L`ivabradine,inhibiteur

F. Mach
INTRODUCTION
Malgré les avancées thérapeutiques, les maladies coronarien-
nes sont encore responsables de l’essentiel de la mortalité
dans le monde. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) estime en effet que
les maladies coronariennes continueront d’être l’une des principales causes de
décès des vingt prochaines années. Cependant, les taux de mortalité par maladie
cardiovasculaire reculent, essentiellement grâce à l’amélioration de la prévention
et des traitements. Quoi qu’il en soit, il arrive que les options thérapeutiques ne
soient pas optimisées en raison du profil de tolérance médiocre de certains mé-
dicaments, du manque d’observance thérapeutique des patients et des limites
des techniques de revascularisation. Par ailleurs, si la maladie coronarienne est
stable, la revascularisation ne présente aucun avantage par rapport à un traite-
ment pharmacologique adéquat. Tous ces facteurs ont conduit au développement
d’une nouvelle classe pharmacothérapeutique, les inhibiteurs du courant I
f
.
Ces médicaments ralentissent la fréquence cardiaque mais n’ont aucun effet
sur la contractilité du myocarde, ce qui se traduit par un maintien de la capacité
du débit cardiaque à l’effort. Ils ne modifient pas non plus la relaxation ventri-
culaire qui conditionne la durée de remplissage diastolique et donc la perfusion
des coronaires, et ne provoquent pas de vasoconstriction coronaire à l’effort.
Enfin, ils n’agissent pas sur la pression artérielle.
Puisque l’accélération de la fréquence cardiaque est directement associée à
l’ischémie myocardique et à l’infarctus du myocarde, il semble naturel de sup-
poser qu’une réduction sélective de la fréquence cardiaque possède des pro-
priétés anti-ischémiques et antiangoreuses et puisse également avoir des effets
bénéfiques au niveau de la prévention secondaire.
ACCÉLÉRATION DE LA FRÉQUENCE CARDIAQUE :
FACTEUR DE RISQUE
Plusieurs études ont montré que la fréquence cardiaque est à la fois un facteur
Ivabradine, an Ifcurrent inhibitor
–new treatment options in coronary heart
disease
This article gives a brief overview of the im-
portance of heart rate as a risk factor in patients
with coronary heart diseases. Increased heart
rate (M70 bpm) is associated with an increa-
sed risk for cardiovascular events.
Ivabradine, the first of the therapeutic class
of Ifcurrent inhibitors, is a selective and spe-
cific inhibitor of the Ifcurrent, resulting in the
exclusive reduction in heart rate, while pre-
serving the contractility of the myocardium,
atrioventricular conduction, ventricular repo-
larization and blood pressure.
Ivabradine is a new efficient and safe thera-
peutic option in the treatment of coronary
artery disease. The available evidence de-
monstrates that ivabradine provides clinical
benefits in coronary artery disease patients,
symptomatic or not with a heart rate M70 bpm,
irrespective of the background therapy.
Rev Med Suisse 2009; 5 : 1168-73
Cet article donne un bref aperçu de l’importance de la fré-
quence cardiaque comme facteur de pronostic ou comme fac-
teur de risque, chez les patients atteints de maladie coronarien-
ne. Une fréquence cardiaque élevée (M
M70 bpm) est associée
à un risque élevé d’événements cardiovasculaires.
L’ivabradine – premier de la classe thérapeutique des inhibi-
teurs du courant pacemaker I
f
– est un inhibiteur sélectif et
spécifique du courant I
f
. Il permet une réduction exclusive de
la fréquence cardiaque, tout en préservant la contractilité du
myocarde, la conduction atrioventriculaire, la repolarisation
ventriculaire et la pression artérielle.
L’ivabradine est une nouvelle approche thérapeutique efficace
et bien tolérée dans le traitement des maladies coronariennes.
Les évidences montrent que l’ivabradine apporte un bénéfice
clinique chez les patients coronariens, symptomatiques ou non
avec une fréquence cardiaque M
M70 bpm sans tenir compte de
la thérapie initiale.
