ARTICLE ORIGINAL ORIGINAL ARTICLE J Pharm Clin 2005 ; 24 (1) : 11-6 Cancer, anémie et place de l’érythropoïétine Cancer, anaemia and place of erythropoietin M. MILANO* Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Centre hospitalier universitaire de Nice, Hôpital de Tende, Tende <[email protected]> Résumé. L’anémie, fréquente chez les patients cancéreux, a une incidence aussi bien sur la qualité de vie que sur l’évolution de la maladie. Dans la maladie cancéreuse, l’anémie peut être à la fois due à une production et à une utilisation anormales de l’érythropoïétine (EPO), glycoprotéine qui stimule la formation des hématies à partir des cellules souches de la moelle osseuse. Si le traitement de l’anémie passe tout d’abord par le traitement de la maladie causale, la synthèse de l’EPO recombinante humaine a considérablement amélioré la prise en charge des patients anémiques, augmentant les taux d’hémoglobine et réduisant les besoins transfusionnels. La qualité de vie des patients cancéreux est également améliorée et plusieurs études mettent en évidence une action bénéfique de l’EPO sur l’évolution des cancers avec une amélioration de l’efficacité thérapeutique et une augmentation de la survie. Cependant, l’existence d’études contradictoires souligne la nécessité de mettre en œuvre des essais comparatifs supplémentaires afin de vérifier l’absence d’effet favorisant de l’EPO sur la progression de certaines tumeurs. Mots clés : cancer, anémie, érythropoïétine Abstract. Anaemia is frequent in cancer patients. It may have an incidence both on the quality of life and the evolution of the disease. In cancer, anaemia may result from either an abnormal production and an abnormal use of erythropoietin (EPO), or both, EPO being a glycoprotein which stimulates erythrocytes formation by bone marrow progenitory cells. The treatment of anaemia first consists in curing the causal disease. However, recombinant EPO has considerably improved treatment of anaemic patients, by increasing haemoglobin serum levels and reducing the need for blood transfusions. The quality of life of cancer patients is thus improved and several studies highlight the beneficial role of EPO on clinical outcomes. In fact, EPO improves the efficacy of anticancer treatments, leading to an increased survival rate. On the other hand, some contradictory studies underline the need of driving additional comparative clinical trials in order to assess the lack of effect of EPO on tumour progression. Key words: cancer, anaemia, erythropoietin L’ anémie est une complication fréquente chez les malades atteints de cancer, résultant soit de la maladie et de son évolution, soit des traitements spécifiques, notamment la chimiothérapie et la radiothérapie. Il s’agit d’une déficience en hématies ou en hémoglobine, entraînant une réduction de la capacité de transport de l’oxygène dans le sang [1]. De nombreuses études ont montré que l’on peut établir le diagnostic d’anémie lorsque le taux d’hémoglobine est inférieur à 12 g/dL [2-4]. Celle-ci est classée par l’Organisation mondiale de la santé et le National cancer institute comme légère (10 à 11,9 g/dL), modérée (8-10 g/dL), sévère (6,5-7,9 g/dL) et menaçant le pronostic vital si le taux d’hémoglobine est inférieur à 6,5 g/dL. L’anémie liée au cancer est de type hypoprolifératif, avec un taux bas de réticulocytes. Elle peut être, selon les cas, normochrome ou hypochrome, normocytaire, microcytaire ou macrocytaire. Dans la ma- * Correspondance et tirés à part : M. Milano J Pharm Clin, vol. 24, n° 1, mars 2005 jorité des cas, s’y associe une mauvaise utilisation du fer avec une diminution du fer sérique et de la saturation de la transferrine et ce malgré un taux normal de ferritine [5]. Fréquence de l'anémie chez les patients cancéreux De nombreuses études rétrospectives ont rapporté la grande fréquence de l’anémie au cours des cancers [6-10]. Celle-ci est très dépendante du type de tumeur et du traitement : la chimiothérapie, notamment les protocoles comprenant des sels de platine, est ainsi particulièrement anémiante. Une étude prospective a été conduite en 2001 