Les traitement d`immunothérapie dans le cancer du poumon
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Lestraitementd’immunothérapie danslecancerdupoumon NicolasGirard Liensd’intérêt - Recherche clinique: - MSD - Symposia: - Astra-Zeneca - Hoffmann-LaRoche - BMS - Réunionsd’experts: - Astra-Zeneca - BMS - Hoffman-LaRoche - Invitationàdescongrès: - Hoffman-LaRoche L’immunothérapiedanslecancerdupoumon 2016 L’immunothérapiedanslecancerdupoumon Réponseimmunitaire anti-tumorale 2016 Laréponseimmunitaireanti-tumorale Chenetal.Immunity2013;39:1 L’immunothérapiedanslecancerdupoumon Réponseimmunitaire anti-tumorale Stratégies d’immunothérapie 2016 Réactiverlaréponseimmunitaireanti-tumorale Chenetal.Immunity2013;39:1 Lesterhuis etPunt.NatureRev Cancer.Onlineposter Réactiverlaréponseimmunitaireanti-tumorale Stimulationglobale del’immunitéinnée Chenetal.Immunity2013;39:1 Lesterhuis etPunt.NatureRev Cancer.Onlineposter Stimulationgobale del’immunité AgonistesdesrécepteursToll-like l PF-3512676,agonisteTLR-9 Essai dephaseIII 828patients à Avecchimiothérapie,vs.placebo à à l Cadi-05,agoniste TLR-2 à à à l Essai dephaseIII 223patients Avecchimiothérapie,vs.placebo Talactoferrine à à à Essai dephaseIIIFORTIS-M 742patients Traitement exclusif,vs.placebo Ramalingametal.AnnOncol 2013;24:2875;Hirschetal.JClin Oncol 2011;29:2667;Belani etal.ASCO2011;abstract 82145 Réactiverlaréponseimmunitaireanti-tumorale Chenetal.Immunity2013;39:1 Lesterhuis etPunt.NatureRev Cancer.Onlineposter Réactiverlaréponseimmunitaireanti-tumorale Vaccinationcontre unantigènetumoral Chenetal.Immunity2013;39:1 Lesterhuis etPunt.NatureRev Cancer.Onlineposter Vaccinationanti-tumorale Vaccinationcontrel’antigèneMAGE-A3 SélectionIHC Profilimmun? ResectedMAGE-A3(+)NSCLC N=2270 PathologicalstageIB,II,IIIA Nochemo Chemo Randomization MAGE-A3ASCI Placebo Upto4cyclesof platinum-basedchemo Randomization Poweredforefficacy MAGE-A3ASCI Placebo PrimaryEndpoint:disease-freesurvival Vansteenkiste etal.ESMO2014,abstract 1173O Vaccinationanti-tumorale Vaccinationcontrel’antigèneMUC-1 MUC1>50%ofthetumor cells CD16,CD56,CD69triple-positiveactivated lymphocytes (TrPAL) LancetOncol 2015;10.1016/S1470-2045(15)00554-9 Réactiverlaréponseimmunitaireanti-tumorale Chenetal.Immunity2013;39:1 Lesterhuis etPunt.NatureRev Cancer.Onlineposter Réactiverlaréponseimmunitaireanti-tumorale Inhibitiondespoints decontrôle Chenetal.Immunity2013;39:1 Lesterhuis etPunt.NatureRev Cancer.Onlineposter Réactiverlaréponseimmunitaireanti-tumorale Inhibitiondespoints decontrôle Chenetal.Immunity2013;39:1 Lesterhuis etPunt.NatureRev Cancer.Onlineposter Inhibitiondespointsdecontrôle:CTLA-4 Inhibitory Signal Chenetal.Immunity2013;39:1 Ribas.NEngl JMed 2012;366:2517 Inhibitiondespointsdecontrôle:CTLA-4 Inhibitory Signal Chenetal.Immunity2013;39:1 Ribas.NEngl JMed 2012;366:2517 Inhibitiondespointsdecontrôle:CTLA-4 Chenetal.Immunity2013;39:1 Ribas.NEngl JMed 2012;366:2517 Inhibitiondespointsdecontrôle:PD-1etPD-L1 Chenetal.Immunity2013;39:1 Ribas.NEngl JMed 2012;366:2517 