Place des 5-ASA dans le traitement des maladies - FMC-HGE

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Post’U(2009) 79-84 ••••••
••••••
Placedes5-ASA dansle traitement
desmaladiesinflammatoirescryptogénétiques
de l’intestin
Objectifspédagogiques
Savoirsurveilleruntraitementpar–
5-ASA;
Savoirchoisirlesbonnesoptions–
thérapeutiquesdutraitementde la
RCH par5-ASAen fonction de la
localisation ;
Connaîtrelaplacedes5-ASAdans–
le traitementetlaprévention des
rechutesde maladie de Crohn en
fonction deslocalisationsde la
maladie ;
Savoirs’il faut envisagerune pré-–
vention ducancercoliquepar
5-ASAdanslescolitesinflamma-
toiresetsavoiràquileproposer.
Introduction
Aucuntraitementcuratif de larecto-
colitehémorragique(RCH)nidela
maladie de Crohn (MC)n’aétédécou-
vert qu’il soitmédicalouchirurgical;
lestraitements actuelsvisentà
améliorerlessymptômesetlésionset
réduirelerisquederechuteset
complicationsincluantceluidenéo-
plasies.Leur choixdoitprendreen
comptelerapport bénéfice-risque. Des
recommandationsde priseencharge
sontrégulièrementmisesàjour [1-5].
Celles(européennes)dugroupe ECCO
(EuropeanCrohn’sand ColitisOrgani-
sation) ontétépubliéesen 2006 pour
laMC(prochainesattenduesen 2009)
et2008pour laRCH.Toutesinsistent
sur une réduction durecours àla
corticothérapie,aumoinsprolongée.
Cetterevueportesur laplacedes
5-aminosalicylés(5-ASA),majeure
danslaRCH etdébattuedanslaMC.
Elle envisage successivementles4
objectifspédagogiquesfixésparle
conseil de laFMC HGE.
Pharmacologie
et«Savoirsurveiller
untraitementpar5-ASA»
Le5-ASAlibreétantabsorbédans
l’intestin grêle,desformulationsgalé-
niquesdiversesontétédéveloppées
pour en assurer,en casd’administra-
tion orale,une libération ralentie et
prolongée ouencoreretardée dépen-
dantedupHoude l’intervention des
bactériesiléalesetcoliques.Lesnou-
vellesformulationssontplus forte-
mentdoséespermettantde réduirele
nombredeprisesquotidiennesàune
oudeux [11];cequiest unfacteur de
meilleureobservance[11-13].Leur
toléranceest excellente. Leseffets
secondaireslesplus fréquents sont
diversesmanifestationsd’allergie [14]
incluantdespancréatitesethépatites.
Desinformationsécritesdétaillées
peuventêtredonnéesaux malades
grâceaux «Fichesthérapeutiques
actualiséesduGETAID »(Groupe
d’EtudesdesTraitements desAffections
InflammatoiresDigestives)disponibles
sur internet(www.getaid.org).
Lerisquedenéphriteest inférieur à
1/500 ;il n’est paslié àladurée du
traitement,ni àlaposologie [15].Ilest
recommandé de surveillerlafonction
rénale pardosage de laclairancedela
créatinine deux foisparanetpar
recherche de protéinurie (même siceci
n’aboutitqu’exceptionnellementàun
diagnosticde néphrite) [1-5,16].Les
5-ASAne provoquentpasde malfor-
mationsni risquepour lagrossesse,
maislesdonnéesétantlimitéespour
lesfortesdoses,il est recommandé de
limiterleur utilisation àdesdoses
inférieuresouégalesà2g/jchezles
femmesenceintes[2].
Interactions
Dansplusieurs études,il aétéobservé
une légèreaugmentation des6-TGN
etde lafréquencedesleucopénieslors
de l’association du5-ASAetl’azathio-
prine [17-20].Une interaction semble
doncexistermaisson mécanisme
d’action n’est pasélucidé. Cecine
change paslesrecommandationsde
fairerégulièrementune numération de
laformule sanguine aucours dusuivi
destraitements paranaloguesdes
purinesafin,le caséchéant,d’ajuster
laposologie.
La Salazopyrine®aplus d’effets indé-
sirablescarelle contientune molécule
J.Coelho,
P.Marteau(Paris)
P.Marteau(■ ),J.Coelho
Départementde pathologiedigestive,hôpitalLariboisière,
2,rueAmbroiseParé,F-75475Pariscedex
E-mail :[e-mail]

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de sulfamide associée au5-ASA.