en Europe (ECAS ou European cancer anemia survey) [11] pendant 6 mois, sur plus de 15 000 patients atteints de tumeurs solides ou d’hémopathies malignes. Cette étude a concerné 750 centres dans 24 pays et plus de 1 000 médecins y ont participé. À l’inclusion, 39 % des malades avaient un taux d’hémoglobine inférieur à 12 g/dL, les patients recevant une chimiothérapie étaient 11 M. Milano les plus affectés. Un tiers des patients sans traitement ou en rémission étaient anémiques, la prévalence moyenne de l’anémie au cours de l’étude était de 67 %. L’incidence de l’anémie chez les patients ayant un taux d’hémoglobine inférieur à 12 g/dL au début de l’étude et recevant une chimiothérapie était de 63 %. Il faut souligner qu’une majorité des patients anémiques n’avaient pas reçu de traitement spécifique pour cette anémie. Conséquences de l'anémie sur la qualité de vie Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. L’anémie affecte pratiquement tous les organes et de nombreuses fonctions de l’organisme. C’est un des éléments majeurs qui altèrent la qualité de vie des patients cancéreux. Au plan clinique, la diminution du taux d’hémoglobine se traduit par une augmentation de la fatigue, une faiblesse et un malaise général avec une diminution de la capacité à assumer les activités quotidiennes. Cela génère un état d’anxiété, de démotivation et d’irritabilité [12]. Prés de 80 % des patients anémiés se plaignent plus de la fatigue que de la douleur [13]. Conséquences de l'anémie sur l'évolution du cancer Certains auteurs ont suggéré que la normalisation de l’hémoglobinémie améliorait la qualité de vie et la survie, particulièrement dans le cas d’une maladie cancéreuse disséminée [14, 15]. Plusieurs études indiquent que la survie des malades anémiques est diminuée dans de nombreux types de cancers (poumon, col, tête et cou, prostate, myélome, lymphomes...) et que le risque de décès chez le malade anémique augmente de 19 à 75 % selon la localisation [15]. Cependant, il n’est pas possible de déterminer si l’anémie est la cause directe de la diminution de la survie ou si cette dernière est la conséquence d’autres facteurs adverses. D’autres études indiquent que l’anémie peut être un facteur pronostique indépendant de la réponse aux traitements [16]. L’hypoxie tumorale est l’une des conséquences importantes de l’anémie. Elle explique en partie la moins bonne réponse à la radiothérapie et à la chimiothérapie de plusieurs types de cancers par la diminution de la sensibilité des cellules cancéreuses à la chimiothérapie et à la radiothérapie [17-26]. Par ailleurs, l’hypoxie peut induire la néoangiogenèse et ainsi favoriser la progression tumorale [23]. Physiopathologie de l'anémie chez les patients cancéreux De nombreux facteurs peuvent contribuer à la mise en place de l’anémie, en particulier l’infiltration de la moelle osseuse par des cellules tumorales [5, 27, 28]. Une des principales causes est la production et l’utilisation anormale de l’érythropoïétine (EPO). L’EPO est une hormone glycoprotéinique de 30 400 daltons qui stimule la production des érythrocytes et maintient leur viabilité [5, 28]. Elle est produite chez l’adulte par les cellules interstitielles 12 péritubulaires rénales et par les hépatocytes chez le fœtus. Le taux plasmatique normal d’EPO varie de 4 à 26 mU/mL. La production d’EPO augmente en réponse à l’hypoxie tissulaire, à la perte de globules rouges, à la diminution de la pression d’oxygène, ainsi qu’à tout autre stimulus diminuant la quantité d’oxygène délivrée aux tissus. Il y a ainsi une relation inverse entre le taux d’EPO plasmatique et le taux d’hémoglobine. L’augmentation du taux plasmatique d’EPO entraîne un accroissement de la quantité de globules rouges qui induit une baisse de la production d’EPO. L’EPO interagit avec les progéniteurs érythroïdes de la moelle osseuse par l’intermédiaire de récepteurs de surface spécifiques, stimulant la prolifération et la différenciation des cellules tout en maintenant la viabilité cellulaire [29, 30]. Dans l’anémie liée au cancer, une diminution de la production d’EPO associée à une diminution du