Inhibitiondespointsdecontrôle:PD-1etPD-L1 Inhibitory Signal PD-1 Chenetal.Immunity2013;39:1 Ribas.NEngl JMed 2012;366:2517 Inhibitiondespointsdecontrôle:PD-1etPD-L1 Inhibitory Signal PD-1 Chenetal.Immunity2013;39:1 Ribas.NEngl JMed 2012;366:2517 Inhibitiondespointsdecontrôle:PD-1etPD-L1 Ribas.NEngl JMed 2012;366:2517 Inhibitiondespointsdecontrôle:PD-1etPD-L1 Cible Anticorps Type Laboratoire Nivolumab Humanisé IgG4 BMS Pembrolizumab Humanisé IgG4 MSD Durvalumab IgG1 MedImmune/AstraZeneca Atezolizumab IgG1 Genentech/Roche Avelumab IgG1 Serono PD-1 PD-L1 Ribas.NEngl JMed 2012;366:2517 L’immunothérapiedanslecancerdupoumon Réponseimmunitaire anti-tumorale Stratégies d’immunothérapie InhibiteursdePD-1 Profilsd’efficacité 2016 Inhibitiondespointsdecontrôle:PD-1etPD-L1 Nivolumab:essaidephaseI,stadesavancésréfractaires:CHECKMATE-003 Eligible pts with advanced NSCLC enrolled between October 2008 and January 2012 (N = 129) Nivolumab IV Q2W in 8-wk treatment cycles (maximum of 12 cycles; 96 wks) Nivolumab 1 mg/kg (n = 33) Nivolumab 3 mg/kg (n = 37) Réponsesprolongées Nivolumab 10 mg/kg (n = 59) Primary objective: safety and tolerability Secondary objective: preliminary efficacy (ie, ORR by RECIST v1.0)a b Exploratory objectives: OS and exploratory PD-L1 analysis JClinOncol 2016;inpress Inhibitiondespointsdecontrôle:PD-1etPD-L1 Nivolumab:essaidephaseI,stadesavancésréfractaires:CHECKMATE-003 Eligible pts with advanced NSCLC enrolled between October 2008 and January 2012 (N = 129) Nivolumab IV Q2W in 8-wk treatment cycles (maximum of 12 cycles; 96 wks) Nivolumab 1 mg/kg (n = 33) Nivolumab 3 mg/kg (n = 37) Réponsesaprèsarrêt Réponsesprolongées Nivolumab 10 mg/kg (n = 59) Primary objective: safety and tolerability Secondary objective: preliminary efficacy (ie, ORR by RECIST v1.0)a b Exploratory objectives: OS and exploratory PD-L1 analysis JClinOncol 2016;inpress Inhibitiondespointsdecontrôle:PD-1etPD-L1 Nivolumab:essaidephaseI,stadesavancésréfractaires:CHECKMATE-003 Rarespseudoprogressions Eligible pts with advanced NSCLC enrolled between October 2008 and January 2012 (N = 129) Nivolumab IV Q2W in 8-wk treatment cycles (maximum of 12 cycles; 96 wks) Nivolumab 1 mg/kg (n = 33) Nivolumab 3 mg/kg (n = 37) Réponsesaprèsarrêt Réponsesprolongées Nivolumab 10 mg/kg (n = 59) Primary objective: safety and tolerability Secondary objective: preliminary efficacy (ie, ORR by RECIST v1.0)a b Exploratory objectives: OS and exploratory PD-L1 analysis JClinOncol 2016;inpress Inhibitiondespointsdecontrôle:PD-1etPD-L1 Nivolumab:essaidephaseI,stadesavancésréfractaires:CHECKMATE-003 Tauxderéponse:17% Répondeurs:duréederéponse:17mois Duréederéponseprolongée aprèsarrêtdutraitement JClinOncol 2016;inpress Inhibitiondespointsdecontrôle:PD-1etPD-L1 Nivolumab:essaidephaseI,stadesavancésréfractaires:CHECKMATE-003 OS JClinOncol 2016;inpress Inhibitiondespointsdecontrôle:PD-1etPD-L1 Nivolumab:essaidephaseI,stadesavancésréfractaires:CHECKMATE-003 Tauxderéponse:17% Répondeurs:duréederéponse:17mois OS PFS JClinOncol 2016;inpress