L’ivabradine, inhibiteur
du courant If– une nouvelle option
thérapeutique pour les maladies
coronariennes
perspective
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27 mai 2009
Pr François Mach
Service de cardiologie
HUG, 1211 Genève 14
[email protected]
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de pronostic et un facteur de risque.1Le ralentissement
de la fréquence cardiaque est associé à une diminution de
la mortalité générale et de la mortalité cardiovasculaire
(figure 1). Diaz2a démontré la valeur pronostique à long
terme de la fréquence cardiaque de repos chez des pa-
tients atteints de maladie coronarienne avérée ou suspec-
tée. Cucherat3a, pour sa part, étudié les résultats de plu-
sieurs études randomisées pour évaluer le lien entre les
effets bénéfiques des bêtabloquants et des inhibiteurs cal-
ciques après un infarctus du myocarde et la fréquence car-
diaque de repos. Une méta-analyse de régression a permis
de dégager une relation proportionnelle entre les effets
bénéfiques du traitement et la fréquence cardiaque de re-
pos. Borer4a confirmé que la fréquence cardiaque est plus
un facteur qu’un marqueur de risque. Le ralentissement
de la fréquence cardiaque peut réduire le risque d’événe-
ments cardiovasculaires, comme l’a confirmé une analyse
de sous-groupes de l’étude Beaut
If ul (morBidity-mortality
EvAlUaTion of the I
f
inhibitor ivabradine in patients with
coronary disease and left ventricULar dysfunction) .5Les
résultats détaillés de l’étude Beaut
If ul sont présentés dans
une section distincte. Enfin, si les modifications apportées
au régime alimentaire et l’accroissement de l’activité phy-
sique sont à l’évidence importants, ils n’ont pas toujours
les mêmes effets bénéfiques sur tous les patients.6
IVABRADINE :INHIBITEUR DU COURANT IF
AU NIVEAU DU NŒUD SINUSAL
Principales caractéristiques des inhibiteurs
du courant If
L’ivabradine est un inhibiteur sélectif et spécifique du
courant I
f
au niveau du nœud sinusal, qui entraîne un ralen-
tissement dose-dépendant de la fréquence cardiaque, au
repos et à l’effort, sans effet sur la contractilité du myocar-
de, le temps de conduction auriculo-ventriculaire et la re-
polarisation ventriculaire. Le courant I
f
est responsable de
la dépolarisation diastolique spontanée et régule par consé-
quent la fréquence cardiaque. L’ivabradine est actuellement
recommandée aux patients souffrant d’angor stable en ryth-
me sinusal normal, qui présentent une contre-indication
aux bêtabloquants.
Les expériences d’ischémie d’effort menées chez l’ani-
mal ont montré que l’ivabradine réduisait significativement
l’ischémie myocardique et améliorait la fonction endothé-
liale.7,8 Aux posologies recommandées, la fréquence cardia-
que diminue approximativement de 10 bpm au repos et à
l’effort, ce qui entraîne une réduction de la consommation
en oxygène du myocarde.
Dans la mesure où l’administration de fortes doses d’iva-
bradine indique une tendance à un effet plateau, le risque
de bradycardie sévère due au traitement est réduit.9,10
Après l’arrêt du traitement, la fréquence cardiaque retrouve
son niveau prétraitement, sans effet rebond.9
Efficacité clinique
L’efficacité clinique de l’ivabradine a été démontrée
par plusieurs études randomisées en double aveugle me-
nées auprès de plusieurs milliers de patients. L’ivabradine
a été comparée à : 1) un placebo;11 2) à des bêtabloquants
et à des inhibiteurs calciques1,5,12-14 et 3) administrée en
association avec des médicaments conventionnels (dérivés
nitrés, antiplaquettaires, inhibiteurs calciques dérivés de
la dihydropyridine).15 Elle a été expérimentée dans le ca-
dre de traitements à court et à long termes et son efficacité
s’est maintenue pendant douze mois, sans tolérance ac-
quise.16
Une étude récente vs placebo,14 avec un suivi de quatre
mois, vient de démontrer chez des patients avec angine de
poitrine stable et traités par 50 mg d’aténolol qu’en ajou-
tant de l’ivabradine (5 mg deux fois par jour pendant deux
semaines, puis 7,5 mg deux fois par jour) à l’aténolol tous
les paramètres de l’épreuve d’effort étaient significative-
ment augmentés (la durée totale d’effort étant par exem-
ple multipliée par trois au bout des quatre mois de suivi)
(figure 2).
