Label Utilisation AntiTNF alpha Argumentaire College Mai 2013

ARGUMENTAIRE
ANTI-TNF :
Conseils d’utilisation et recommandations de bonne pratique
SOMMAIRE
COMPOSITION DES GROUPES DE TRAVAIL ET DE LECTURE..................................... 3
CANCER &ANTI-TNF ............................................................................................................. 9
1.
Néoplasies solides ........................................................................................................... 9
2.
Hémopathies.................................................................................................................. 40
INFECTIONS & ANTI-TNF ................................................................................................... 69
1.
VIH................................................................................................................................ 69
2.
VZV............................................................................................................................... 78
3.
Herpes............................................................................................................................ 95
4.
Paludisme .................................................................................................................... 104
5.
Histoplasmose ............................................................................................................. 109
6.
La légionellose ............................................................................................................ 121
7.
Hépatite B (VHB)........................................................................................................ 123
8.
Hépatite C (VHC)........................................................................................................ 133
VACCINATIONS &ANTI-TNF ........................................................................................... 141
1.
Vaccination anti-pneumococcique .............................................................................. 142
2.
Vaccination antigrippale ............................................................................................. 144
3.
Vaccination diphtérie tétanos poliomyélite (dTP) ...................................................... 146
4.
Hépatite B.................................................................................................................... 146
5.
Vaccination contre les Papillomavirus........................................................................ 147
6.
Vaccination contre la varicelle-zona ........................................................................... 147
7.
Rougeole - Oreillons - Rubéole (ROR)....................................................................... 148
8.
Vaccin anti-amarile ..................................................................................................... 148
9.
BCG............................................................................................................................. 149
1
GROSSESSE & ANTI-TNF .................................................................................................. 157
CHIRURGIE& ANTI-TNF.................................................................................................... 181
SUJETS AGES & ANTI-TNF ............................................................................................... 193
EVENEMENTS INDESIRABLES PARADOXAUX & ANTI-TNF ................................... 201
1.
Lupus ........................................................................................................................... 202
2.
Sarcoïdose ................................................................................................................... 209
3.
Psoriasis....................................................................................................................... 211
4.
MICI ............................................................................................................................ 218
5.
Manifestations oculaires.............................................................................................. 221
VASCULARITE & ANTI-TNF............................................................................................. 226
2
GROUPE DE TRAVAIL
Responsable du groupe de travail : Vincent Goëb1
1
Rhumatologue, Praticien Hospitalier ; MD, PhD, HDR ; Service de Rhumatologie, CHU
d’Amiens, Université Picardie Jules Verne, Amiens, France
Membres du groupe de travail : Laurent Arnaud2, Béatrice Bouvard3, Pascal Coquerelle4,
Sabrina Dadoun5, Alain Diguet6, David Launay7, Danielle Lebouc8, Pierre Loulergue9, Sophie
Mahy10, Pascal Mestat11, Gaël Mouterde12, Coralie Varoquier13
2
Médecin interniste, MD, PhD, Service de médecine interne, La Pitié Salpétrière, AP-HP
3
Rhumatologue, MD, PhD, Nancy
4
Rhumatologue, Praticien Hospitalier, MD, Service de Néphrologie-Rhumatologie, Centre
Hospitalier de Béthune, Beuvry
5
Rhumatologue, MD, Londres
6
Gynécologue-Obstétricien, Praticien Hospitalier ; MD ; Service de GynécologieObstétrique, CHU-Hôpitaux de Rouen
7
Médecin interniste, PU-PH, MD, PhD, HDR, Service de Médecine Interne
Hôpital Claude-Huriez, CHRU de Lille, Lille et EA 2686, Faculté de Médecine, Pôle
Recherche, Laboratoire d'Immunologie, Lille
8
Patiente, Angers
9
Infectiologue, Praticien Hospitalier, MD, APHP
10
Infectiologue, Praticien Hospitalier, MD, CHU de Dijon
11
Médecin Généraliste, MD, Paris
12
Rhumatologue, Praticien Hospitalier, MD, Département de Rhumatologie, Hôpital
Lapeyronie, Montpellier
13
Rhumatologue, Groupe Courlancy, Polyclinique Saint André, Reims
3
Médecins chargés de projet : Jérôme Avouac14 Alexandre Belot15, Benjamin Terrier16,
Mathieu Verdet17
14
Rhumatologue, Chef de clinique - Assistant des Hôpitaux, MD, PhD, Service de
Rhumatologie A, Hôpital Cochin & Inserm U1016, Institut Cochin
15
Pédiatre, Chef de clinique - Assistant des Hôpitaux, MD, PhD, Service de Néphrologie et
Rhumatologie pédiatriques, Hôpital Femme Mère Enfant, Hospices Civils de Lyon, Bron et
Unité Inserm U851.
