L`ivabradine,inhibiteur

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perspective
L’ivabradine, inhibiteur
du courant If – une nouvelle option
thérapeutique pour les maladies
coronariennes
Rev Med Suisse 2009 ; 5 : 1168-73
F. Mach
Pr François Mach
Service de cardiologie
HUG, 1211 Genève 14
[email protected]
Cet article donne un bref aperçu de l’importance de la fréquence cardiaque comme facteur de pronostic ou comme facteur de risque, chez les patients atteints de maladie coronarienM 70 bpm) est associée
ne. Une fréquence cardiaque élevée (M
à un risque élevé d’événements cardiovasculaires.
L’ivabradine – premier de la classe thérapeutique des inhibiteurs du courant pacemaker If – est un inhibiteur sélectif et
spécifique du courant If. Il permet une réduction exclusive de
la fréquence cardiaque, tout en préservant la contractilité du
myocarde, la conduction atrioventriculaire, la repolarisation
ventriculaire et la pression artérielle.
L’ivabradine est une nouvelle approche thérapeutique efficace
et bien tolérée dans le traitement des maladies coronariennes.
Les évidences montrent que l’ivabradine apporte un bénéfice
clinique chez les patients coronariens, symptomatiques ou non
avec une fréquence cardiaque M 70 bpm sans tenir compte de
la thérapie initiale.
INTRODUCTION
Ivabradine, an If current inhibitor
– new treatment options in coronary heart
disease
This article gives a brief overview of the importance of heart rate as a risk factor in patients
with coronary heart diseases. Increased heart
rate (M 70 bpm) is associated with an increased risk for cardiovascular events.
Ivabradine, the first of the therapeutic class
of If current inhibitors, is a selective and specific inhibitor of the If current, resulting in the
exclusive reduction in heart rate, while preserving the contractility of the myocardium,
atrioventricular conduction, ventricular repolarization and blood pressure.
Ivabradine is a new efficient and safe therapeutic option in the treatment of coronary
artery disease. The available evidence demonstrates that ivabradine provides clinical
benefits in coronary artery disease patients,
symptomatic or not with a heart rate M70 bpm,
irrespective of the background therapy.
Malgré les avancées thérapeutiques, les maladies coronariennes sont encore responsables de l’essentiel de la mortalité
dans le monde. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) estime en effet que
les maladies coronariennes continueront d’être l’une des principales causes de
décès des vingt prochaines années. Cependant, les taux de mortalité par maladie
cardiovasculaire reculent, essentiellement grâce à l’amélioration de la prévention
et des traitements. Quoi qu’il en soit, il arrive que les options thérapeutiques ne
soient pas optimisées en raison du profil de tolérance médiocre de certains médicaments, du manque d’observance thérapeutique des patients et des limites
des techniques de revascularisation. Par ailleurs, si la maladie coronarienne est
stable, la revascularisation ne présente aucun avantage par rapport à un traitement pharmacologique adéquat. Tous ces facteurs ont conduit au développement
d’une nouvelle classe pharmacothérapeutique, les inhibiteurs du courant If.
Ces médicaments ralentissent la fréquence cardiaque mais n’ont aucun effet
sur la contractilité du myocarde, ce qui se traduit par un maintien de la capacité
du débit cardiaque à l’effort. Ils ne modifient pas non plus la relaxation ventriculaire qui conditionne la durée de remplissage diastolique et donc la perfusion
des coronaires, et ne provoquent pas de vasoconstriction coronaire à l’effort.
Enfin, ils n’agissent pas sur la pression artérielle.
Puisque l’accélération de la fréquence cardiaque est directement associée à
l’ischémie myocardique et à l’infarctus du myocarde, il semble naturel de supposer qu’une réduction sélective de la fréquence cardiaque possède des propriétés anti-ischémiques et antiangoreuses et puisse également avoir des effets
bénéfiques au niveau de la prévention secondaire.