D’autres indications de l’ivabradine ont été étudiées et
à ce chapitre, les résultats de l’importante étude de morbi-
mortalité Beaut
If ul sont présentés dans une section dis-
tincte.
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Figure 1. Courbes de survie ajustées sur la mortalité
générale et la mortalité cardiovasculaire
Données tirées du registre CASS: n =24 913 ; suivi de 14,1 ans.
Courbe de survie ajustée (mortalité générale)
Courbe de survie ajustée (mortalité cardiovasculaire)
0 5 10 15 20
Années après l’inclusion
0 5 10 15 20
Années après l’inclusion
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
m62 bpm
M83 bpm
pl0,0001
pl0,0001
Survie cumulée Survie cumulée
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Sécurité
L’ivabradine a affiché un bon profil de sécurité au cours
de son développement clinique et les études de pharmaco-
vigilance devraient permettre d’évaluer plus en profondeur
ce profil. Les effets indésirables suivants ont été très ob-
servés après la prise d’ivabradine : phénomènes lumineux
(luminosité augmentée), bradycardie sévère, céphalées,
vertiges et troubles visuels, palpitations, nausées, consti-
pation, diarrhée, dyspnée et crampes musculaires.17 L’uti-
lisation de l’ivabradine est contre-indiquée dans les cas
suivants : hypersensibilité connue à l’ivabradine ou à l’un
des excipients, fréquence cardiaque de repos inférieure à
60 bpm avant le traitement, choc cardiogénique, infarctus
aigu du myocarde, hypotension sévère (l90/50 mmHg),
insuffisance hépatique sévère, maladie du sinus, bloc sino-
auriculaire, insuffisance cardiaque aux stades III-IV selon la
NYHA (New York Heart Association) (en l’absence de don-
nées), patient porteur d’un pacemaker, angor instable, bloc
auriculo-ventriculaire, grossesse et allaitement. L’ivabradine
interagit avec les inhibiteurs puissants du cytochrome P450
3A4.18
ÉTUDE BEAUTIFUL
L’étude Beaut If ul a cherché à évaluer l’ivabradine chez
des patients atteints de maladie coronarienne et de dys-
fonctionnement ventriculaire gauche pour déterminer si
l’ajout d’ivabradine au traitement standard, dans le but de
diminuer la fréquence cardiaque, permettait de réduire le
risque de morbi-mortalité cardiovasculaire.1,5 Il s’agissait
d’une étude randomisée en double aveugle contrôlée par
placebo qui a porté sur 12 473 patients, inclus par 781
centres répartis dans 33 pays différents. Les critères d’in-
clusion et d’exclusion sont résumés dans les références 1
et 5. Après une période sans traitement de quatorze jours,
les patients ont été attribués par randomisation soit au
groupe placebo, soit au groupe ivabradine. Des visites de
suivi étaient prévues après deux semaines, 1, 3 et 6 mois
puis ensuite tous les six mois. La dose de départ s’établis-
sait à 5 mg d’ivabradine ou de placebo deux fois par jour,
et elle a été augmentée chez les patients dont la fréquence
cardiaque de repos était M60 bpm après deux semaines
de traitement. Tous les patients ont continué à recevoir un
traitement cardiovasculaire conventionnel pendant toute
la durée de l’étude (tableau 1). Le critère d’évaluation prin-
cipal était un critère composite comprenant les décès car-
diovasculaires, les hospitalisations pour infarctus aigu du
myocarde et les hospitalisations pour insuffisance cardia-
que (nouvelle ou aggravée). Les critères d’évaluation se-
condaires incluaient la mortalité toutes causes confondues,
les décès cardiaques et cardiovasculaires, les hospitalisa-
tions pour infarctus aigu du myocarde (fatal ou non fatal)
ou pour angor instable et les revascularisations corona-
riennes (voir références 1et 5pour plus d’informations sur
les critères d’évaluation). Le traitement par ivabradine a
été associé à une réduction de la fréquence cardiaque cor-
rigée de l’effet placebo. Le critère d’évaluation principal
n’a toutefois pas été affecté par l’ivabradine, possiblement
en raison d’une réduction insuffisante de la fréquence car-
diaque.
