Pathologie de la transplantation

Pathologie de la transplantation
Françoise Berger
mai 2008
Pathologie de la transplantation
Généralités
Progrès immunologie et utilisation immunosuppresseurs
+ progrès de la chirurgie et de la réanimation
Î nombre croissant de transplantations.
Limitation = nombre des greffons
La plupart transplantations d'organes sont allogéniques:
= donneur et receveur de la même espèce,
mais génétiquement différents.
La survie à 1 an varie actuellement de 70 à 9O% des cas.
Pathologie de la transplantation
Rappels
1/
. Transplantation
implantation d’un organe, avec rétablissement continuité vasculaire
Ex: rein, coeur, foie, poumon, coeur-poumons
. Greffe:
implantation d’un tissu sans anastomose vasculaire
Ex: moëlle osseuse, peau, cornée
2/
. autogreffe: le donneur et le receveur sont le même individu
. greffe
syngénique: individus génétiquement identiques
(jumeaux monozygotes)
allogreffe: individus de la même espèce, génétiquement différents
. xénogreffe: espèces animales différentes (foie de porc...)
.
Pathologie de la transplantation
Les principales complications qui demeurent :
. rejet du greffon
. complications dues au traitement immunosuppresseur,
- infectieuses:
infections virales: cytomégalovirus...
mycoses …
- tumeurs: carcinomes, lymphomes, Kaposi…
I. LE REJET DU GREFFON
conséquence de la réponse immune du receveur contre les Ag de
transplantation propres au donneur, portés par le greffon
• essentiellement, Ag du complexe majeur d’histocompatibilité
(chez l’homme, système HLA):
reconnus par
. Ag de classe I (A, B, C)
. Ag de classe II (DR, DQ, DP)
lymphocytes T CD8 cytotoxiques
lymphocytes T CD4 auxiliaires.
• rarement, contre les Ag de groupes sanguins du système ABO :
il existe habituellement compatibilité ABO entre donneur et receveur,
sauf:
- dans certaines transplantations hépatiques effectuées en urgence
- en cas d'immunisation préalable du receveur: transfusions,
grossesses
LE REJET DU GREFFON
Les mécanismes du rejet du greffon sont complexes,
encore imparfaitement connus.
Ils font intervenir l'immunité cellulaire et humorale,
avec une importance respective variable selon les cas
Î différents
types de rejet
Les lésions du greffon sont dûes à:
. production de cytokines
. cellules T cytotoxiques alloréactives
. allo-anticorps.
LE REJET DU GREFFON
1. CYTOKINES
cell CD4+
stimulées par
cell CD8+
Ag HLA cl II
Ag HLA cl I
cell endoth
greffon
cell dendritiques
Ð
IL1, IFNγ, TNFα
Ð
stimulation production
IL2, TNF, IL6, IL8
Ð
Ò perméabilité vasculaire
infiltration cell inflammatoires
LE REJET DU GREFFON
2. CELLULES T CYTOTOXIQUES ALLORÉACTIVES
activées par Ag HLA cl I (ou parfois cl II) du greffon
Î destruction cellulaire / adhérence, synthèse perforine, lyse mb
ou induction apoptose
+/- intervention cell tueuses non spécifiques: NK, LAK, monocytes,
polynuléaires neutro ou éosinophiles.
3. ALLO-ANTICORPS (préformés chez le receveur)
fixation sur Ag greffon de l’endothélium des Vx
activation du complément
réaction d’Arthus: accumulation PN, plaquettes
thrombose, infarctus
rejet suraigu
rejet aigu humoral
LE REJET DU GREFFON
LES CELLULES CIBLES DE LA RÉPONSE IMMUNE
de nature variable:
• cellules endothéliales: expriment à l'état normal Ag HLA cl I et II
cible privilégiée, dans tous les greffons vascularisés
(rein, foie, poumon ...)
• cellules parenchymateuses du greffon
probablement atteintes secondairement,
avec atteinte initiale préférentielle de certaines cellules:
Ex: dans le foie, les cell épithéliales des canaux biliaires expriment
à l'état normal les Ag HLA de classe I, alors que les hépatocytes
ne les expriment pas.