ACCÉLÉRATION DE LA FRÉQUENCE CARDIAQUE :
FACTEUR DE RISQUE
Plusieurs études ont montré que la fréquence cardiaque est à la fois un facteur
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de pronostic et un facteur de risque.1 Le ralentissement
de la fréquence cardiaque est associé à une diminution de
la mortalité générale et de la mortalité cardiovasculaire
(figure 1). Diaz 2 a démontré la valeur pronostique à long
terme de la fréquence cardiaque de repos chez des patients atteints de maladie coronarienne avérée ou suspectée. Cucherat 3 a, pour sa part, étudié les résultats de plusieurs études randomisées pour évaluer le lien entre les
effets bénéfiques des bêtabloquants et des inhibiteurs calciques après un infarctus du myocarde et la fréquence cardiaque de repos. Une méta-analyse de régression a permis
de dégager une relation proportionnelle entre les effets
bénéfiques du traitement et la fréquence cardiaque de repos. Borer 4 a confirmé que la fréquence cardiaque est plus
un facteur qu’un marqueur de risque. Le ralentissement
de la fréquence cardiaque peut réduire le risque d’événements cardiovasculaires, comme l’a confirmé une analyse
de sous-groupes de l’étude BeautIful (morBidity-mortality
EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with
coronary disease and left ventricULar dysfunction) .5 Les
Courbe de survie ajustée (mortalité générale)
1,0
Survie cumulée
0,9
0,8
p l 0,0001
0,7
0,6
résultats détaillés de l’étude BeautIful sont présentés dans
une section distincte. Enfin, si les modifications apportées
au régime alimentaire et l’accroissement de l’activité physique sont à l’évidence importants, ils n’ont pas toujours
les mêmes effets bénéfiques sur tous les patients.6
IVABRADINE : INHIBITEUR DU COURANT IF
AU NIVEAU DU NŒUD SINUSAL
Principales caractéristiques des inhibiteurs
du courant If
L’ivabradine est un inhibiteur sélectif et spécifique du
courant If au niveau du nœud sinusal, qui entraîne un ralentissement dose-dépendant de la fréquence cardiaque, au
repos et à l’effort, sans effet sur la contractilité du myocarde, le temps de conduction auriculo-ventriculaire et la repolarisation ventriculaire. Le courant If est responsable de
la dépolarisation diastolique spontanée et régule par conséquent la fréquence cardiaque. L’ivabradine est actuellement
recommandée aux patients souffrant d’angor stable en rythme sinusal normal, qui présentent une contre-indication
aux bêtabloquants.
Les expériences d’ischémie d’effort menées chez l’animal ont montré que l’ivabradine réduisait significativement
l’ischémie myocardique et améliorait la fonction endothéliale.7,8 Aux posologies recommandées, la fréquence cardiaque diminue approximativement de 10 bpm au repos et à
l’effort, ce qui entraîne une réduction de la consommation
en oxygène du myocarde.
Dans la mesure où l’administration de fortes doses d’ivabradine indique une tendance à un effet plateau, le risque
de bradycardie sévère due au traitement est réduit.9,10
Après l’arrêt du traitement, la fréquence cardiaque retrouve
son niveau prétraitement, sans effet rebond.9
m 62 bpm
Efficacité clinique
M 83 bpm
0,5
0
5
10
15
20
Années après l’inclusion
Courbe de survie ajustée (mortalité cardiovasculaire)
1,0
Survie cumulée
0,9
0,8
p l 0,0001
0,7
0,6
0,5
0
5
10
15
Années après l’inclusion
20
Figure 1. Courbes de survie ajustées sur la mortalité
générale et la mortalité cardiovasculaire
Données tirées du registre CASS : n = 24 913 ; suivi de 14,1 ans.