Inhibitiondespointsdecontrôle:PD-1etPD-L1 Nivolumab:essaidephaseI,stadesavancésréfractaires:CHECKMATE-003 Tauxderéponse:17% Répondeurs:duréederéponse:17mois OS PFS JClinOncol 2016;inpress L’immunothérapiedanslecancerdupoumon Réponseimmunitaire anti-tumorale Stratégies d’immunothérapie InhibiteursdePD-1 Profilsd’efficacité Biomarqueur PD-L1 2016 Inhibitiondespointsdecontrôle:PD-1etPD-L1 ExpressiondePD-L1 Girard.LaLettreduPneumologue2016 Inhibitiondespointsdecontrôle:PD-1etPD-L1 ExpressiondePD-L1 Presented By Roy Herbst at 2016 ASCO Annual Meeting Presented by Fred Hirsch at 2016 ACCR annual meeting ExpressiondePD-L1:desméthodesvariables Dako 22C3assay/Pembrolizumab trials 0% 1-49% 50+% Garon etal.NEngl JMed2016;372:2018 Desseuilsdifférentsselonlesanticorps ExpressiondePD-L1 Mazières etal.Ther Adv Respir Dis2016;sous presse Unehétérogénéitétumoraleimportante ExpressiondePD-L1 Presented By Roy Herbst at 2016 ASCO Annual Meeting ExpressiondePD-L1:unrisquedefaux-négatif Faut-ilévaluerlescellulesimmunes? ExpressiondePD-L1 Girard.LaLettreduPneumologue2016 Nature2014;515:568 AquelmomentévaluerlestatutPD-L1? ExpressiondePD-L1 Girard.LaLettreduPneumologue2016 ExpressiondePD-L1:unevariabilitétemporelle WCLC2016 - D’aprèsKowanetz Metal.,abstr.ORAL13.03,actualisé Inhibitiondespointsdecontrôle:PD-1etPD-L1 ExpressiondePD-L1 L’immunothérapiedanslecancerdupoumon Réponseimmunitaire anti-tumorale Stratégies d’immunothérapie InhibiteursdePD-1 Profilsd’efficacité Biomarqueur PD-L1 Tolérance 2016 Inhibitiondespointsdecontrôle:PD-1etPD-L1 Profildetolérance JClinOncol 2016;inpress NewEngl JMed2016;inpress InhibiteursdePD-1etPD-L1 Toxicités Inhibitiondespointsdecontrôle:PD-1etPD-L1 Profildetolérance:Nivolumab Number of Patients With First Event in Category Timetoonsetoffirsttreatment-relatedselectAEbycategory(anygrade)a 25 20 15 Skin Renal Gastrointestinal Hepatic Pulmonaryb Hypersensitivity/ infusion reaction Endocrine 10 5 0 0–3 >3–6 >6–12 >12–24 Months Pts still on study, n 248 206 153 84 Pts still on treatment, n 248 134 85 38 Total pts with a first event, n 49 14 10 2 a a b Withineachtimeinterval,patientswith≥1eventwerecountedonlyonceineachcategorybutcouldbeclassifiedintomorethan onecategory. Doesnotincludeoneeventofgrade3pneumonitis(CheckMate017)updatedtotreatment-relatedafterthedatabaselock. 49 Gettinger etal.ECC2016 Inhibitiondespointsdecontrôle:PD-1etPD-L1 Préventionettraitementdeseffetsindésirablesauto-immuns Immunothérapies:Pneumopathies interstitielles Naidoo etal.ECC2016 Immunothérapies:Pneumopathies interstitielles Naidoo etal.ECC2016 Immunothérapies:Pneumopathies interstitielles Naidoo etal.ECC2016 Immunothérapies:Pneumopathies interstitielles Naidoo etal.ECC2016 Immunothérapies:Pneumopathies interstitielles Naidoo etal.ECC2016 Immunothérapies:Pneumopathies interstitielles Naidoo etal.ECC2016 Immunothérapies:Pneumopathies interstitielles L’immunothérapiedanslecancerdupoumon Réponseimmunitaire anti-tumorale Stratégies d’immunothérapie InhibiteursdePD-1 Profilsd’efficacité Biomarqueur PD-L1 Tolérance 2016 