16
Médecin-interniste, Chef de clinique - Assistant des Hôpitaux, MD, Master 2, thèse de
sciences en cours, Médecine Interne, Hôpital Cochin, APHP
17
Rhumatologue, Assistant Spécialiste, MD, Master 2, CHU-Hôpitaux de Rouen & Inserm
U905
Autres médecins présents et auditionnés lors des réunions (à titre consultatif
uniquement)
Marc Ardizzone18, Athan Baillet19
18
Rhumatologue, Praticien hospitalier, MD, CH de Mulhouse
19
Rhumatologue, MD, PhD, University of Queensland / Diamantina Institute, Australie
et Service de Rhumatologie, Hôpital Sud, Echirolles & GREPI, AGIM, UJF-CNRS FRE3405
Médecin de la HAS : Dr Christine Revel-Delhom
4
GROUPE DE LECTURE
Rhumatologie
Pr Jean Sibilia (Strasbourg)
Dr Xavier Puéchal (Cochin, APHP)
Pr Thao Pham (Marseille)
Dr Charles Masson (Angers)
Pr Xavier Mariette (Kremlin-Bicêtre, APHP)
Pr Jacques Morel (Montpellier)
Pr Bruno Fautrel (Pitié-Salpêtrière, APHP)
Pr Daniel Wendling (Besançon)
Médecine interne
Pr Eric Hachulla (Lille)
Pr Mohamed Hamidou (Nantes)
Pr Bernard Bonnote (Dijon)
Pr Zahir Amoura (Pitié Salpétrière, APHP)
Infectiologie
Pr Dominique Salmon-Céron (Paris)
Pr Lionel Piroth (Dijon)
Dermatologie
Pr Hervé Bachelez (Paris)
Pr Denis Jullien (Lyon)
Hépato-Gastro-Entérologie
Pr Stanislas Pol (Cochin)
Pr Mathieu Allez (St Louis)
Oncologie
Pr Jean-Pierre Marolleau (Amiens)
Hématologie
Pr Olivier Hermine (Necker)
5
Pédiatrie
Pr Isabelle Koné-Paut (Kremlin-Bicêtre)
Pr Pierre Quartier (Necker)
Pneumologie
Pr Bruno Crestani (Bichat)
Gynécologie
Pr Elisabeth Elefant (CRAT)
Patients
Mr René Mazar
Médecine Générale
Dr Pascale Arnould
Chirurgie
Pr Yves Panis (Beaujon)
Gériatrie
Pr Jean Doucet (Rouen)
6
INTRODUCTION
Les traitements ciblant le Tumor Necrosis Factor-alpha (anti-TNF) ont été parmi les
premières immunothérapies ciblées disponibles en thérapeutique. Ces traitements agissent
spécifiquement sur une cytokine donnée pour en contrecarrer le rôle délétère au cours de
certaines pathologies. Très rapidement, les traitements dirigés contre le TNF, messager proinflammatoire majeur, ont révolutionné la prise en charge des patients atteints de pathologies
autoimmunes et inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde, les spondyloarthrites, la
maladie de Crohn ou le psoriasis.
L’objectif de ce travail est de fournir des conseils d’utilisation pour les anti-TNF ainsi
que des recommandations de bonne pratique selon les dernières données à disposition.
Cependant les indications de ces traitements, le rapport bénéfices/risques de cette classe
thérapeutique, de même que les éventuelles adaptations posologiques ne seront pas discutées
dans ce travail.
