Comment prédire la réponse à l`immunothérapie
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Comment prédire la réponse à l’immunothérapie ? Julien Adam, MD PhD Département de Biologie et Pathologie Médicales INSERM U981 Gustave Roussy, Villejuif Schalper and Herbst CCR 2016 Expression de PD-L1 comme biomarqueur prédictif • Biomarqueur développé en combinaison aux anti-PD1/PDL1 – Validation dans les essais de phase III – Sélection des patients en première ligne ou pour les combinaisons • Valeur pronostique limitée • Disponibilité universelle de l’IHC PD-L1 IHC assays Drug Clone Epitope Detection Thresholds FDA status Nivolumab (BMS) 28-8 Dako Extracellular EnVision FLEX CT : ≥1%, ≥5%, ≥10% Complementary diagnostic (lung, melanoma) Pembrolizumab (MSD) 22C3 Dako Extracellular EnVision FLEX CT : ≥1%, ≥50% Companion diagnostic (lung) Atezolizumab (Roche) SP142 Ventana Intracellular OptiView + amplification CT : ≥1%, ≥5%, ≥50% CI : ≥1%, ≥5%, ≥10% Complementary diagnostic (bladder) Durvalumab (AstraZeneca) SP263 Ventana Intracellular OptiView CT : ≥25% - 28-8 22C3 SP142 SP263 Etudes comparatives des tests IHC PD-L1 • Kits 28-8, 22C3, SP263 très similaires pour le marquage des cellules tumorales, possibilité de développer des tests concordants en dehors des kits • Bonne concordance pour l’évaluation des cellules tumorales par les pathologistes Expression de PD-L1 : un biomarqueur continu NSCLC Nivolumab Atezolizumab Pembrolizumab Nivolumab: Borghaei et al., NEJM 2015 Pembrolizumab: Garon et al., NEJM 2015 Atezolizumab: Barlesi et al., ESMO 2016 Combinaison anti-PD1 + anti-CTLA4 Larkin NEJM 2015, ASCO 2016 PD-L1 expression mechanisms Tumor cell Tumor cell CD8+ T cell IFNg PD-L1 gene amplification MHC-I Oncogenic pathways (STAT, AKT, PTEN loss,…) Viral infection IFNg MHC-I TCR PD-1 PD-L1 PD-1 Others MHC Myeloid cell Intrinsic expression Induced expression Correlation between PD-L1 expression and IFNgamma expression and T cell/CD8+ infiltrates Prevalence of PD-L1 expression in immune cells IHC PD-L1 (SP142 assay) Practical issues with PD-L1 testing • Which assay to perform clinically ? – Tailored to the drug or not • What samples to use for testing ? – Primary/metastasis – Modulation of the immune microenvironment by treatments • Who should be evaluating the slides? – Training of pathologists • When should test be performed? – Reflex testing? • How should the results be reported – Generic report? • How is the test reimbursed in each country? Tissue biomarkers beyond PD-L1 • Tumor immunogenicity: – Mutations: burden, type, neoantigens • T-cell response and activation: – Immune cell infiltation in tumor tissue (IHC) – Gene expression signatures (mRNA): Th1, Teff signatures, IFN gamma • Other immunosuppressive pathways: – PD-L2 – Treg – Macrophages, MDSC, IDO,… Mismatch repair deficiency Dudley, Clin Cancer Res 2016 KEYNOTE 016: Le DT, NEJM 2015 15/12/2016 15 Mutation load and neoantigens Rizvi, Science 2015 Desrichard, Clin Cancer Res 2016 Immune infiltrates in tumor tissue: T cell inflammation Immunoscore Standardized assay Analytical validation Clinical validation Jérôme Galon Melanoma CD8IM is the best predictive marker of response to nivolumab Tumeh, Nature 2014 Schalper, WCLC 2016 Fehrenbacher et al., Lancet oncol 2015 Problématiques générales • • • • Standardisation des techniques Valeur pronostique Biomarqueurs « continus » Hétérogénéité spatiale de la réponse immunitaire – Echantillonage par les biopsies • Modulation sous traitement – Chimiothérapie, RT, thérapies ciblées • Contexte différent selon les types tumoraux • Etude ADN, ARN, protéines Biomarqueurs pronostiques vs. prédictifs • Infiltration T : associée à un bon pronostic dans la plupart des types tumoraux (en particulier CD8+) • PD-L1: pas de valeur pronostique forte dans la plupart des types tumoraux – Mécanismes d’expression variés – Hétérogénéité des méthodes • Différencier les biomarqueurs associés au pronostic pour la récidive chez les patients opérés et chez les patients à un stade avancé Fridman et al. NRC 2012 Biomarqueurs « continus » Oncogenic addiction Benefit from treatment (high PPV) Test No benefit from treatment (high NPV) Immune biomarkers Example: PD-L1 expression High Threshold May benefit from treatment Biomarker Test expression Likely to benefit from treatment Many patients will not benefit from treatment Unlikely to benefit from treatment Low A few patients benefit from treatment PD-L1 expression and response to nivolumab or nivolumab+ipilimuab in melanoma (1st line) ROC Curve for NIVO (n=474) ROC Curve for NIVO+IPI (n=358) Idealized ROC AUC = 1.0 Actual ROC AUC = 0.60 Line of no discrimination AUC = 0.50 Specificity Actual ROC AUC = 0.63 Sensitivity Sensitivity Idealized ROC AUC = 1.0 Line of no discrimination AUC = 0.50 Specificity Long, ESMO 2016 Hétérogénéité tumorale • L’échantillonnage du tissu tumoral est le principal problème pour l’utilisation de biomarqueurs tissulaires de la réponse immunitaire • Aux stades avancés, on dispose essentiellement de biopsies • L’hétérogénéité de la réponse immunitaire entre sites primitif/métastatiques est très peu caractérisée • Autres approches : - Biomarqueurs circulants - Imagerie moléculaire Expression of Immune Checkpoint Genes Appears to be Largely Consistent in Synchronous NSCLC Tumors (iChip) The tumor, rather than location (tissue type), drives the tumor immune microenvironment Kowanetz et al., ORAL13.03, WCLC 2015 Combinations of biomarkers Immunosuppressive pathways Inhibitory checkpoints Treg, myeloid suppressive cells Metabolic pathways (kynurenin) Tumor immunogenicity Mutational load Neoantigens DNArepair defects: MSI T cell infiltration CD3+, CD8+ infiltrates IFNgamma Th1/Teff signatures Topalian, Nat Rev Cancer 2016 Others Antigen presentation Hypoxia ... Issues with biomarkers combinations • Combination of weak biomarkers may not lead to strong biomarkers • More difficult to standardize and validate • Correlations between biomarkers • Different combinations depending on tumor type and treatments • Spatial heterogeneity remains the main issue Rosenberg, ASCO 2016 Combination of immune markers with molecular subgroups of tumors Use standardized, widely available, markers to characterize the immune microenvironment Schalper and Herbst CCR 2016 Conclusions • PD-L1 est un biomarqueur prédictif mais insuffisant • L’inflammation T est un biomarqueur essentiel – Pronostic – Prédictif • Un seul biomarqueur prédictif ne suffira pas – Cas particulier : tumeurs MSI • La principale difficulté des biomarqueurs immunologiques est l’hétérogénéité tumorale – Autres approches : sang, imagerie • La validation technique et clinique est difficile – Chaque type tumoral • Coût élevé : remboursement ?