Intégrationenseconde lignedetraitement L’immunothérapiedanslecancerdupoumon Réponseimmunitaire anti-tumorale Stratégies d’immunothérapie InhibiteursdePD-1 Profilsd’efficacité Biomarqueur PD-L1 Tolérance 2016 Intégrationenseconde lignedetraitement Nivolumab L’immunothérapiedanslecancerdupoumon Réponseimmunitaire anti-tumorale Stratégies d’immunothérapie InhibiteursdePD-1 Profilsd’efficacité Biomarqueur PD-L1 Tolérance 2016 Intégrationenseconde lignedetraitement Nivolumab - Carcinomesépidermoïdes Secondeligne Nivolumab:carcinomesépidermoïdes EssaiCHECKMATE017 • • • PS 0-1 Prétraité (une seule ligne à base de platine) Biopsie archivée disponible (n = 272) Objectif principal : SG Nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semaines jusqu’à progression ou toxicité (n = 135) R 1:1 Docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines jusqu’à progression ou toxicité (n = 137) • Objectifs secondaires – RO RECIST 1.1 – SSP – Qualité de vie – Tolérance – Efficacité selon l’expression du PD-L1 NEngl JMed2016;373:123 Secondeligne Nivolumab:carcinomesépidermoïdes EssaiCHECKMATE017 NEngl JMed2016;373:123 Secondeligne Nivolumab:carcinomesépidermoïdes EssaiCHECKMATE017 Survie sans progression Médiane, mois (IC95) Nivolumab (n = 292) Docétaxel (n = 290) 3,5 (2,1-4,9) 2,8 (2,1-3,5) HR = 0,62 ; IC95 : 0,47-0,81 ; p = 0,0004 (%) 100 Nivolumab SSP à 1 an = 21 % Docétaxel SSP à 1 an = 6,4 % 80 60 40 20 0 Mois 0 3 6 9 12 15 18 21 24 NEngl JMed2016;373:123 Secondeligne Nivolumab:carcinomesépidermoïdes EssaiCHECKMATE017 Survie globale Médiane, mois (IC95) Survie sans progression Nivolumab (n = 135) Docétaxel (n = 137) 9,2 (7,3-13,3) 6,0 (5,1-7,3) Médiane, mois (IC95) 60 20 20 0 0 6 9 12 15 18 21 Nivolumab SSP à 1 an = 21 % Docétaxel SSP à 1 an = 6,4 % 60 40 3 2,8 (2,1-3,5) 80 40 0 3,5 (2,1-4,9) (%) 100 Nivolumab SG à 1 an = 42 % Docétaxel SG à 1 an = 24 % 80 Docétaxel (n = 290) HR = 0,62 ; IC95 : 0,47-0,81 ; p = 0,0004 HR = 0,59 ; IC96 : 0,44-0,79 ; p = 0,00025 (%) 100 Nivolumab (n = 292) 24 Mois 0 3 6 9 12 15 18 21 24 NEngl JMed2016;373:123 Secondeligne Nivolumab:carcinomesépidermoïdes EssaiCHECKMATE017 100% 90% 80% 70% 60% 50% ≥10%; 31% 5%<10%; 5% 1%<5%; 18% 40% 30% 20% 0%<1%; 46% 10% 0% SCCCHECKMATE017 NEngl JMed2016;373:123 L’immunothérapiedanslecancerdupoumon Réponseimmunitaire anti-tumorale Stratégies d’immunothérapie InhibiteursdePD-1 Profilsd’efficacité Biomarqueur PD-L1 Tolérance 2016 Intégrationenseconde lignedetraitement Nivolumab - Carcinomesépidermoïdes - Carcinomesnonépidermoïdes Secondeligne Nivolumab:carcinomesnonépidermoïdes EssaiCHECKMATE057 • • • • Cancers non épidermoïdes Stades IIIB/IV ECOG PS 0-1 Prétraités par un doublet à base de platine ± ITK • Objectif principal : SG Nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semaines jusqu’à progression ou toxicité (n = 292) R 1:1 Docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines jusqu’à progression ou toxicité (n = 290) • Objectifs secondaires – – – – – RO RECIST 1.1 SSP Qualité de vie Tolérance Efficacité selon l’expression