
minimum de tissu tumoral microscopique à
traiter par l’Ac Monoclonal ?
* Fortner JG et al Surgery 1973, 73, 307-20
• Le coût du traitement médicochirurical des cancers ne va-t-il pas
devenir un facteur limitant de la
prise en charge ?