0
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L’efficacité clinique de l’ivabradine a été démontrée
par plusieurs études randomisées en double aveugle menées auprès de plusieurs milliers de patients. L’ivabradine
a été comparée à : 1) un placebo ;11 2) à des bêtabloquants
et à des inhibiteurs calciques1,5,12-14 et 3) administrée en
association avec des médicaments conventionnels (dérivés
nitrés, antiplaquettaires, inhibiteurs calciques dérivés de
la dihydropyridine).15 Elle a été expérimentée dans le cadre de traitements à court et à long termes et son efficacité
s’est maintenue pendant douze mois, sans tolérance acquise.16
Une étude récente vs placebo,14 avec un suivi de quatre
mois, vient de démontrer chez des patients avec angine de
poitrine stable et traités par 50 mg d’aténolol qu’en ajoutant de l’ivabradine (5 mg deux fois par jour pendant deux
semaines, puis 7,5 mg deux fois par jour) à l’aténolol tous
les paramètres de l’épreuve d’effort étaient significativement augmentés (la durée totale d’effort étant par exemple multipliée par trois au bout des quatre mois de suivi)
(figure 2).
D’autres indications de l’ivabradine ont été étudiées et
à ce chapitre, les résultats de l’importante étude de morbimortalité BeautIful sont présentés dans une section distincte.
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Modification des critères ETT
ÉTUDE BEAUTIFUL
60
50
■ Ivabradine + aténolol
■ Placebo + aténolol
40
30
20
10
0
Période
Durée totale Période jusqu’à
Période jusqu’à
d’exercice
l’angor limitant jusqu’au début une dépression
d’angor
du segment ST
de 1 mm
Figure 2. Différences des critères du test de tolérance
d'exercice (ETT) entre l’ivabradine et le placebo
après quatre mois de traitement
(Adaptée de réf. 14).
(p = 0,001 pour toutes les catégories).
La dose d’aténolol était de 50 mg par jour.
Sécurité
L’ivabradine a affiché un bon profil de sécurité au cours
de son développement clinique et les études de pharmacovigilance devraient permettre d’évaluer plus en profondeur
ce profil. Les effets indésirables suivants ont été très observés après la prise d’ivabradine : phénomènes lumineux
(luminosité augmentée), bradycardie sévère, céphalées,
vertiges et troubles visuels, palpitations, nausées, constipation, diarrhée, dyspnée et crampes musculaires.17 L’utilisation de l’ivabradine est contre-indiquée dans les cas
suivants : hypersensibilité connue à l’ivabradine ou à l’un
des excipients, fréquence cardiaque de repos inférieure à
60 bpm avant le traitement, choc cardiogénique, infarctus
aigu du myocarde, hypotension sévère (l 90/50 mmHg),
insuffisance hépatique sévère, maladie du sinus, bloc sinoauriculaire, insuffisance cardiaque aux stades III-IV selon la
NYHA (New York Heart Association) (en l’absence de données), patient porteur d’un pacemaker, angor instable, bloc
auriculo-ventriculaire, grossesse et allaitement. L’ivabradine
interagit avec les inhibiteurs puissants du cytochrome P450
3A4.18
L’étude BeautIful a cherché à évaluer l’ivabradine chez
des patients atteints de maladie coronarienne et de dysfonctionnement ventriculaire gauche pour déterminer si
l’ajout d’ivabradine au traitement standard, dans le but de
diminuer la fréquence cardiaque, permettait de réduire le
risque de morbi-mortalité cardiovasculaire.1,5 Il s’agissait
d’une étude randomisée en double aveugle contrôlée par
placebo qui a porté sur 12 473 patients, inclus par 781
centres répartis dans 33 pays différents. Les critères d’inclusion et d’exclusion sont résumés dans les références 1
et 5. Après une période sans traitement de quatorze jours,
les patients ont été attribués par randomisation soit au
groupe placebo, soit au groupe ivabradine. Des visites de
suivi étaient prévues après deux semaines, 1, 3 et 6 mois
puis ensuite tous les six mois. La dose de départ s’établissait à 5 mg d’ivabradine ou de placebo deux fois par jour,
et elle a été augmentée chez les patients dont la fréquence
cardiaque de repos était M 60 bpm après deux semaines
de traitement. Tous les patients ont continué à recevoir un
traitement cardiovasculaire conventionnel pendant toute
la durée de l’étude (tableau 1). Le critère d’évaluation principal était un critère composite comprenant les décès cardiovasculaires, les hospitalisations pour infarctus aigu du
myocarde et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque (nouvelle ou aggravée). Les critères d’évaluation secondaires incluaient la mortalité toutes causes confondues,
les décès cardiaques et cardiovasculaires, les hospitalisations pour infarctus aigu du myocarde (fatal ou non fatal)
ou pour angor instable et les revascularisations coronariennes (voir références 1 et 5 pour plus d’informations sur
les critères d’évaluation). Le traitement par ivabradine a
été associé à une réduction de la fréquence cardiaque corrigée de l’effet placebo. Le critère d’évaluation principal
n’a toutefois pas été affecté par l’ivabradine, possiblement
en raison d’une réduction insuffisante de la fréquence cardiaque.