du PD-L1* * IHC anti PD-L1 évaluée avec le système IHC Dako. Congrès américain d’oncologie 2016 - D’après Paz-Ares L et al., LBA109, actualisé • adk DOI:10.1056/NEJMoa1507643 • adk DOI:10.1056/NEJMoa1507643 • adk DOI:10.1056/NEJMoa1507643 • adk DOCETAXEL:35%échecsprimaires NIVO:55%échecsprimaires DOI:10.1056/NEJMoa1507643 • adk DOI:10.1056/NEJMoa1507643 Secondeligne Nivolumab:carcinomesnonépidermoïdes EssaiCHECKMATE057 100% 90% 80% 70% 60% 50% ≥10%;35% 5%- <10%; 3% 1%- <5%; 17% 40% 30% 20% 0%- <1%; 45% 10% 0% ADKCHECKMATE057 Congrès américain d’oncologie 2016 - D’après Paz-Ares L et al., LBA109, actualisé Secondeligne Nivolumab:carcinomesnonépidermoïdes EssaiCHECKMATE057 100% 90% 80% 70% 60% 50% ≥10%;35% 5%- <10%; 3% 1%- <5%; 17% 40% 30% 20% 0%- <1%; 45% 10% 0% ADKCHECKMATE057 Congrès américain d’oncologie 2016 - D’après Paz-Ares L et al., LBA109, actualisé EssaiCheckmate-057 Nivolumab:carcinomesnonépidermoïdes EssaiCHECKMATE057 Secondeligne Nivolumab:carcinomesnonépidermoïdes EssaiCHECKMATE057 Congrès américain d’oncologie 2016 - D’après Paz-Ares L et al., LBA109, actualisé Secondeligne Nivolumab:carcinomesnonépidermoïdes EssaiCHECKMATE057 Congrès américain d’oncologie 2016 - D’après Paz-Ares NEngl L et al.,JMed2016;373:123 LBA109, actualisé Accès à deslignes ultérieures • Chmp L’immunothérapiedanslecancerdupoumon Réponseimmunitaire anti-tumorale Stratégies d’immunothérapie InhibiteursdePD-1 Profilsd’efficacité Biomarqueur PD-L1 Tolérance 2016 Intégrationenseconde lignedetraitement Nivolumab L’immunothérapiedanslecancerdupoumon Réponseimmunitaire anti-tumorale Stratégies d’immunothérapie InhibiteursdePD-1 Profilsd’efficacité Biomarqueur PD-L1 Tolérance 2016 Intégrationenseconde lignedetraitement Nivolumab Atezolizumab Secondeligne Atezolizumab(MPDL3280A) EssaiPOPLAR Secondeligne Atezolizumab(MPDL3280A) EssaiPOPLAR Congrès américain d’oncologie 2016 - D’après Spira AI et al., abstr. 8010, actualisé Secondeligne Atezolizumab(MPDL3280A) EssaiOAK L’immunothérapiedanslecancerdupoumon Réponseimmunitaire anti-tumorale Stratégies d’immunothérapie InhibiteursdePD-1 Profilsd’efficacité Biomarqueur PD-L1 Tolérance 2016 Intégrationenseconde lignedetraitement Nivolumab Atezolizumab Pembrolizumab Pembrolizumab:KEYNOTE-010 Pembrolizumab:KEYNOTE-010 Herbst etal.LancetOncol 2016;souspresse Pembrolizumab:KEYNOTE-010 Herbst etal.LancetOncol 2016;souspresse Pembrolizumab:KEYNOTE-010 Herbst etal.LancetOncol 2016;souspresse Accès à deslignes ultérieures L’immunothérapiedanslecancerdupoumon Réponseimmunitaire anti-tumorale Stratégies d’immunothérapie Tolérance 2016 Intégrationenseconde lignedetraitement Nivolumab Atezolizumab InhibiteursdePD-1 Profilsd’efficacité Pembrolizumab Biomarqueur PD-L1 Intégrationenpremière lignedetraitement L’immunothérapiedanslecancerdupoumon Réponseimmunitaire anti-tumorale Stratégies d’immunothérapie Tolérance 2016 Intégrationenseconde lignedetraitement Nivolumab Atezolizumab InhibiteursdePD-1 Profilsd’efficacité Pembrolizumab Biomarqueur PD-L1 Intégrationenpremière