Immunothérapie et CCR
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Cellule tumorale CelluleT Révolutionimmunothérapie unévénementhistorique Dr.Th.Velu,OncologueMédical,CHIREC AlaUnedesJournaux,desSociétésetdesMeetings… Historique des traitements du cancer Histoire de l’Immunothérapie Débuts du traitement chirurgical du cancer Découverte interleukine-2 Débuts de la chimiothérapie Immunothérapie par Acm (rituximab) Débuts de la radiothérapie 1809 1901 1893 Utilisation de toxines immunogènes par Coley 1918 1972 1943 Gross: Greffes de tumeurs sur souris syngéniques 1957 1997 1970 1991 2001 2002 Burnet & Thomas: Théorie de l’immunosurveillance Prehn & Main: Antigènes spécifiques de tumeurs anti-CTLA4 mAb dy (ipilimumab) Mélanome Inhibiteur de Inhibiteur BRAF de tyrosine (vemurafenib) kinase mélanome (imatinib) T. Boon: Premier Ag tumoral reconnu par un CTL (MAGE) 2011 2012 2012 Schreiber, Dunn: Théorie de l’”immuno-editing” Anti- PD1/PD-L1 (diverses indications) g Rosenberg: Transfert adoptif de lymphocytes T Essais cliniques q de vaccination avec des Ag tumoraux définis ImmunitéCellulaire ANTITUMORALE Signaux co-stimulateurs &co-inhibiteurs Adapté de Melero etal.ClinCancer Res.2013;19:997-1008 Cellule dendritique + Anticorps anti-CTLA4 + Cellule tumorale + + Anticorps anti-PD1& anti-PDL1 LymphocyteT Lymphocyte T Macrophage Cellule dendritique Cellule tumorale CIBLES ANTICORPS Nivolumab PD-1 Pembrolizumab Durvalumab PD-L1 Avelumab Atezolizumab CTLA-4 Ipilimumab Tremelimumab Nivolumab Docetaxel N=135 N=137 Median OS,months (95% 9.2 6.0 CI) (7.3,13.3) (5.1,7.3) OSrateat1year,%(95% 42.1 23.7 CI) (33.7,50.3) (16.9,31.1) Numberofevents 86/135 113/137 HR=0.59(95% CI:0.44,0.79),P=0.00025 100 90 OverallSurvival(%) 80 70 60 mOS: 6.0mo 50 mOS: 9.2mo 1-yrOS: 42.1% 40 Nivolumab 30 1-yrOS: 23.7% 20 Docetaxel 10 0 0 3 6 18 21 24 Number of patients atrisk Nivolumab 135 9 12 15 Overall Survival(months) 113 86 69 52 31 15 7 0 Docetaxel 103 68 45 30 14 7 2 0 137 Presented ByDavidSpigel at2015ASCOAnnual Meeting Survieglobale enfonctiondu niveaud’expression dePD-L1 Grade CTC Gestion Grade 1 Poursuivre l’immunothérapie Grade 2 - suspendre l’immunothérapie - méthylprednisolone i.v. 0,5-1 mg/kg/j jusqu’à stabilité Ensuite : - corticothérapie orale (60 mg, 2 semaines) - envisager la reprise de l’immunothérapie Grade 3-4 Arrêter l’immunothérapie (sauf si dysthyroïdie) Hospitalisation Méthylprednisolone i.v. 2-4 mg/kg/j jusqu’à stabilité Réfractaire - infliximab 5 mg/kg - mycophénolate mofétil 1 g x 2/j - cyclosporine ou IgIV WCLC 2015 - D’après Davies Met al.,abstr.ORAL15.02, actualisé 9 Novembre : Pré-pneumonie Janvier: Pneumonie Février :Amélioration avecséroïdes 10 Réponseimmédiate Absencederéponsemais ralentissementdelaprogression Régressiontumoraleaprèsune progressionradiologique Progression 1.Fox BA,etal. JTranslMed.2011; 9:214-226 |2.HoosA,etal. JImmunother. 2007;30:1-15 |3.Lipson EJ.OncoImmunology. 2013;2:e23661-3 |4.SuzukiH,etal. JTranslMed. 2013;11:97-106 |5.SlovinSR.FrontOncol. 2012:2:43 |6.Madan RAetal.Oncologist. 2010;15:969-975 |7.John T,etal.PLoSOne. 2013-8:e67876 |8.Aarntzem EHJF,etal.CellMolLife Sci.2013; 70-2237-2257 |9.FDAGuidance forIndustry: Clinical Considerations for Therapeutic Cancer Vaccines. 2009 |10.SzeDY, etal. JVascIntervRadiol.2003;14:279-290 | 11.Senzer NN,etal. JClincOncol 2009;27:5763-5771 |12.NaikJD,etal.ClincCancer Res.2011;17:4214-4224 |13.Hoos AandBrittenCM. OncoImmunology. 2012;1:334-339 11 Brahmer Jetal.JClin Oncol 32:5s,2014 • Thérapieefficacedansplusenplusdetumeurs • • • • EfficacitépouvantêtresupérieureàlachimiothérapiedansNSCLC Moded’actionpropre Evaluationdelaréponsethérapeutiquedifférente Toxicitéimmuno-médiée:priseenchargeadéquate • Plusieursmoléculesàl’étude • Combinaisonsdontanti-PD1-antiCTLA4 Chimiothérapie Thérapies ciblées Radiothérapie • Beaucoupdequestionsensuspens • Niveaud’expressionPDL-1? • Premièreligne?encombinaison? • Duréedetraitement? Chirurgie Immunothérapie