Au cours du rejet et dans d’autres pathologies,
• augmentation de l'expression des antigènes HLA de classe I
par toutes les cellules cibles
• apparition anormale de leur expression par certaines cellules
(ex: hépatocytes)
LE REJET DU GREFFON
Foie normal
hépatocytes
Cx biliaires
cell Kupffer
cell endoth
HLA cl I
0
+
+
+
HLA cl II
0
0
+
+
ABO
0
0/+
0
+
Foie pathologique
infect virales
+ cl I
+ cl II
cholestase
+ cl I
+ cl II
Rejet aigu
+ cl I
++ cl II
+ cl II
++ cl II
LE REJET DU GREFFON
Différents types de rejet des organes allogéniques.
3 types:
suraigu, aigu, chronique
mécanismes différents
définition non chronologique
Ex: rejet chronique précoce
rejet aigu tardif
Classiquement,
Rejet suraigu
mécanisme
humoral
rare
aigu
cellulaire T
70% cas
chronique
vasculaire
5-15% cas
LE REJET DU GREFFON
1. Rejet suraigu ( de type humoral)
. lié présence d'anticorps préformés chez receveur
(après transfusions ou grossesse)
. survient immédiatement après revascularisation du greffon,
essentiellement transplantation rénale: le greffon devient violacé.
. Destruction cellules endothéliales, attraction polynucléaires,
libération d'enzymes lysosomales, dépôt fibrine et plaquettes,
puis thrombose et nécrose hémorragique = infarctus
Dépôts massifs Ig et complément dans paroi des vaisseaux.
Evité par pratique systématique du cross-match lymphocytaire,
pour sélection receveurs: test de lymphotoxicité
lymphocytes T donneur + sérum recev: détecte anti-Ag HLA préformés
Dg différentiel:
• Non-fonction primaire du greffon (un peu plus tardive)
ischémie: thrombose, choc, foie septique, mauvaise conservation greffon
stéatose > 50%
• Rejet aigu accéléré
LE REJET DU GREFFON
2. Rejet aigu (classiquement à médiation cellulaire T)
• le plus fréquent. ex: 40%à 50% greffes de foie.
• habituellement entre 5e et 15e jour après la greffe, jusqu'à 2 mois,
parfois plus tardif (insuffisance du traitement immunosuppresseur)
ou précoce (2e-4e jour): rejet aigu accéléré (retransplantation)
favorisé par lésions de conservation (ischémie Ò expression Ag HLA).
• réaction immune de cytotoxicité à médiation cellulaire.
• clinique:
augmentation taille du greffon (oedème...)
avec troubles de ses fonctions
fièvre
LE REJET DU GREFFON
2. Rejet aigu (à médiation cellulaire T)
Histologie:
• infiltration cellulaire (lymphocytes + macrophages, éosinophiles),
débutant au niveau et autour des vaisseaux
. parfois lésions cellules endothéliales = endothélite
. lésions parenchymateuses de gravité variable,
touchant préférentiellement certaines cellules cibles
(canaux biliaires, tubes rénaux, bronchioles)
+/- nécrose tissulaire dans les rejets sévères.
Rejet aigu cellulaire: lésions portales
Rejet aigu cellulaire: lésions centro-lobulaires
Endothélite centrolobulaire
LE REJET DU GREFFON
2. Rejet aigu (à médiation cellulaire T)
Gravité du rejet cellulaire
appréciée par histologie (grading), couplée à clinique et à biologie.
conditionne le traitement = urgence
Ò ImmSuppr (ciclosporine ou autre) +/- corticoides, OKT3
Î le plus souvent, rétrocession rapide
Ex: Grading
Schéma de Banff 1997
Rejet aigu
greffon hépatique
- Inflammation portale
- Lésions canaux biliaires
- Endothélite veinules
portes +/- centrolobulaires
- Inflammation centrolobulaire
& nécrose hépatocytaire
LE REJET DU GREFFON
Notion de rejet humoral aigu d’allogreffe: par allo-anticorps
et complément
Considéré auparavant comme négligeable, serait actuellement
en cause dans 2 à 8%rejets aigus en transplantation rénale.