lignedetraitement SélectionsurpositivitédePD-L1 Pembrolizumab:premièreligne,monothérapie,PD-L1+ EssaidephaseIIKEYNOTE-010 Rizvietal.ASCO2014 Intégrationdanslastratégieactuelle:premièreligne Pembrolizumab:premièreligne,monothérapie,PD-L1+ EssaidephaseIIKEYNOTE-010 Rizvietal.ASCO2014 Intégrationdanslastratégieactuelle:premièreligne Pembrolizumab:premièreligne,monothérapie,PD-L1+ Essaisencours KEYNOTE-042 PD-L1+++ KEYNOTE-024 ASCO2016 Monothérapies:premièreligne Pembrolizumab:premièreligne,monothérapie,PD-L1+ Essaisencours KEYNOTE-042 PD-L1+++ KEYNOTE-024 L’immunothérapiedanslecancerdupoumon Réponseimmunitaire anti-tumorale Stratégies d’immunothérapie Tolérance 2016 Intégrationenseconde lignedetraitement Nivolumab Atezolizumab InhibiteursdePD-1 Profilsd’efficacité Pembrolizumab Biomarqueur PD-L1 Intégrationenpremière lignedetraitement Intégrationdanslastratégieactuelle:premièreligne Pembrolizumab:premièreligne,plusdoublet,PD-L1+ KEYNOTE-021 Carbo Taxol Pembro PD-L1+/- Carbo Taxol Carbo Taxol Carbo Peml Pembro Avastin Pembro Pembro Carbo Taxol Avastin Pembro Carbo Peml Pembro ASCO2016 Intégrationdanslastratégieactuelle:premièreligne Pembrolizumab:premièreligne,plusdoublet,PD-L1+ouKEYNOTE-189 PD-L1+/- L’immunothérapiedanslecancerdupoumon Réponseimmunitaire anti-tumorale Stratégies d’immunothérapie Tolérance 2016 Intégrationenseconde lignedetraitement Nivolumab Atezolizumab InhibiteursdePD-1 Profilsd’efficacité Pembrolizumab Biomarqueur PD-L1 Intégrationenpremière lignedetraitement Monothérapies:premièreligne PD-L1+/- Monothérapies:premièreligne PD-L1+/- Monothérapies:premièreligne Nivolumab:premièreligne,monothérapie,PD-L1+ Essaisencours PD-L1+ Monothérapies:premièreligne Nivolumab:premièreligne,monothérapie,PD-L1+ Essaisencours PD-L1+ L’immunothérapiedanslecancerdupoumon Réponseimmunitaire anti-tumorale Stratégies d’immunothérapie Tolérance 2016 Intégrationenseconde lignedetraitement Nivolumab Atezolizumab InhibiteursdePD-1 Profilsd’efficacité Pembrolizumab Biomarqueur PD-L1 Intégrationenpremière lignedetraitement Combinaisonsd’immunothérapies:premièreligne Nivolumab:premièreligne,monothérapieetcombinaison EssaidephaseIICHECKMATE012 StageIIIB/IVNSCLC(anyhistology),nopriorchemotherapyforadvanceddisease,ECOGPS0or1 Previouscohorts: Nivo1+Ipi3Q3Wx4 Nivo3+Ipi1Q3Wx4 Nivo1+Ipi1Q3Wx4 Nivo 1Q2W + Ipi 1Q6W Nivo 3Q2Wuntildiseaseprogressiona orunacceptabletoxicity Nivo 3Q2W + Ipi 1Q12W Nivo 3Q2W + Ipi 1Q6W Untildiseaseprogressiona orunacceptabletoxicity Primaryendpoint:safetyandtolerability Secondaryendpoints:ORR(RECISTv1.1)andPFSrateat24weeks Exploratoryendpoints:OS, efficacybyPD-L1expression Thesafetyandtolerabilityofthenivolumab−ipilimumab combinationwasimprovedwithlessfrequentipilimumab dosing5 Scheduleswithnivolumab 3mg/kgalsoshowedincreasedclinicalefficacyinapreviousanalysis5 Here,wereportlongerfollow-uponnivolumab 3mg/kgplusipilimumab schedulesb Combinaisonsd’immunothérapies:premièreligne Nivolumab:premièreligne,monothérapieetcombinaison EssaidephaseIICHECKMATE012 Nivo3Q2W+Ipi 1Q12W (n=38) TotalPatientsWithanEvent,% 