En revanche, l’analyse prédéfinie dans le protocole des
effets de l’ivabradine, dans le sous-groupe de patients avec
une fréquence cardiaque de référence M 70 bpm, a montré que l’ivabradine, réduisait la fréquence de survenue des
critères d’évaluation liés aux maladies coronariennes (c’est-
Tableau 1. Traitement pharmacologique conventionnel continu pendant l’étude BeautIful
(Adapté de réf.5).
Médicaments à la randomisation
1170
Groupe ivabradine
(n = 5479)
Groupe placebo
(n = 5438)
Tous les patients
(n = 10 917)
Aspirine ou antithrombotique
5166 (94%)
5103 (94%)
10 269 (94%)
Statine
4064 (74%)
4032 (74%)
8096 (74%)
Inhibiteur de l’enzyme de conversion,
antagoniste du récepteur de l’angiotensine II ou les deux
4917 (90%)
4873 (90%)
9790 (90%)
Bêtabloquants
4749 (87%)
4738 (87%)
9487 (87%)
Dérivés nitrés organiques
2398 (44%)
2335 (43%)
4733 (43%)
Diurétiques (exclusion faite des
antagonistes de l’aldostérone)
3232 (59%)
3194 (59%)
6426 (59%)
Antagonistes de l’aldostérone
1487 (27%)
1466 (27%)
2953 (27%)
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Différence de FC [bpm] entre
les groupes placebo et ivabradine
8
Sous-groupe avec FC
M 70 bpm
Population totale
de l’étude
0
-2
-4
-6
-8
-10
Figure 3. Réduction de la fréquence cardiaque
moyenne entre les deux groupes de l’étude (placebo
moins ivabradine)
Pourcentage de patients ayant nécessité une
revascularisation coronarienne
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6
Placebo
p = 0,016
4
Ivabradine
2
0,5
1
1,5
Durée de l’observation en années
(Adaptée de réf. 5).
La réduction moyenne W écart type (ET) est présentée après 6 mois ( ■ ),
12 mois ( ■ ), 18 mois ( ■ ) et 24 mois ( ■ ).
FC : fréquence cardiaque.
2
Figure 5. Réduction de la fréquence des revascularisations, sous-groupe de patients dont la fréquence
cardiaque de référence était M 70 bpm
(Adaptée de réf. 5).
Pourcentage de patients hospitalisés pour cause
d’infarctus du myocarde fatal et non fatal
8
Placebo
6
IMPACT DE L’IVABRADINE POUR
LE GÉNÉRALISTE
p = 0,001
4
Ivabradine
2
0,5
1
1,5
2
Durée de l’observation en années
Figure 4. Réduction de la fréquence des hospitalisations pour cause d’infarctus du myocarde fatal ou
non fatal, sous-groupe de patients dont la fréquence
cardiaque de référence était M 70 bpm
(Adaptée de réf. 5).
à-dire les hospitalisations pour infarctus aigu du myocarde
fatal et non fatal) et les revascularisations coronariennes
(figures 3, 4 et 5).