Certainssontliésàladose(pertede
l’appétit,nausées,vomissements,
céphalées,malaisegénéral),d’autres
(allergiques)nelesontpas(éruptions
cutanées,fièvre,hépatite,pneumopa-
thie,anémie,cytopéniessanguines,
réduction dunombredesspermato-
zoïdes). La surveillancedecetraite-
mentdoitaussiportersur laNFS (heb-
domadairependantunmoispuis
trimestrielle).
Savoirchoisirlesbonnes
optionsthérapeutiques
dutraitement
de larectocolite
hémorragiqueenfonction
de salocalisation
Les5-ASAsontle traitementrecom-
mandé de premièreligne pour les
pousséesminimesetmodéréesde la
RCH etpour prévenirlarechute;ils
ne sontpasrecommandéspour traiter
lespousséesgraves[3-5].Lesoptions
thérapeutiquesdépendentde laloca-
lisation deslésionsetde laréponse
aux traitements proposésantérieu-
rement.
RCH distale
Poussées
Danslespousséesde rectitesminimes
oumodérées,lessuppositoiresde
5-ASAàladosed’1 g/jpour 14 à
28jours sontrecommandés;quand
leslésionsdépassentlacharnièrerec-
tosigmoïdienne maisrestentlimitées
aucôlon gauche,leslavements de
5-ASAàladosed’1 g/jpour 14 à
28jours sontrecommandés[4].Les
lavements de 4-ASAàladosede2g/j
ontune efficacitéidentique. Cetraite-
mentde premièreligne permet
d’obtenirune amélioration netteou
rémission dessymptômesàlaqua-
trième semainedans50à70 %des
cas; son efficacitépeut progresser
jusqu’à2mois[21].Ilest plus rapide-
mentefficacequelesstéroïdeslocaux
sur lesémissionsmuco-sanglanteset
pour obtenirlarémission endosco-
piqueethistologique. Ilest aussiplus
rapidementefficacequeles5-ASA
administrésperos[21].Lesétudes
comparativesentredivers supposi-
toiresde 5-ASAmontrentqueleur
efficacitéest quasiidentique;les
suppositoiresàlibération prolongée
sontdosésà1g etpermettentune
seule administration quotidienne [22].
Siunmalade présenteune poussée de
RCH distale alors qu’il recevaitdéjà
un5-ASA, laposologie de cedernier
doitêtreaugmentée jusqu’àunmaxi-
mumde4g/jperosassocié à1g/jsous
forme rectale. Encasd’échecau
traitementde premièreligne eten
absenced’aggravation oud’extension
de laRCH, l’association de 5-ASA
localavecstéroïde localoul’associa-
tion de 5-ASAoral(aumoins2g/jet
aumaximum4g/j) au5-ASAlocal
sontdeux optionsquipeuventêtre
plus efficaces[4].La supérioritédeces
associationsaétémontrée dansdes
essaiscomparatifsparrapport àla
monothérapie [23], aussisont-elles
recommandéesd’emblée parnos
collèguesbritanniques[24].Encas
d’échecaprès2à3moisde traitement
combiné bien conduit,laRCH distale
est diteréfractaireourebelle.
Prévention de larechute
L’indication d’untraitementaulong
cours dépend de lafréquencedes
poussées,de l’intensitédessymp-
tômes,de laréponseautraitementde
premièreintention etde lademande
dumalade. Ilaétésuggéréqu’untrai-
tementpar5-ASAoralétaitassocié à
unmoindrerisqued’extension de la
rectitevers l’amont(parrapport àun
traitementparvoie rectale) [25].
L’efficacitédutraitementpréventif de
rechuteparun5-ASAoralest certaine
maisn’apasétébien évaluée sur la
population spécifiquedessujets
atteints de rectiteisolée. L’efficacitédu
traitementpar5-ASAlocala, elle,été
démontrée dansplusieurs essaisran-
domisésportantspécifiquementsur
despatients atteints de rectite. La
posologie minimale efficacedes
suppositoiressemble de 500 mg/jou
1g3foisparsemaine [4,26,27].
L’échecde cetteposologie doitconduire
àproposerune administration quoti-
dienne d’ungramme [27].La préven-
tion de larechutedelaRCH gauche
peut utiliserle traitementoral(voir
plus loin).