60 Grade Grade 1−2 3−4 Nivo3Q2W (n=52) 50 40 3 5 30 5 20 10 0 108 Nivo3Q2W+Ipi 1Q6W (n=39) 3 8 37 18 5 3 5 5 3 5 15 4 5 31 2 18 5 3 3 8 14 21 10 2 2 4 0 Alltreatment-relatedpulmonaryeventswerepneumonitis Grade1–2hypersensitivity/infusionreactionoccurredin5%and6%ofpatientsinthenivo3Q2W +ipi1Q12W andmonotherapy groups, respectively Combinaisonsd’immunothérapies:premièreligne Nivolumab:premièreligne,monothérapieetcombinaison EssaidephaseIICHECKMATE012 100 92 Nivo 3Q2W+Ipi 1Q6/12W(pooled) Nivo 3Q2W 78 ORR(%) 80 57 60 54 43 40 40 23 20 0 n 109 64 28 18 44 50 31 14 77 All 52 17<1%14 44≥1%32 35≥5%26 28≥10%20 18≥25%18 13≥50%12 Overall <1% ≥1% ≥5% ≥10% ≥25% ≥50% PD-L1expression L’immunothérapiedanslecancerdupoumon Réponseimmunitaire anti-tumorale Stratégies d’immunothérapie Tolérance 2016 Intégrationenseconde lignedetraitement Nivolumab Atezolizumab InhibiteursdePD-1 Profilsd’efficacité Pembrolizumab Biomarqueur PD-L1 Intégrationenpremière lignedetraitement Intégrationdanslastratégieactuelle:premièreligne Nivolumab:premièreligne,monothérapieetcombinaison EssaidephaseIICHECKMATE012 PD-L1+/- Rizvietal.JClinOncol 2016; 10.1200/JCO.2016.66.9861 Intégrationdanslastratégieactuelle:premièreligne PD-L1+/- Rizvietal.JClinOncol 2016; 10.1200/JCO.2016.66.9861 L’immunothérapiedanslecancerdupoumon Réponseimmunitaire anti-tumorale Stratégies d’immunothérapie Tolérance 2016 Intégrationenseconde lignedetraitement Nivolumab Atezolizumab InhibiteursdePD-1 Profilsd’efficacité Pembrolizumab Biomarqueur PD-L1 Intégrationenpremière lignedetraitement EssaiCheckmate 227:premièreligne nivolumab +/- ipilimumab +/- chimiothérapie EssaiCheckmate 227:premièreligne nivolumab +/- ipilimumab +/- chimiothérapie EssaiCheckmate 227:premièreligne nivolumab +/- ipilimumab +/- chimiothérapie L’immunothérapiedanslecancerdupoumon Réponseimmunitaire anti-tumorale Stratégies d’immunothérapie Tolérance 2016 Intégrationenseconde lignedetraitement Nivolumab Atezolizumab InhibiteursdePD-1 Profilsd’efficacité Pembrolizumab Biomarqueur PD-L1 Intégrationenpremière lignedetraitement Monothérapies:premièreligne Atezolizumab:premièreligne,monothérapie,PD-L1+ Besseetal.ECC2016 PD-L1+ Intégrationdanslastratégieactuelle:premièreligne Atezolizumab:premièreligne,plusdoublet,PD-L1+/KEYNOTE-021 Camidge etal.WCLC2016 PD-L1+/- Intégrationdanslastratégieactuelle:premièreligne Atezolizumab etchimiothérapieàbasedeplatine ProgrammeIMpower PD-L1+/- L’immunothérapiedanslecancerdupoumon Réponseimmunitaire anti-tumorale Stratégies d’immunothérapie InhibiteursdePD-1 Profilsd’efficacité Biomarqueur PD-L1 Tolérance 2016 Intégrationenseconde lignedetraitement Nivolumab Atezolizumab Autres biomarqueurs? Pembrolizumab Intégrationenpremière lignedetraitement Nouveauxbiomarqueurs Rizvietal.Science2016;348:124 Tumor MutationBurden inNSCLC Spigel D, ASCO 2016: A9017. Spigel D,ASCO2016:A9017 Tumor MutationBurden inNSCLC Spigel D,ASCO2016:A9017 MutationsEGFR Keynote-001 Hellmannetal.WCLC2015 MutationsEGFR MutationsEGFR Combinaisonsd’immunothérapies:premièreligne