Inhibiteurs de points de contrôle immunitaires en cas de cancers

HIGHLIGHTS 2015 19
Oncologie
Inhibiteurs de points de contrôle
immunitaires en cas de cancers
thoraciques
Alessandra Curioni- Fontecedro, Bernhard C. Pestalozzi
Klinik für Onkologie, UniversitätsSpital Zürich
Les interactions entre les tumeurs et le système immu-
nitaire peuvent conceptuellement être divisées en
trois phases. La première phase de ce processus dyna-
mique est la phase de l’élimination, lors de laquelle les
cellules tumorales sont reconnues et détruites par le
système immunitaire. La deuxième phase est celle de
l’équilibre entre la tumeur et le système immunitaire;
durant cette phase, chaque partie tente de prendre
ledessus sur l’autre. Ces deux phases ne sont pas per-
ceptibles sur le plan clinique. Toutefois, la présence de
cellules immunitaires spéciques de tumeurs dans le
sang de patients qui n’ont pas de tumeurs constitue par
ex. un indice. La troisième phase est celle de l’échappe-
ment. Lors de cette phase, les tumeurs ne parviennent
plus à être reconnues ou éliminées par le système im-
munitaire (g. ). Les mécanismes sous-jacents de cette
phase d’échappement sont médiés par des processus
intrinsèques à la tumeur ou extrinsèques à la tumeur.
Soit les cellules tumorales régulent vers le bas l’expres-
sion d’antigènes soit elles n’expriment plus susam-
ment les molécules du complexe majeur d’histocom-
patibilité (CMH), qui devraient présenter les antigènes
aux cellules immunitaires. L’expression de molécules
inhibitrices à la surface des cellules tumorales consti-
tue un autre mécanisme essentiel de l’échappement.
Ces molécules font partie des modulateurs de points de
contrôle immunitaires
(«immune checkpoint modula-
tors»)
. Elles ont pour fonction physiologique de réguler
la réponse immunitaire des cellules immunitaires, au-
trement dit de la stimuler (molécules co-stimulatrices)
ou de l’inhiber (molécules co-inhibitrices). Malheureu-
sement, de nombreuses tumeurs parviennent à expri-
mer des molécules co-inhibitrices et à échapper ainsi
au contrôle du système immunitaire.
Notre connaissance de ces molécules a permis le dé-
veloppement de traitements qui agissent contre de tels
mécanismes inhibiteurs. Ces agents thérapeutiques
sont dès lors appelés «inhibiteurs de points de contrôle
immunitaires»
(«immune checkpoint inhibitors»)
. Au
cours de ces dernières années, plusieurs thérapies de
ce type ont été développées, ciblant par ex. les molé-
cules CTLA-, PD- et PD-L (g. ).
Ces anticorps thérapeutiques ont été utilisés avec suc-
cès dans plusieurs types de tumeurs. Pour le cancer du
poumon, les premiers résultats portant sur un anti-
corps anti-PD-L ont été publiés en  []. Les patients
prétraités sourant de cancer du poumon non à petites
cellules (CPNPC) à un stade avancé ont bien répondu à
ces traitements et ce, parfois de manière prolongée.
L’anticorps anti-PD nivolumab a été évalué dans deux
études majeures pour le traitement de deuxième ligne
du CPNPC, à la fois pour les carcinomes épidermoïdes
(Checkmate ) et pour les carcinomes non épider-
moïdes (Checkmate ). Dans l’étude Checkmate,
une amélioration de la survie globale de , mois pour
le nivolumab contre  mois dans le bras standard traité
par docétaxel a été observée []; dans l’étude Check-
mate, cette amélioration s’élevait à ,mois pour
le nivolumab contre , mois pour le docétaxel []. Ces
résultats ont conduit à l’autorisation du nivolumab
pour le traitement de deuxième ligne du CPNPC par la
FDA
(Food and Drug Administration)
américaine.
Le pembrolizumab (un autre anticorps anti-PD) a été
évalué chez des patients atteints de CPNPC de stades
avancés. Dans l’ensemble, le taux de réponse s’élevait
uniquement à env. %. Toutefois, une réponse nette-
Alessandra Curioni-
Fontecedro
Figure 1: Interactions entre les tumeurs et le système immunitaire.