nombre de progéniteurs érythroïdes est observée. Une séquestration du fer, une diminution de la synthèse protéique et de la survie des hématies sont également rapportées. En outre, la libération tumorale de cytokines inflammatoires, TNF, interféron gamma et interleukine I, réduit la production d’EPO et supprime la réponse des progéniteurs à l’hormone [28]. Enfin, certains agents chimiothérapiques tels que le cisplatine, toxique pour les tubules rénaux où l’EPO est produite, peuvent diminuer la production d’EPO et la prolifération des progéniteurs érythroïdes [27], ceux-ci étant également affectés par la radiothérapie. Traitement de l'anémie Le traitement des patients anémiques passe en premier lieu par le traitement spécifique de la maladie causale. Sur un plan symptomatique, le traitement de l’anémie était réalisé avant les années 1980 par les transfusions sanguines, administrées de façon empirique pour des taux d’hémoglobine inférieurs à 10 g/dL. Cependant, la survenue du virus du sida a modifié ces pratiques et les transfusions ont été réservées à des taux d’hémoglobine inférieurs à 8 g/dL [31]. Si la transfusion sanguine reste encore le traitement de choix pour des diminutions importantes et rapides de l’hémoglobinémie, on connaît néanmoins les risques associés à ce traitement, notamment la transmission d’agents infectieux, les réactions alloimmunes aux protéines plasmatiques, aux hématies, aux lymphocytes différents et aux antigènes cellulaires [32, 33]. L'érythropoïétine recombinante La synthèse et la mise sur le marché de l’érythropoïétine recombinante humaine (rHuEPO, EPO) a nettement amélioré la prise en charge des anémies dans l’insuffisance rénale chronique et les pathologies tumorales [34, 35]. Deux formes d’EPO, a et b, sont utilisées en clinique. Elles sont administrées classiquement par voie sous-cutanée à la dose de 150 à 300 U/kg trois fois par semaine. Des études récentes ont également démontré qu’une administration sous-cutanée de 30 à 40 000 unités une fois par semaine est d’action équivalente [36]. Aucune différence pharmacologique n’a été mise en évidence entre les deux formes a et b [37]. Une troisième forme plus récemment J Pharm Clin, vol. 24, n° 1, mars 2005 Érythropoïétine, cancer et anémie synthétisée, la darbepoetin a, plus riche en hydrates de carbone que les érythropoïétines recombinantes a et b, a une demi-vie plasmatique plus longue et peut être ainsi administrée une fois par semaine à la dose de 2,25 lg/kg [38]. Nous utiliserons le terme générique « EPO » dans la suite de l’exposé pour désigner les traitements à base d’agents stimulant l’érythropoïèse, que ce soit l’utilisation d’EPO a ou b au sens strict ou celle de la darbepoetin a qui est en fait une EPO modifiée. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Action de l'érythropoïétine L’érythropoïétine agit principalement sur l’anémie [34, 35], mais il est important de souligner que l’EPO possède également d’autres propriétés, en particulier des effets protecteurs sur le tissu cardiaque et le système nerveux central [39]. De nombreux essais cliniques ont utilisé l’EPO dans le traitement de l’anémie liée au cancer ou en prévention et en correction de l’anémie induite par une chimiothérapie ou une radiothérapie [33, 40]. L’EPO augmente le taux d’hémoglobine et réduit le besoin de transfusions chez 50 à 60 % des patients cancéreux anémiques [41-43]. Cette action est également notable chez les patients dont l’anémie est liée à une chimiothérapie à base de sels de platine [44]. Le rôle positif de la supplémentation en fer lors d’un traitement par EPO vient d’être mis en évidence lors des corrections d’anémies provoquées par une chimiothérapie [45]. Il s’agissait d’un essai contrôlé testant également l’impact du fer par voie intraveineuse par rapport à son administration orale. Le gain en hémoglobine était supérieur pour les patients supplémentés en fer par voie intraveineuse. L’absorption orale du fer est incomplète et variable mais l’administration intraveineuse de fer ajoute une contrainte supplémentaire. Avant tout, une stricte définition biologique du patient