RCH étendue
Quand leslésionsde RCH dépassent
l’anglecoliquegauche vers l’amont,
ellesne peuventpasêtretraitéespar
desseulslavements etimposentdonc
untraitementoral. Les5-ASAsont
actifsdanslespousséesd’intensité
faible àmodérée de RCH, parvoie
orale àladosede2à4gparjour (on
prescrithabituellement3,6ou4g/j
pour 2mois). Lesrecommandations
ECCO de 2008,àladifférencedes
recommandationsantérieures[4,21]
sontd’associerdestraitements par
voie orale etparvoie rectale [4].Ceci
est basésur lesrésultats d’unessai
randomisécontrôlé quiincluait
127 maladesatteints de RCH étendue
etquiamontrél’efficacitéplus impor-
tantedel’association de 5-ASA4g
peros,àunlavementd’1 gprescrit
pendantles4premièressemainespar
rapport aux seulsASAoraux [28].La
rémission étaitobtenueà4semaines
chez44 %desmaladiesrecevantle
traitementcombiné vs 34%dugroupe
contrôle (5-ASAperos+lavement
placebo) età8semaineschez64%vs
43%. Une amélioration étaitobservée
à4semaineschez89 %vs 62 %et
86%vs 68% à8semaines.Cette
«combinaison »peut doncêtreutilisée
en casde résistanceautraitementoral
seuloud’emblée (cequerecommande
le groupe ECCO).
La préventiondelarechutedelaRCH
étenduereposesur les5-ASAoraux
prescrits àdoseminimale (en première
intention 1à1,5g/jour). Cen’est que
danslescasrésistants àcesfaibles
dosesqu’il faut avoirrecours àune
posologie plus forteadaptée àchaque
malade etpermettantlaprévention de
larechutedansenviron 70 %descas.
Cetraitementdoitcertainementêtre
poursuividenombreusesannéeset

81
••••••
probablement«àvie »non seulement
pour prévenirlarechutemaisaussi
dansle but d’uneffetanti-néoplasique
(voirplus loin).
Connaîtrelaplace
du5-ASAdansle
traitementde lamaladie
de Crohn
Poussées
Le5-ASAne faitpaspartie destrai-
tements recommandésdanslespous-
séesde MC [1,2]maisil restelarge-
mentutiliséenpremièreligne pour les
pousséesminimesdufaitde son excel-
lentetolérance. Ilest moinsefficace
quelebudésonide àlibération iléo-
coliquepour lespousséesde MC avec
lésionsiléocoliquesdroites[29].
L’efficacitémesurée danslesétudes
étaitde l’ordrede40%pour soulager
lessymptômesde pousséesminimes
de MC [30,31].La méta-analysedes
3étudeseffectuéesaveclamésalazine
(615 malades)amontréuneffetsigni-
ficatif [1,31]maisdontlavaleur en
pratiquecliniqueaétéjugée discuta-
ble parle groupe ECCO.Onpeut noter
(etceciest régulièrementobservéavec
plusieurs traitements de laMC)que
dansl’étude de Singleton aucours de
laquelle seuls18 %desmaladessous
placeboétaientaméliorés,l’efficacité
du5-ASA(43%) étaitstatistiquement
significative[30]Aucune pistesur une
efficacitéplus importantesur unsous-
groupe de malade n’aététrouvée
jusqu’ici.
Prévention desrechutes
Rémission médicale
Pour le maintien de larémission après
traitementmédicaletbien quedes
études,notammentfrançaises,aient
montréuneffetsignificatif chezles
maladestraitésaumomentde lapous-
sée outrèsrapidementaprèselle
[35,36], ladernièreméta-analyse(les
précédentesétaientpositives)de
l’ensemble de publicationsjugéespar
lesexperts Cochrane comme rece-
vablesne metpasen évidencede
supérioritédu5-ASAauplacebo[37].
Aucunsous-groupe d’indications
spécifiquesn’aétéidentifié.
Rémission chirurgicale
Le5-ASAdiminuelégèrementle
risquederechuteaprèsintervention
chirurgicale pour MC [2,32].Ilest
recommandé parle groupe ECCO après
résection iléocolique,dèslachirurgie
etàune dose>2g/j[2]chezles
maladesàfaible risquederechute. La
méta-analysedesessaismontreune
diminution de 18 %durisquederéci-
diveendoscopique(nombredemala-
desàtraiterNNT 5,5) etde 15 %(NNT
6,6)pour le risqueclinique[32].Cette
protectionrelativementfaible contre
larechuteest jugée utile parlesrecom-
mandationsECCO maispousseaussi
àpoursuivrelarecherche vers destrai-
tements ouposologiesplus efficaces
etconduitlesexperts àprivilégier
aujourd’huilesthiopurinesdansles
casoùle risquederécidiveest jugé
élevé,même en l’absenceàcejour de
démonstration de lasupérioritédece
traitementsur le 5-ASA[2,33,34].