La prescription croissante des anti-TNF doit cependant être encadrée compte-tenu de
leur puissance d'action et des effets indésirables qui peuvent en découler. Ainsi, la
prescription des anti-TNF implique directement certaines spécialités (rhumatologie, hépatogastro-entérologie, dermatologie, médecine interne) et se doit d'être effectuée dans des
conditions optimales de sécurité pour le patient. Celles-ci imposent la vérification et/ou la
mise à jour de nombreux paramètres cliniques et biologiques. Ainsi, les vaccinations devront
pour certaines être renouvelées ou même programmées avant de débuter les anti-TNF. De
même, les antécédents personnels du patient, notamment infectieux ou cancéreux, pourront
avoir leur influence au moment de la prescription d’un traitement anti-TNF.
L'utilisation des anti-TNF implique aussi indirectement de nombreuses autres
spécialités au cours des évènements survenant lors de la vie des patients traités. Les
spécialistes en infectiologie ; les chirurgiens, que ce soit lors d'une opération programmée ou
urgente ; et surtout les médecins généralistes sont confrontés au quotidien à divers
évènements indésirables (infection, apparition d'une manifestation clinique « paradoxale ») ou
non (grossesse...) auxquels la réponse à apporter devra être rigoureuse et précise afin de
placer le patient dans des conditions optimales de sécurité tout en lui donnant toutes ses
chances de poursuivre un traitement controlant la pathologie principale.
L'objet de ces recommandations est de guider au mieux le praticien, qu'il soit
spécialiste d'organe ou médecin généraliste, dans certains domaines spécifiques médicaux où
l'utilisation des anti-TNF pourrait poser question car il n'est pas toujours évident de trancher
quant à la poursuite, la suspension temporaire ou l'arrêt définitif des anti-TNF dans une
situation clinique inhabituelle. Ce travail porte uniquement sur les modalités d’utilisation des
AntiTNF et non sur leurs indications ou leur rapport bénéfice/risque.
L'élaboration de ces recommandations d'utilisation des traitements anti-TNF par un
groupe de travail pluridisciplinaire a permis de pouvoir les réfléchir selon différents angles de
vue complémentaires et de les actualiser pour quelles trouvent toute leur place dans la
pratique réelle quotidienne des différents médecins impliqués. Ce groupe de travail
multidisciplinaire initié par la Société Française de Rhumatologie et le Club Rhumatismes et
Inflammation, en partenariat avec différentes sociétés savantes dont la Société de Pathologie
7
Infectieuse de Langue Française et la Société Nationale Française de Médecine Interne, s'est
appuyé sur un état de la littérature récent et complet concernant différents thèmes cliniques
pratiques (infections, cancers, grossesse, vaccination, effets indésirables paradoxaux,
chirurgie, utilisation chez le sujet âgé) où la décision de traiter par anti-TNF - ou d'y surseoir doit prendre en compte l'ensemble des données disponibles concernant la physiopathologie
des maladies et les mécanismes d'action des différents traitements anti-TNF disponibles tout
en profitant des expériences décrites par de nombreuses équipes et sociétés savantes, et aussi
d’autres organismes comme le centre de référence sur les agents tératogènes.
L’ensemble de la littérature étudiée l’a été par l’intermédiaire de différents moteurs de
recherche scientifiques (PubMed, Medline, Embase…) après choix de mots clés spécifiques et
trame de recherche proposée conjointement par la HAS et les différents experts.
Plusieurs recommandations pratiques sont ici proposées. Elles font suite à un large
travail d'analyses de la littérature, de discussions des résultats observés et de la prise en
compte des impératifs propres à chaque spécialité pouvant prescrire des anti-TNF.
Ces recommandations ont été réfléchies pour guider le médecin traitant et le médecin
spécialiste dans leurs décisions thérapeutiques au cours de situations concrètes fréquemment
rencontrées dans la prise en charge des patients traités par anti-TNF. Cependant, ces
recommandations ne peuvent être exhaustives et toutes les situations cliniques n’ont pu être
abordées (comme par exemple l’insuffisance cardiaque, la tuberculose, les pathologies
pulmonaires ou certaines infections courantes ou opportunistes) Elles pourront faire l’objet,
dans un second temps,.de nouvelles recommandations complémentaires de ce travail.