Les résultats de l’étude BeautIful mettent à disposition
une base de données importante concernant la sécurité
d’emploi de l’ivabradine chez les patients atteints de maladie coronarienne et de dysfonction systolique du ventricule gauche, avec ou sans bêtabloquants.
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Le traitement associant ivabradine et bêtabloquants s’est
non seulement révélé sûr, mais il a également été bénéfique aux patients dont la fréquence cardiaque de référence était M 70 bpm.1,5
L’ivabradine est le premier antiangoreux qui réduit le
risque d’infarctus du myocarde et de revascularisation.
Quoique largement utilisés, les bêtabloquants ne réduisent que le risque de mortalité par infarctus aigu du myocarde. En l’absence d’infarctus aigu du myocarde, les bêtabloquants et les dérivés nitrés ne sont que de simples
antalgiques.
Sur la base des connaissances actuelles, l’ivabradine
peut être utilisée en monothérapie ou en association avec
des médicaments conventionnels. L’ivabradine peut conférer une efficacité supplémentaire au traitement, en réduisant la fréquence cardiaque, sans interaction négative avec
le traitement conventionnel.1,5,12-14
Chez les patients atteints de maladie coronarienne et
d’une dysfonction ventriculaire gauche, il est important de
mesurer la fréquence cardiaque. Si celle-ci est L 70 bpm,
il convient de la réduire. Cela est possible en administrant
de l’ivabradine en plus du traitement de fond. Chez ces
patients, l’ivabradine réduit d’un tiers le risque d’infarctus
du myocarde fatal et non fatal, en plus des effets protecteurs conférés par le traitement médical optimal.
PERSPECTIVES
D’autres études portant sur l’ivabradine sont actuellement en cours :18 une étude contrôlée par placebo auprès
de patients atteints d’insuffisance cardiaque diastolique,
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une étude de phase II auprès de patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive sévère et enfin, une étude
de phase IV, contrôlée par placebo, pour évaluer les effets
de l’ivabradine sur les marqueurs inflammatoires du syndrome coronarien aigu.
CONCLUSION
Implications pratiques
> L’étude BeautIful démontre qu’une fréquence cardiaque (FC)
L 70 bpm est un facteur de risque cardiovasculaire indépendant, qui péjore significativement le pronostic des patients
coronariens
> L’ivabradine diminue de manière sélective et spécifique la FC
L’accélération de la fréquence cardiaque (M 70 bpm) est
associée à une majoration du risque d’événements cardiovasculaires. L’ivabradine, inhibiteur sélectif et spécifique
de la fréquence cardiaque, est une option thérapeutique
nouvelle, efficace et sûre pour le traitement des maladies
coronariennes. Ce médicament est approuvé pour la prise
en charge de l’angor stable chez les patients qui présentent
des contre-indications aux bêtabloquants. Les résultats de
l’étude BeautIful donnent à penser que l’ivabradine pourrait
être aussi une option thérapeutique utile chez les patients
atteints de maladie coronarienne et d’une dysfonction systolique du ventricule gauche, et plus particulièrement chez
les patients dont la fréquence cardiaque de référence est
élevée (M 70 bpm).
sans influencer les autres paramètres importants de l’activité
cardiaque
> L’ivabradine réduit de 36% le risque d’hospitalisation pour in-
farctus du myocarde des patients coronariens avec FC L70
bpm et de 30% l’incidence des interventions de revascularisation
> D’après les récentes études, l’ivabradine peut s’utiliser seul
ou en association avec des médicaments conventionnels (tels
que les bêtabloquants)
> La FC étant un facteur de risque, elle devrait être mesurée
régulièrement, en pratique quotidienne, comme cela se fait
déjà pour l’hypertension artérielle (HTA) ou l’hypercholestérolémie
> Une FC élevée doit être traitée de manière optimale afin
d’obtenir une valeur l70 bpm
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* à lire
** à lire absolument
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