En revanche, l’analyse prédéfinie dans le protocole des
effets de l’ivabradine, dans le sous-groupe de patients avec
une fréquence cardiaque de référence M70 bpm, a mon-
tré que l’ivabradine, réduisait la fréquence de survenue des
critères d’évaluation liés aux maladies coronariennes (c’est-
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Figure 2. Différences des critères du test de tolérance
d'exercice (ETT) entre l’ivabradine et le placebo
après quatre mois de traitement
(Adaptée de réf. 14).
(p = 0,001 pour toutes les catégories).
La dose d’aténolol était de 50 mg par jour.
Durée totale
d’exercice Période jusqu’à l’angor limitant Période jusqu’au début
d’angor
Période jusqu’à
une dépression
du segment ST
de 1 mm
60
50
40
30
20
10
0
Modification des critères ETT
■Ivabradine + aténolol
■Placebo + aténolol
Médicaments à la randomisation Groupe ivabradine Groupe placebo Tous les patients
(n = 5479) (n = 5438) (n = 10 917)
Aspirine ou antithrombotique 5166 (94%) 5103 (94%) 10 269 (94%)
Statine 4064 (74%) 4032 (74%) 8096 (74%)
Inhibiteur de l’enzyme de conversion, 4917 (90%) 4873 (90%) 9790 (90%)
antagoniste du récepteur de l’angio-
tensine II ou les deux
Bêtabloquants 4749 (87%) 4738 (87%) 9487 (87%)
Dérivés nitrés organiques 2398 (44%) 2335 (43%) 4733 (43%)
Diurétiques (exclusion faite des 3232 (59%) 3194 (59%) 6426 (59%)
antagonistes de l’aldostérone)
Antagonistes de l’aldostérone 1487 (27%) 1466 (27%) 2953 (27%)
Tableau 1. Traitement pharmacologique conventionnel continu pendant l’étude BeautIful
(Adapté de réf.5).
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à-dire les hospitalisations pour infarctus aigu du myocarde
fatal et non fatal) et les revascularisations coronariennes
(figures 3, 4 et 5).
Les résultats de l’étude Beaut
If ul mettent à disposition
une base de données importante concernant la sécurité
d’emploi de l’ivabradine chez les patients atteints de ma-
ladie coronarienne et de dysfonction systolique du ventri-
cule gauche, avec ou sans bêtabloquants.
Le traitement associant ivabradine et bêtabloquants s’est
non seulement révélé sûr, mais il a également été béné-
fique aux patients dont la fréquence cardiaque de réfé-
rence était M70 bpm.1,5
IMPACT DE L’IVABRADINE POUR
LE GÉNÉRALISTE
L’ivabradine est le premier antiangoreux qui réduit le
risque d’infarctus du myocarde et de revascularisation.
Quoique largement utilisés, les bêtabloquants ne rédui-
sent que le risque de mortalité par infarctus aigu du myo-
carde. En l’absence d’infarctus aigu du myocarde, les bêta-
bloquants et les dérivés nitrés ne sont que de simples
antalgiques.