8
CANCER &ANTI-TNF
1. Néoplasies solides
La pathogénie des cancers implique une prolifération cellulaire, une néo-angiogénèse et une
expression de cytokines et de facteurs de croissance. Le TNF a une action complexe sur la
carcinogénèse ; à forte dose, il détruit les cellules tumorales par apoptose et blocage de
l’angiogénèse ; aux doses physiologiques, il favorise la prolifération cellulaire et l’extension
de la tumeur(1). Son impact varie selon les types de cancers et les étapes de la carcinogénèse
(2, 3).
Plusieurs questions en rapport avec cette thématique se posent :
-
Les patients traités par anti-TNF développent-ils plus de cancer ?
-
Peut-on proposer un anti-TNF à un patient avec ATCD de cancer ?
-
Les cancers sont-ils plus graves chez un patient sous anti-TNF ?
-
Que faire en cas de survenue de cancer sous anti-TNF ?
En effectuant l'analyse de la littérature, ces questions pouvaient être reformulées de la
manière suivante :
-
Quel est le risque relatif de néoplasie solide sous anti-TNF comparé à une population
identique sous placebo ou à la population générale ?
-
Quel est le risque de récurrence de cancer sous anti-TNF chez les patients avec ATCD
néoplasiques ?
-
Quel est le risque relatif de mortalité sous anti-TNF ?
-
La survie des patients sous anti-TNF chez qui survient un cancer est-elle différente de
celle sous DMARDs et de la population générale ?
La population étudiée était constituée de patients avec un diagnostic de polyarthrite
rhumatoïde (PR), de spondylarthrite ankylosante (SA), de rhumatisme psoriasique (RP), de
psoriasis cutané (Pso), d’arthrite juvénile idiopathique (AJI), de maladie inflammatoire
chronique de l’intestin (MICI) (maladie de Crohn ou rectocolite ulcéro-hémorragique).
Etaient retenues toutes les études évaluant un traitement par anti-TNF (adalimumab (ADA),
certolizumab (CZP), etanercept (ETN), infliximab (IFX)). Le groupe comparateur était
représenté par des patients présentant la même pathologie et traités par un DMARD, ou
présentant la même pathologie non traitée, ou était issu de la population générale. Le critère
principal était la survenue d’une néoplasie (cancer solide ou cancer cutané). Etaient exclu de
cette recherche les études évaluant le risque d’hémopathie sous anti-TNF.
9
TRAME DE RECHERCHE BIBLIOGRAPHIQUE : MOTS CLES RETENUS POUR LA
RECHERCHE
La période de recherche s’étale de 2007 à décembre 2011.
La recherche bibliographique a été réalisée dans la base de données Medline avec les mots
clés suivants :
("Tumor Necrosis Factor-alpha/antagonists and inhibitors"[Mesh] OR TNF alpha antagonist[tiab] OR TNF
alpha blocking agents[tiab] OR anti TNF alpha[tiab] OR TNF alpha blockers[tiab] OR TNF alpha
inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha blocking agents[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
antagonist[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
blockers[tiab] OR Anti tumour necrosis factor-alpha[tiab] OR "infliximab"[Supplementary Concept] OR
"adalimumab"[Supplementary Concept] OR "TNFR-Fc fusion protein"[Supplementary Concept] OR
"CDP870"[Supplementary Concept] OR "infliximab"[tiab] OR "adalimumab"[tiab] OR "etanercept" [tiab] OR
"certolizumab"[tiab])
AND
("Neoplasms/chemically induced"[Mesh] OR "Lymphoma"[Mesh] OR "Leukemia"[Mesh] OR "Multiple
Myeloma"[Mesh] OR "Neoplasms, Plasma Cell"[Mesh] OR "Hematologic Neoplasms"[Mesh] OR
"Melanoma"[Mesh] OR "Breast Neoplasms"[Mesh] OR "Prostatic Neoplasms"[Mesh])
AND
("meta-analysis as topic"[mesh terms] OR metaanalysis [title] OR meta-analysis [title] OR "meta
analysis"[title] OR meta-analysis [Publication Type] OR "systematic review"[title/abstract] OR "systematic