TUMEUR
Elimination
Lésion
prémaligne
Lésion
maligne
Croissance
tumorale
Echappement
SYSTÈME IMMUNITAIRE
SWISS MEDICAL FORUM – FORUM MÉDICAL SUISSE 2016;16(1):19–20

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ment plus élevée a été observée chez les patients ayant
une expression accrue de PD-L au niveau des cellules
du stroma tumoral ainsi que des cellules tumorales [].
Malheureusement, l’expression immunohistochimique
de PD-L est mesurée avec diérents anticorps dans les
diérentes études et des valeurs seuils diérentes sont
également utilisées. Par conséquent, la situation rela-
tive à l’utilisation de l’expression de PD-L comme fac-
teur prédictif pour l’immunothérapie est pour l’heure
confuse.
L’atézolizumab est un anticorps anti-PD-L qui a mon-
tré un avantage de survie globale de , mois contre
, mois sous docétaxel dans le traitement de deuxième
ligne du CPNPC (ECC-ESMO ). Sous atézolizumab, le
taux de réponse était de %, avec une réponse nette-
ment plus élevée chez les patients ayant une forte ex-
pression de PD-L dans le stroma tumoral et les cellules
tumorales (ECC-ESMO ). Outre l’expression de PD-L,
qui n’est pour l’instant pas standardisée, il existe égale-
ment des corrélations de la réponse aux inhibiteurs de
points de contrôle immunitaires avec le taux de muta-
tion dans les tumeurs et avec l’expression de l’interféron
gamma.
Pour les stades localement avancés du CPNPC, les études
ne sont pas encore terminées. En Suisse, des études
sont initiées pour le CPNPC inopérable de stades IIIA et
IIIB et elles évaluent une radio-chimiothérapie combi-
née à une immunothérapie (étude SAKK / et étude
NICOLAS).
Dans le contexte adjuvant, il n’y a pas encore de résultats
disponibles pour l’instant. Prochainement, une étude
internationale sera initiée en Suisse et elle évaluera le
pembrolizumab en contexte adjuvant après une opé-
ration curative dans le cadre du CPNPC (PEARLS).
Les premiers résultats des inhibiteurs de points de
contrôle immunitaires en cas de cancer du poumon à pe-
tites cellules (Patrick A. Ott; Scott J. Antonia, ASCO )
et en cas de mésothéliome (Alley A AACR ) sont eux
aussi encourageants. Des études évaluant les inhibi-
teurs de points de contrôle immunitaires dans le trai-
tement de ces maladies rares ont été débutées à la cli-
nique d’oncologie de l’Hôpital universitaire de Zurich.
Le traitement par inhibiteurs de points de contrôle im-
munitaires semble non seulement prometteur en cas
de cancers thoraciques, mais également en cas de méla-
nome malin et d’autres tumeurs. La poursuite du déve-
loppement de ce traitement en tant que monothérapie
ou en association avec d’autres traitements (chimiothé-
rapie, radiothérapie, thérapie ciblée) améliorera encore
davantage la prise en charge de nos patients atteints de
cancers thoraciques.
Disclosure statements
Les auteurs ne déclarent aucun conit d’intérêts nancier ou personnel
en rapport avec cet article.
Références
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Correspondance:
Dr Alessandra Curioni-
Fontecedro
Oberärztin
Klinik für Onkologie
UniversitätsSpital
CH- Zürich
alessandra.curioni[at]usz.ch
Figure 2: Signaux inhibiteurs d’une réponse immunitaire en tant que cible thérapeutique.
L’interaction entre le système immunitaire (cellules T) et les cellules tumorales se divise en une phase de présentation (A),
aucours de laquelle les antigènes des cellules tumorales sont présentés au système immunitaire par les cellules présentatrices
d’antigène (CPA), et en une phase effectrice (B), au cours de laquelle les cellules immunitaires attaquent et éliminent les cellules
tumorales. Plusieurs molécules, qui peuvent stimuler ou inhiber ces interactions, sont impliquées dans ces deux phases.
Lesinhibiteurs de points de contrôle immunitaires bloquent les interactions inhibitrices (désinhibition durant la phase de
présentation ou la phase effectrice).
AB
CPACellule T
CTLA-4
PD1P D-L1
Cellule
tumorale
Traitement
Traitement
Cellule T
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