Sur la base des connaissances actuelles, l’ivabradine
peut être utilisée en monothérapie ou en association avec
des médicaments conventionnels. L’ivabradine peut confé-
rer une efficacité supplémentaire au traitement, en rédui-
sant la fréquence cardiaque, sans interaction négative avec
le traitement conventionnel.1,5,12-14
Chez les patients atteints de maladie coronarienne et
d’une dysfonction ventriculaire gauche, il est important de
mesurer la fréquence cardiaque. Si celle-ci est L70 bpm,
il convient de la réduire. Cela est possible en administrant
de l’ivabradine en plus du traitement de fond. Chez ces
patients, l’ivabradine réduit d’un tiers le risque d’infarctus
du myocarde fatal et non fatal, en plus des effets protec-
teurs conférés par le traitement médical optimal.
PERSPECTIVES
D’autres études portant sur l’ivabradine sont actuelle-
ment en cours :18 une étude contrôlée par placebo auprès
de patients atteints d’insuffisance cardiaque diastolique,
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Figure 3. Réduction de la fréquence cardiaque
moyenne entre les deux groupes de l’étude (placebo
moins ivabradine)
(Adaptée de réf. 5).
La réduction moyenne Wécart type (ET) est présentée après 6 mois (■),
12 mois ( ■), 18 mois (■) et 24 mois ( ■).
FC : fréquence cardiaque.
Population totale
de l’étude
0
-2
-4
-6
-8
Différence de FC [bpm] entre
les groupes placebo et ivabradine
Sous-groupe avec FC
M
M70 bpm
-10
Figure 4. Réduction de la fréquence des hospitalisa-
tions pour cause d’infarctus du myocarde fatal ou
non fatal, sous-groupe de patients dont la fréquence
cardiaque de référence était M
M70 bpm
(Adaptée de réf. 5).
8
6
4
2
Pourcentage de patients hospitalisés pour cause
d’infarctus du myocarde fatal et non fatal
Durée de l’observation en années
0,5 1 1,5 2
Placebo
Ivabradine
p=0,001
Figure 5. Réduction de la fréquence des revasculari-
sations, sous-groupe de patients dont la fréquence
cardiaque de référence était M
M70 bpm
(Adaptée de réf. 5).
8
6
4
2
Pourcentage de patients ayant nécessité une
revascularisation coronarienne
Durée de l’observation en années
0,5 1 1,5 2
Placebo
Ivabradine
p = 0,016
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une étude de phase II auprès de patients atteints d’insuf-
fisance cardiaque congestive sévère et enfin, une étude
de phase IV, contrôlée par placebo, pour évaluer les effets
de l’ivabradine sur les marqueurs inflammatoires du syn-
drome coronarien aigu.
CONCLUSION
L’accélération de la fréquence cardiaque (M70 bpm) est
associée à une majoration du risque d’événements cardio-
vasculaires. L’ivabradine, inhibiteur sélectif et spécifique
de la fréquence cardiaque, est une option thérapeutique
nouvelle, efficace et sûre pour le traitement des maladies
coronariennes. Ce médicament est approuvé pour la prise
en charge de l’angor stable chez les patients qui présentent
des contre-indications aux bêtabloquants. Les résultats de
l’étude Beaut
If ul donnent à penser que l’ivabradine pourrait
être aussi une option thérapeutique utile chez les patients
atteints de maladie coronarienne et d’une dysfonction sys-
tolique du ventricule gauche, et plus particulièrement chez
les patients dont la fréquence cardiaque de référence est
élevée (M70 bpm).
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27 mai 2009
1** Fox K, Ford I,Tendera M, Robertson M, Ferrari
R. Heart rate as a prognostic risk factor in patients
with coronary artery disease and left-ventricular sys-
tolic dysfunction (BEAUTIFUL):A subgroup analysis of
a randomised controlled trial.Lancet 2008;372:817-21.
2Diaz A, Bourassa MG, Guertin MC,Tardif JC. Long-
term prognostic value of resting heart rate in patients
with suspected or proven coronary artery disease. Eur
Heart J 2005;26:967-74.