overview"[TIAB] OR "systematic literature review"[TIAB] OR "cochrane database syst rev"[TA])
OR
("Controlled Clinical Trial"[Publication Type] OR "Controlled Clinical Trials as topic"[MeSH] OR
random*[title] OR "randomized controlled trials as topic"[mesh terms] OR "random allocation"[mesh terms]
OR "double-blind method"[mesh terms] OR "single-blind method"[mesh terms] OR "randomized controlled
trial"[Publication Type] OR "cross-over studies"[mesh terms])
OR
("Comparative Study"[Publication Type] OR "Clinical Trials as topic"[MeSH:noexp] OR "Clinical
Trial"[Publication Type] OR "Case-Control Studies"[MeSH] OR "Retrospective Studies"[MeSH] OR clinical
trial[TI] OR retrospective stud*[TI] OR comparative stud*[TI] OR versus[TI])
OR
("cohort studies"[MH] OR "cohort study"[TI] OR "cohort studies"[TI] OR "longitudinal studies"[MH] OR
"follow-up studies"[MH] OR "prospective studies"[MH])
Résultat de la recherche systématique de la littérature
Le nombre d’articles lus a été de 229 (Méta analyses : 10 Références, Essais contrôlés : 13
références, Essais cliniques : 22 références, Etudes prospectives : 26 Références, Sans niveau
de prevue : 158 Références); seuls 14 d’entre eux ont été sélectionnés (recherche jusqu’au
4/10/11). Les autres articles ont été exclus pour les raisons suivantes : articles ne traitant pas
des cancers (n=4), ou des hémopathies (n =22), n’évaluant pas les anti-TNF (n=15), dans des
pathologies autres que celles précédemment définies (n=23), articles n’évaluant pas la
tolérance (n=23), posant des problèmes méthodologiques (n=9). Les revues générales (n=45)
et les cas rapportés isolés (n=74) ont également été exclus. 18 articles ont été rajoutés par
10
recherche manuelle à la lecture des références des articles initialement sélectionnées. Un total
de 32 références fournissant des données sur le risque de néoplasie solide à partir des études
publiées sont présentées ci dessous.
Méta-analyse d’essais randomisés contrôlés
Sept méta-analyses ont regroupé les résultats de tolérance d’essais cliniques randomisés
évaluant l’ADA le CZP, l’ETN, l’IFX, dans la PR, le RP et le Pso. Elles donnent des
informations limitées à la durée du suivi des études (6 mois à 1 an). En revanche, elles
permettent une parfaite comparabilité entre des groupes de patients parfaitement homogènes,
la répartition entre les groupes de traitement relevant d’un tirage au sort après sélection des
patients selon des critères rigoureusement identiques (critères diagnostiques, activité de la
maladie…). Les méta-analyses retenues évaluant le risque de néoplasie sous anti-TNF dans la
PR, dans le RP ou le Pso et dans différentes pathologies sont présentées dans les tableaux 1 à
3.
Phases d’extension des essais randomisés contrôlés
Les études observationnelles ne permettent qu’une comparaison avec la population générale.
Sept études de phases d’extension ont été sélectionnées (tableau 4).
Etudes de registres
Les observatoires fournissent des données plus proches de l’utilisation réelle des traitements,
puisqu’elles concernent des patients non sélectionnés, qu’il n’y a pas de limite dans la durée
du suivi et que les effectifs beaucoup plus importants permettent une meilleure appréciation
des évènements rares. Ces études souffrent cependant toujours de limites méthodologiques
dont il faut tenir compte dans l’interprétation des résultats, et qui tiennent pour l’essentiel
dans l’impossibilité d’avoir un groupe comparateur satisfaisant.
o Méta-analyses de registres dans la PR
Deux méta-analyses de registres de PR sont disponibles et sont présentés dans le tableau 5.