Savoirs’ilfaut envisager
une prévention
ducancercolique
par5-ASAaucours
descolitesinflammatoires
etàquileproposer
Lerisquedecancercolorectalest aug-
mentéchezcertainspatients atteints
de MICI parrapport àlapopulation
générale. Leschiffresde cetteaug-
mentation de risquesontdébattus,les
premièressériespubliéespardes
centrestertiairesétantprobablement
biaiséesetlesdernières,plus opti-
mistes,concernantlargementmajori-
tairementdesmaladesrecevantdu
5-ASA[3,5,38,39].Lestravaux concor-
dentpour montrerquelesmaladesles
plus exposésaurisquededévelopper
uncancercolorectalsontceux ayant
une coliteancienne (plus de huitans
d’évolution),deslésionsde coliteéten-
due(atteignantle côlon gauche,voire
une pancolite),undébut de maladie
avantl’âge de 20 ans,une association
àune cholangitesclérosanteprimitive,
une inflammation persistante,un
antécédentfamilialaupremierdegré
de cancerducolon sporadique[5].En
conséquence,lesrecommandations
sontde faireporterlastratégie de
dépistage etde prévention plus préco-
cementetàunrythme plus étroitsur
cesmalades[5].Lesrecommandations
ECCO sontqu’untraitementmédical
préventif par5-ASApourraitréduire
l’incidenceducanceretdevraitêtre
considérécheztous lesmalades
atteints de RCH [5].La réalisation d’un
essairandomiséest jugée impossible
àorganiserdufaitdutrèsgrand
nombredemaladesqu’il faudrait
suivrependantde trèsnombreuses
annéessanstraitementde leur maladie
inflammatoire. La recommandation est
de cefait,basée sur laméta-analyse
d’étudesde cohorteetcastémoins
[40].Autotal,àcejour,les3études
de cohorteet6étudescas-témoin ont
inclus 334casde cancercolorectalet
140casde dysplasie pour untotalde
1932 patients atteints de RCH.Leur
méta-analyseamontréqueletraite-
mentpar5-ASAétaitassocié àune
réduction durisquedecancercolorec-
tald'environ 50%. La même efficacité
est observée pour laprévention de la
dysplasie [40].La doseoptimale pour
laprévention durisquedecancer
colorectaln'est àcejour pasdétermi-
née avecprécision. Ilfaut noterque
certainesétudesontmontréquele
risquedecancercolorectaloude
dysplasie diminuaitlorsqueladose
totale de 5-ASAaugmentait[40], et
quedesdosessupérieuresà1,2g/jour
semblaientconférerlameilleure
réduction durisque(respectivement,
91 %et72%).
Desétudesmécanistiquessontvenues
conforterl’observation épidémiolo-
giquederéduction durisquedecancer
sous 5-ASA.Le5-ASAest unagoniste
de PPARγ[6,7].Ilexerceune action
anti-inflammatoirelocale directe
topiquesur lesmuqueusesintestinales

82••••••
etcoliquesetdeseffets pro-apoptoti-
quesetanti-prolifératifs[7-1]qui
pourraientexpliquerson effetdansla
prévention ducancercolorectal. Le
5-ASApeut diminuercerisquedufait
de sespropriétésanti-inflammatoires
maisaussiantitumoralesintrinsèques
[6-10,41].
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etal. Colorectalcancerprevention in
inflammatory bowel diseaseand the
role of 5-aminosalicylicacid:aclini-
calreviewand updateInflamm Bowel
Dis2008;14:265-74.
Lespoints forts
5-ASAetMICI en 2009
Surveillerl’observance… etlacréatinine
Grossesse<3g/j
RCH
–Traitementmajeur en premièreintention
–Attaque:traitementcombiné oral+localrecommandé (distale ou
étendue)
–Prévention:doseminimale efficace
Crohn
–Aprèsrésection iléo-colique:ouiéventuellement
–Autressituations:efficacitélimitée &douteuse
–Prévention ducancercolorectal:bonsarguments :l’utiliser