Nivolumab:premièreligne,monothérapieetcombinaison EssaidephaseIICHECKMATE012 Smokingstatus 100 80 EGFR mutationstatus 100 80 Nivo 3Q2W+Ipi 1Q6/12W(pooled)a Nivo 3Q2W+Ipi 1Q6/12W(pooled) Nivo 3Q2Wb 60 40 20 0 n ORR(%) ORR(%) Nivo 3Q2W 46 27 27 60 41 40 20 9 11Neversmoked 11 65 41 Current/formersmoker Neversmoker Current/former smoker 50c 0 n 30 14 8 Mutant 7 54 Wild-type30 EGFR mutant EGFR wild-type CombinationdatabasedonaFebruary2016databaselock;monotherapydatabasedonaMarch2016 databaselock aExcludes 1patientwithunknownsmokingstatus(nivo 3Q2W+ipi 1Q6W) bIn patientswithnon-squamoushistologyonly cMust beinterpretedwithcaution:ofthese4responders,1 didnothaveaclassicalexon19deletionorL858REGFRactivatingmutations, 3wereformer/currentsmokers,and3hadhighPD-L1expressionlevels L’immunothérapiedanslecancerdupoumon Réponseimmunitaire anti-tumorale Stratégies d’immunothérapie InhibiteursdePD-1 Profilsd’efficacité Biomarqueur PD-L1 Tolérance 2016 Intégrationenseconde lignedetraitement Nivolumab Atezolizumab Autres biomarqueurs? Pembrolizumab Intégrationenpremière lignedetraitement Infiltrationparleslymphocytes Sznol M,ChenL.Clin CancerRes2013;19:1021 Immunoscore? Interferon Gamma:Durvalumab HiggsBetal.,ECC2016 :LBA15 SignatureCYTOSCORE Borghaiei etal.ASCO2016 Microbiome? L’immunothérapiedanslecancerdupoumon Réponseimmunitaire anti-tumorale Stratégies d’immunothérapie InhibiteursdePD-1 Profilsd’efficacité Biomarqueur PD-L1 Tolérance 2016 Intégrationenseconde lignedetraitement Nivolumab Atezolizumab Autres biomarqueurs? Pembrolizumab Autres inhibiteurs Intégrationenpremière lignedetraitement Multiplespointsdecontrôle:l’immuno-oncologieenmarche Chenetal.Immunity2013;39:1 Pardoll etal.NatRevCancer2012;12:252 Durvalumab,Tremelimumab Durvalumab:premièreligne,plustremelimumab MYSTIC Avelumab Multiplespointsdecontrôle:l’immuno-oncologieenmarche Chenetal.Immunity2013;39:1 Pardoll etal.NatRevCancer2012;12:252 Multiplespointsdecontrôle:l’immuno-oncologieenmarche T-cell complexities = more drug targets Presented By Jamie Chaft at 2016 ASCO Annual Meeting L’immunothérapiedanslecancerdupoumon Réponseimmunitaire anti-tumorale Stratégies d’immunothérapie InhibiteursdePD-1 Profilsd’efficacité Biomarqueur PD-L1 Tolérance 2016 Intégrationenseconde lignedetraitement Nivolumab Atezolizumab Autres biomarqueurs? Pembrolizumab Autres inhibiteurs Intégrationenpremière lignedetraitement L’immunothérapiedanslecancerdupoumon Réponseimmunitaire anti-tumorale Stratégies d’immunothérapie InhibiteursdePD-1 Profilsd’efficacité Biomarqueur PD-L1 Tolérance 2016 Intégrationenseconde lignedetraitement Nivolumab Atezolizumab Autres biomarqueurs? Pembrolizumab Autres inhibiteurs Intégrationenpremière lignedetraitement L’immunothérapiedanslecancerdupoumon Réponseimmunitaire anti-tumorale Stratégies d’immunothérapie InhibiteursdePD-1 Profilsd’efficacité Biomarqueur PD-L1 Tolérance 2016 Intégrationenseconde lignedetraitement Nivolumab Atezolizumab Autres biomarqueurs? Pembrolizumab Autres inhibiteurs Intégrationenpremière lignedetraitement