3Cucherat M. Quantitative relationship between res-
ting heart rate reduction and magnitude of clinical bene-
fits in post-myocardial infarction:A meta-regression of
randomized clinical trials. Eur Heart J 2007;28:3012-9.
4Borer JS. From risk marker to risk factor. Munich :
European Society of Cardiology Congress, 2008.
5*Fox K, Ford I, Steg PG,Tendera M, Ferrari R. Iva-
bradine for patient with stable coronary artery disease
and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL) :
A randomised, double-blind, placebo-controlled trial.
Lancet 2008;372:807-16.
6Zamorano JL.Heart rate management in CAD.Mu-
nich:European Society of Cardiology Congress, 2008.
7*Custodis F,Baumhäkel M,Schlimmer N, et al.Heart
rate reduction by ivabradine reduces oxidative stress,
improves endothelial function, and prevents athero-
sclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Circulation
2008;117:2377-87. Epub 2008 Apr 28.
8Drouin A, Gendron ME, Thorin E, et al. Chronic
heart rate reduction by ivabradine prevents endothe-
lial dysfunction in dyslipidaemic mice. Br J Pharmacol
2008;154:749-57. Epub 2008 Apr 14.
9Borer JS, Heuzey JY. Characterization of the heart
rate-lowering action of ivabradine,a selective Ifcurrent
inhibitor. Am J Ther 2008;15:461-73.
10 Salevlieva I,Camm AJ. Novel If current inhibitor iva-
bradien:Safety considerations.Adv Cardiol 2006;43:79-
96.
11 Borer JS, Fox K, Jaillon P, Lerebours G.Antianginal
and antiischemic effects of ivabradine, an Ifinhibitor, in
stable angina – a randomized, double-blind, multicente-
red,placebo-controlled trial. Circulation 2003;107:817-
23.
12 Ruzyllo W,T
endera M, Ford I, Fox KM.Antianginal
efficacy and safety of ivabradine compared with amlo-
dipine in patients with stable effort angina pectoris:A
3-month randomised, double-blind, multi-centre,non-
inferiority study. Drugs 2007;67:393-405.
13 *Tardif JC, Ford I,Tendera M, Baourass MG, Fox K.
Efficacy of ivabradine, a new selective Ifinhibitor com-
pared with atenolol in patients with chronic stable
angine. Eur Heart J 2005;26:2529-36.
14 ** Tardif JC, Ponikowski P, Kahan T. Efficacy of the If
current inhibitor ivabradine in patients with chronic
stable angina receiving beta-blocker therapy:A 4 month
randomized placebo-controlled trial. Eur Heart J 2009;
30:540-8.
15 http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=ivabradine
accessed on 21.01.2009.
16 López-Bescós L, Filipova S, Martos R. Long-term
safety iand efficacy of ivabraidne in patients with stable
angina pectoris. Cardiology 2007;108:387-96.
17 Patient information Procoralan. Swissmedic, Octo-
ber 2007.
18 Summary of product characteristics Procoralan.
Swissmedic,October 2007.
*à lire
** à lire absolument
Bibliographie
Implications pratiques
L’étude BeautIful démontre qu’une fréquence cardiaque (FC)
L70 bpm est un facteur de risque cardiovasculaire indépen-
dant, qui péjore significativement le pronostic des patients
coronariens
L’ivabradine diminue de manière sélective et spécifique la FC
sans influencer les autres paramètres importants de l’activité
cardiaque
L’ivabradine réduit de 36% le risque d’hospitalisation pour in-
farctus du myocarde des patients coronariens avec FC L70
bpm et de 30% l’incidence des interventions de revasculari-
sation
D’après les récentes études, l’ivabradine peut s’utiliser seul
ou en association avec des médicaments conventionnels (tels
que les bêtabloquants)
La FC étant un facteur de risque, elle devrait être mesurée
régulièrement, en pratique quotidienne, comme cela se fait
déjà pour l’hypertension artérielle (HTA) ou l’hypercholesté-
rolémie
Une FC élevée doit être traitée de manière optimale afin
d’obtenir une valeur l70 bpm
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