Causes : . définition lésions histologiques
. meilleure détection des allo-AC anti-donneur
. Ò retransplantations
. Ò transplant ABO ou HLA incompatibles (manque greffons)
Dg (rein):
• signes histo d’agression tissulaire : nécrose tubulaire aigüe,
cell mononucléées ou PN dans lumière des capillaires
ou thromboses capillaires ou artérite avec nécrose fibrinoïde
• mise en évidence fixation C4d au niveau des capillaires péri-tubul/ IF
(témoin de l’intervention d’anticorps dans l’agression tissulaire)
• détection anticorps circulants anti-HLA ou autre Ag donneur
Parfois association rejet humoral et rejet aigu cellulaire.
Rejet humoral aigu par allo-anticorps et complément
Dépôts C4d
LE REJET DU GREFFON
Rejet humoral aigu d’allogreffe
Existe aussi en transplantation cardiaque et pulmonaire,
mais pas en transplantation hépatique (environnement immunologique
différent), sauf en cas d’incompatibilité ABO.
Dg composante humorale rejet aigu Î traitement différent
incluant quadruple immunosuppression
plasmaphérèses,
Rituximab( Ac anti-CD20)
splénectomie
pour Ô production auto-Ac
(pré-op: transpl hépatique ABO incompatible)
Dépôts C4d
LE REJET DU GREFFON
2. Rejet aigu: Dg différentiel:
. état septique
. obstacle biliaire
. ischémie
. lésions de conservation du greffon
. infection virale: CMV, réactivation VHC, VHB habituellement + tardive
. toxicité médicamenteuse
aidé par investigations complémentaires:
. taux ciclosporine ou FK 506...
. virologie, bactériologie
. échographie
. doppler, artériographie
. Cholangiographie
Parfois association 2 pathologies: Ex: rejet aigu + récidive hépatite C
Rejet du greffon: diagnostic différentiel
Lésions conservation greffon
Hépatite à CMV
Récidive hépatite C sur greffon
LE REJET DU GREFFON
3. Rejet chronique ( de type vasculaire ou artériopathique)
assez rare: 5 à 15% des greffes de foie
10 à 30% des survivants à long terme après greffe rénale
Perte progressive et irréversible fonctions normales du greffon après
plusieurs mois ou années, quelquefois plus précoce.
Mécanismes mal connus:
• facteurs immunologiques : notion récente rôle rejet humoral/alloAc
(dépôt de C4d au niveau des capillaires)
+ facteurs viraux (cytomégalovirus ?)
+ facteurs ischémiques? (troubles de la vascularisation du greffon)
Î lésion endothéliale (dépôts fibrine et plaquettes) Îactivation
Î activation lymphocytes T et macrophages
Î production cytokines
Î activation cell musculaires lisses média, migration dans l’intima,
prolifération, synthèse collagène... Î fibrose
“ response to injury ” identique athérogenèse et resténose
après angioplastie.
LE REJET DU GREFFON
3. Rejet chronique ( de type vasculaire ou artériopathique)
Histologie:
• Lésions artérielles :
Lésions identiques retrouvées dans rejet chronique
du rein, du coeur, du foie, du poumon, du pancréas
Artériosclérose (artères petit calibre) + athérosclérose
(artères gros et moyen calibre) = “ artérite spumeuse oblitérante ”.
. Artériosclérose:
intima épaissie renfermant macrophages et lymphocytes T
prolif cell musculaires lisses et collagène Î sténose Î ischémie.
. Athérosclérose:
• macrophages phagocytant lipides libérés par plaquettes
Î plaques avec lipides entourés d’un tissu fibreux
Î sténose +/- thrombose
• Lésions parenchymateuses: Fibrose
. fibrose interstitielle greffon rénal
. disparition canaux biliaires du foie greffé, puis fibrose et cirrhose
. bronchiolite oblitérante et fibrose interstitielle pulmonaire.
Le rejet chronique ne peut être traité que par une retransplantation.