pouvant justifier d’une supplémentation intraveineuse en fer lors des traitements érythropoïétiques reste à définir. Plusieurs types de questionnaires de qualité de vie basés sur le niveau d’énergie, la fatigue et l’activité quotidienne ont été utilisés pour analyser l’impact de l’EPO sur la qualité de vie [42]. De nombreuses études ont montré que l’EPO entraîne une nette amélioration de la qualité de vie, en particulier pour des anémies consécutives à une chimiothérapie ou à une radiothérapie [46, 47]. La qualité de vie s’améliore de façon linéaire avec l’augmentation du taux d’hémoglobine, plus particulièrement entre 8 et 12 g/dL et chez les patients dont l’hémoglobine s’élève de plus de 2 g/dL [46, 48, 49]. En revanche, il n’a pas été noté d’amélioration de la qualité de vie chez les patients qui ont obtenu une réponse objective au traitement sans augmentation du taux de l’hémoglobine. Anticorps anti-érythropoïétine et aplasie de la lignée érythrocytaire Pendant les 10 premières années d’utilisation de l’EPO recombinante, seulement trois cas d’aplasie pure de la lignée érythrocytaire (PRCA : pure red cell aplasia) ont été signalés [50]. Cependant, depuis 1998, le nombre de cas d’aplasie due à des anticorps neutralisants antiJ Pharm Clin, vol. 24, n° 1, mars 2005 érythropoïétine a notablement augmenté et en décembre 2002, on notait 142 cas dans le monde, uniquement chez les insuffisants rénaux recevant le produit par la voie sous-cutanée et en grande majorité pour l’érythropoïétine a (Eprex®). Il faut cependant signaler que c’est l’Eprex® qui avait été essentiellement utilisé avant la mise sur le marché de l’érythropoïétine b (Néorecormon®), laquelle a également été responsable de quelques cas d’érythroblastopénie. Aucun cas n’a été noté chez les patients traités par voie intraveineuse ou chez les patients cancéreux. Cette augmentation des cas d’aplasie a coïncidé avec le retrait, exigé par la législation européenne, de la sérum albumine humaine de la composition de l’érythropoïétine a (Eprex®). La nouvelle formulation obtenue serait moins stable et permettrait la formation de microaggrégats d’érythropoïétine augmentant la probabilité de formation d’anticorps. Dans 70 % des cas, une thérapeutique immunosuppressive élimine les anticorps [50]. Action de l’érythropoïétine sur l'évolution des cancers Les données expérimentales disponibles ne permettent pas de conclure nettement en faveur ou non d’un effet stimulant de l’EPO sur la croissance tumorale. Ainsi une étude japonaise suggère qu’un peptide de synthèse apparenté à l’EPO favoriserait la croissance et l’angiogenèse tumorale [51]. Cependant Mittelman a montré que l’EPO a administrée sur un modèle murin de myélome induit une régression significative chez 30 à 60 % des animaux avec une survie augmentée [52]. Glaser a établi qu’un taux bas d’hémoglobine avant traitement est un facteur de mauvais pronostic et qu’un traitement par EPO a supprime cet effet [53]. Littlewood [4] a rapporté chez 375 patients recevant une chimiothérapie sans platine qu’un traitement par EPO a amenait non seulement une amélioration du taux d’hémoglobine et de la qualité de vie mais également de la survie à 12 mois (60 % pour le bras EPO a versus 49 % pour le bras témoin). D’autres études ont également indiqué que l’EPO augmentait le contrôle local, la survie sans récidive et la survie globale [54, 55]. Cependant, deux travaux récents évoquent la possibilité d’un effet délétère de l’EPO : Leyland-Jones [56] a rapporté dans un essai randomisé chez 939 patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique que la maladie progressait plus vite dans le groupe EPO a et que la survie à 12 mois était meilleure dans le groupe témoin sans EPO (76 versus 70 %, p = 0,0117). Cependant, les facteurs de risques n’étaient pas également répartis dans cette étude : dans le bras EPO l’âge était plus avancé, le statut de performance plus bas et les lésions plus étendues. Une autre étude de Henke [57] portant sur 351 patients atteints de cancers des voies aérodigestives supérieures et traités après chirurgie par radiothérapie indique que les