11
Tableau 1 : Traitement par anti-TNF et risque de néoplasie solide dans la PR : Méta-analyses
Auteurs /Année
(référence)
Critères d’inclusion Critères d’inclusion
des articles/
population et
sélection
intervention
Bongartz JAMA 2006 (4) - RCT
niveau de preuve 1
-1966 à 12/2005
-Données publiées et
semi brutes
Méta-analyse IFX et
ADA dans la PR
-Qualité des essais
évaluée
(randomisation, double
aveugle, intention de
traiter, suivi complet)
-Intervention : PR
traités par IFX ou
ADA +/- DMARD
≥ 12 sem
-Témoin : PR traités
par Placebo+/DMARD ≥ 12 sem
N articles
N patients
-9
-5014
-I : 3493
-T : 1512
Critère de
jugement
principal
Risque de
développer
une néoplasie
ou une
infection
sévère chez
les patients
traités par
IFX ou ADA
≥ 12 sem
Résultats
Exposition
Population
OR Intervention / Témoin
-PR active avec réponse Néoplasie:
insuffisante au MTX : 5/9
-IFX (4/9) 1 à ou autre DMARD: 2/9
29/3192 (=0.9%) vs 3/1428 (=0.2%)
10 mg/kg/4 à
-PR débutante et active : OR global = 3.29 [IC 1.19, 9.08]
8 sem
2/9
OR sans NMSC= 3.7 [1-13.2]
-ou ADA
(5/9) 20 à 80
OR anti-TNF forte dose= 4.3 [IC 1.6,
mg/sem à 15j
11.8]
+/- DMARD
OR anti-TNF faible dose= 1.4 [IC
associé
0.3, 5.7]
T:
NNH sur 6-12 mois = 154 [IC 91,
500]
-Placebo+/DMARDs
associé
I:
Durée des
études : 1254 sem
Bongartz ARD 2009 (5) - RCT
niveau de preuve 1
-1966 à 12/2006
-Données publiées et
semi brutes
Méta-analyse ETN dans
-Qualité des essais
la PR
évaluée
-Intervention : PR
traités par ETN+/DMARD ≥ 12 sem
-9
5 vs PCB
-Témoin : PR traités 3 vs MTX
par Placebo+/1 vs SSZ
DMARD≥ 12 sem
Risque de
développer
une néoplasie
chez les
patients traités
par ETN≥ 12
sem
-PR active avec réponse ETN : 26 cancers/2244 patients
insuffisante au MTX : 3/9
-ETN 10 à 25 ou autre DMARD: 4/9
IR=10.47/1000PA
mg x2/sem
+/- DMARD -PR débutante et active : PCB : 7 cancers/1072 patients
associé
1/9
IR=6.66/1000PA
-PR avec comorbidité :
T:
HR néoplasie totale=1.84 [0.79-4.28]
I:
12
(randomisation, double
aveugle, intention de
traiter, suivi complet)
-Placebo +/DMARD
associé
-N= 3316
-I : 2244
(2484 PA)
1/9
HR sans les NMSC= 1.86 [0.625.59]
Durée des
études : 12180 sem
-T : 1072
(1051PA)
OR néoplasie totale=1.93 [0.85-4.38]
Pas d’effet dose et pas de
modification avec la durée
d’exposition
NB : exclusion des Carcinomes In
Situ, des cancers<5 ans (sauf NMSC)
Leombruno ARD 2009
(6)
- RCT
-1966 à 12/2007
niveau de preuve 1
-Données publiées
-Qualité des essais
Méta-analyse IFX, ETN évaluée
(randomisation, double
et ADA dans la PR
aveugle, intention de
traiter, suivi complet)
-Intervention : PR
traités par IFX ou
ADA ou ETN +/DMARD≥ 10sem
Risque de
développer
une néoplasie
chez les
patients traités
-Témoin : PR traités
par anti-TNF
-N=8808 PR ≥10sem
par Placebo+/DMARD ≥ 10sem
-18
-I : 4099(3805
PA)
-T :
2672(2124
PA)
I:
-IFX 3 à 10
mg/kg/4 à 8
sem
-PR active avec réponse
insuffisante au MTX ou
autre DMARD: 14/18
-PR débutante et active :
3/18
-ADA 20 à
80 mg/sem à -PR avec comorbidité :
1/18
15j
-ETN 10mg
x2/sem à
50mg/sem
+/- DMARD
associé
Anti TNF : 34 néoplasies/4099
patients
Contrôle : 15 néoplasies/2672
patients
OR néoplasie totale=1.34 [0.752.39]
OR néoplasie totale pour doses
élevées=2.49 [0.82-7.59]
OR cancer solide et mélanome= 1.31
[0.69-2.48])
OR cancer cutanés non mélanome=
1.27 [0.67-2.42]