Rejet chronique ( de type vasculaire ou artériopathique)
Dg histo: chronologie lésions du greffon (foie)
Temps
zéro
1er mois
Dg
Lésions pré-exist donneur
Exemples
stéatose
Dg Extemporané: 30%?
hémosidérose
Lésions conservation/reperf peu visibles
Rejet
hyperaigu (très rare)
aigu (fréquent)
Lésions conservation/reperf
Ischémie
1-12 mois Rejet
Complications biliaires
Infections opportunistes
Récidive maladie initi ale
> 12 mois Récidive maladie initiale
Maladie hépatique nouvelle
Complications biliaires
Rejet
clarification/nécrose centrolob
aigu
chronique
Sténose VBP
Hépatite CMV
Hépatite C
Hépatite C >80%, hépatite B <10%
CBP & cholangite scléros I 20-30%
Hépatite auto-immune 20-30%
Alcool 10-30%, Tumeurs...
Hépatite auto-immune
Sténose VBP
aigu ou chronique
II- MALADIE DU GREFFON CONTRE L’HOTE
GVH: graft versus host disease
Des lymphocytes T présents dans le greffon reconnaissent les Ag
d’histocompatibilité Î réaction immune du greffon contre l’hôte.
S'observe dans les conditions suivantes:
. présence cellules immunocompétentes(lymphocytes T) dans greffon
. différences d'histocompatibilité entre donneur et receveur
(antigènes HLA mais aussi antigènes mineurs d'histocompatibilité)
. incapacité de l'hôte à rejeter le greffon (déficit immunitaire primaire
ou immunosuppression)
Il s'agit d'une complication:
. essentiellement greffes de moëlle allogéniques (le receveur subit
avant la greffe une irradiation à dose léthale)
. plus rarement, transfusions de produits sanguins frais, chez les
immunodéprimés (chimiothérapie ...)
. rarement, greffes de moëlle autologues et syngéniques (jumeaux)
ou greffes d'intestin (renfermant de nombreux lymphocytes).
MALADIE DU GREFFON CONTRE L’HOTE- GVH
2 formes de GVH: GVH aigüe et GVH chronique
• GVH aigüe:
avant le 100e jour
touche essentiellt: peau, tube digestif et foie
clinique:
fièvre, rash, érythrodermie, diarrhée, cholestase
histologie:
• apoptose épithéliale de gravité variable
• infiltrat lymphocytaire modéré:
cell T CD4+, CD8+ et NK
• expression Ag HLA cl II par cell épithéliales.
4 grades sévérité (I à IV) cliniques
et histologiques
+
++
+++
généralement réversible/ corticothérapie massive.
++++
MALADIE DU GREFFON CONTRE L’HOTE- GVH
• GVH chronique:
habituellement après le 100e jour
touche de nombreux organes:
peau (lésions lichénoïdes ou sclérodermiformes)
foie, tube digestif,
glandes salivaires, glandes lacrymales,
poumon
GVH aigüe
GVH chronique
Immunité cell T + lésions auto-immunes
(auto-AC par activation polyclonale T-dépendante lymphocytes B)
clinique rappelant certaines maladies auto-immunes:
sclérodermie, cirrhose biliaire primitive (cholestase+++),
syndrome de Sjogren (sécheresse des muqueuses).
histologie: fibrose et atrophie.
III- COMPLICATIONS LIEES AU DEFICIT IMMUNITAIRE
induit par le traitement immunosuppresseur
1- Infections opportunistes:
dues à germes qui deviennent pathogènes en raison du déficit
des moyens de défense de l'hôte.
• surtout germes intra-cellulaires: tuberculose, mycobactéries atypiques
• candidoses, cryptococcoses, toxoplasmose, cryptosporidiose,
pneumocystis carinii
• virus du groupe Herpès: herpès, zona, cytomégalovirus
Î infections graves: pulmonaires, cérébrales, disséminées
• nephropathie due au BKvirus, maladie émergente du greffon rénal.
polyomavirus par ailleurs responsable de cystite hémorragique,
sténose urétérale, rétinite, pneumonie, encéphalite…
III- COMPLICATIONS LIEES AU DEFICIT IMMUNITAIRE
induit par le traitement immunosuppresseur
2- Tumeurs de types particuliers
liées à l'action de virus oncogènes, en raison de perte du contrôle des
mécanismes de défense de l'hôte
• HHV8 (human herpes virus 8): Kaposi cutané ou muqueux
• HPV: verrues, cancers cutanés, papillomes et cancer du col, de l ’anus
• lymphoproliférations
• souvent B et associés à EBV (virus d'Epstein Barr)
• parfois associées HHV8
• parfois lymphomes T