malades recevant de l’EPO b ont une survie sans progression et une survie globale significativement inférieures à celle des malades sous placebo. En fait, cette étude paraît critiquable : l’effet est délétère uniquement pour les cancers de l’hypopharynx (20 % de la population), il y a plus de fumeurs dans le bras EPO, le taux de métastases et la mortalité par cancer sont identiques dans les deux bras. 13 M. Milano On retrouve des récepteurs à l’EPO (R-EPO) non seulement sur certaines cellules normales de l’organisme mais également sur certaines cellules cancéreuses et l’EPO pourrait théoriquement promouvoir la progression de cellules tumorales qui expriment ce récepteur [58]. Des essais comparatifs supplémentaires semblent nécessaires pour faire le point sur cet aspect important au vu des nombreuses indications de l’EPO. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. L’American society of clinical oncology (ASCO), l’American society of hematology (ASH) [59] et les StandardsOptions-Recommendations (SOR) de la Fédération française des centres de lutte contre le cancer [60] ont proposé la conduite à tenir en cas d’anémie chez les patients cancéreux. Elle peut être résumée ainsi : – pour un taux d’hémoglobine situé entre 8 et 10 g/dL et en cas de nécessité d’une correction rapide (moins de 3 semaines), il faut commencer par une compensation par transfusion. Si un traitement carcinologique est en cours ou programmé, un traitement par EPO doit être instauré ; – si le taux d’hémoglobine est compris entre 8 et 10 g/dL et qu’aucun traitement carcinologique n’est en cours ou envisagé, un traitement par EPO est possible (hors AMM) dans les tumeurs hématologiques du fait de l’altération directe par la maladie du capital d’hématopoïèse ; – pour un taux d’hémoglobine compris entre 10 et 12 g/dL, il est possible de recourir d’emblée à l’érythropoïétine recombinante ou d’attendre une chute de ce taux en dessous de 10 g/dL ; – il n’y a pas d’indication d’un traitement par érythropoïétine si le taux d’hémoglobine est supérieur à 12 g/dL. L’impact économique du traitement par EPO doit être pris en considération. Un essai contrôlé récent dans les myélodysplasies a comporté deux bras : EPO plus G-CSF comparé aux transfusions sanguines [61]. L’utilisation d’un questionnaire de qualité de vie sur ce groupe de patients relativement limité (2 x 30) ne mettait pas en évidence de différence au plan de l’amélioration de la qualité de vie entre les deux bras et les coûts directs étaient triplés dans le bras avec facteurs de croissance. Il est clair que les conséquences néfastes des transfusions ne se manifestent pas dans le suivi immédiat du traitement mais elles génèrent des coûts de prise en charge ultérieure des effets délétères des apports sanguins répétés (surcharge en fer). Il doit être également mentionné que le traitement par EPO s’accompagne d’une surveillance biologique de l’évolution du taux d’hémoglobine qui a également un coût. Conclusion La survenue d’anémie est fréquente au cours des cancers et altère la qualité de vie des malades. Par ailleurs, la présence d’une anémie peut favoriser la progression tumorale. L’administration d’EPO corrige le taux d’hémoglobine et réduit le besoin transfusionnel chez une majorité de patients cancéreux anémiques. La qualité de vie des patients est améliorée par l’EPO proportionnellement au gain d’hémoglobine. Des essais comparatifs restent nécessaires pour s’assurer de l’absence d’effets favorisants du traitement par EPO sur la progression de certains cancers. ■ 14 Références 1. Yellen SB, Cella DF, Webster K, Blendowski C, Kaplan E. Measuring fatigue and other anemia-related symptoms with the functional assessment of cancer therapy (FACT) measurement system. J Pain Symptom 1997 ; 13 : 63-74. 2. Glaspy J, Bukowski R, Steinberg D, Taylor C, Tchekmedyian S, Vadhan-Raj S. Impact of therapy with epoietin alfa on clinical outcomes in patients with non myeloid malignancies during cancer chemotherapy in a community oncology practice. J Clin Oncol 1997 ; 15 : 1218-34. 3. Gregory N. 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