T:
-Placebo
Pas de modification après ajustement
sur le suivi
+/- DMARD
associé
Suivi moy 0,8
ans
Thompson A&R 2011 (7) - RCT
-Intervention : PR
<3 ans naïves de
DMARDs traités
-6
Risque de
I:
développer
une néoplasie IFX (2/6),
-PR débutante active 6-12 Anti-TNF : 19 cancers/ 2 183
mois
(0,87%)
13
niveau de preuve 1
-1966 à 08/2009
par anti-TNF +/DMARD ≥6 mois
-Données publiées et
semi brutes
N=3419
Méta-analyse IFX, ETN
-Qualité des essais
et ADA dans la PR
-Témoin : PR <3
évaluée
ans naïves de
débutante
(randomisation, double DMARDs traités
aveugle, intention de par placebo+/traiter, suivi complet) DMARD
-I : 2183
chez les
ETN (2/6),
patients traités ADA (2/6)
par anti-TNF
+/- MTX
≥6 mois
associé
-T : 1236
-âge 47-52 ans
MTX : 10 cancers/1236 (0,81%)
-2/3 FR+
OR=1,08 [0,5 – 2,32], p = 0,85
T:
-Placebo +
MTX associé
(5/6)
≥6 mois
-ou
association
DMARDs
(1/6)
Le Blay J Rheumatol
2012 (8)
- RCT
-1966 à 05/2011
niveau de preuve 1
-Données publiées et
résumés de congrès
-Intervention : PR
traités par CZP ou
GLM +/DMARD≥10 sem
-6
-I : 2710
-T : 783
Méta-analyse CZP et
GLM dans la PR
-Qualité des essais
-Témoin : PR traités
évaluée
par placebo +
(randomisation, double DMARD
aveugle, intention de
traiter, suivi complet) ≥10 sem
Risque de
développer
une néoplasie
chez les
patients traités
par anti-TNF
≥10 sem
I:
CZP (2/6),
GLM (4/6),
+/- MTX
associé
T:
-PR active naïve de MTX antiTNF : 18 cancers solides, 9
(1/6) ou en échec de MTX NMSC
(4/6) ou d’anti-TNF (1/6)
MTX : 4 cancers solides, 3 NMSC
OR néoplasie totale=1.06 [0.39-2.85]
OR NMSC= 0.69 [0.23-2.11]
-Placebo
(2/6) ou
placebo +
MTX (4/6)
Durée des
études : 2452 sem
RCT= Randomized controlled trial, PR=polyarthrite rhumatoïde, SA=spondylarthrite ankylosante, RP=rhumatisme psoriasique, Pso=psoriasis cutané, AJI=arthrite juvénile
idiopathique, MICI=maladie inflammatoire chronique de l’intestin, Crohn=maladie de Crohn, RCH=rectocolite ulcéro-hémorragique, DMARD= Disease modifying antirheumatic drug=Traitement de fond, MTX=methotrexate, SSZ=sulfasalazine, IFX=infliximab, ETN=etanercept, ADA=adalimumab, CZP=certolizumab, GLM=golimumab,
ANA=Anakinra, PCB=Placebo, OR=Odds ratio, HR=Hazard ratio, IR=Incidence ratio, SIR=standardized Incidence ratio, nd= non disponible, ns=non significatif, vs=versus,
EII=Effet secondaire, ATCD=antécédents, I=intervention, T=témoin, NMSC=non melanoma skin cancer=cancer cutané non mélanique, Scc= cancer spino cellulaire, Bcc=
cancer baso cellulaire, FR=Facteur Rhumatoïde, sem=semaines, moy=moyen
14
Tableau 2 : Traitement par anti-TNF et risque de néoplasie dans le Rhumatisme psoriasique et le psoriasis : Méta-analyse
Auteurs / Année Critères d’inclusion Critères d’inclusion N articles
des articles/
population et
(référence)
N patients
sélection
intervention
Critère de
jugement
principal
Psoriasis en plaques -20
et Rhum psoriasique
-1966 à 07/2009
N=6810
- IFX (5), ETN (7),
niveau de preuve 2 -Données publiées ADA (6), CZP (1),
et semi brutes
GLM (1)
Pso=5427
-Qualité des essais +DMARD pour
RP=1383
Méta-analyse dans évaluée
RCT RP
(randomisation,
le Pso et le RP
-I : 4598
double aveugle,
(1516,4 PA)
intention de traiter,
suivi complet)
Risque de
développer une
néoplasie chez
les patients
traités par antiTNF
Dommasch J Am
AcadDermatol
2011 (9)
- RCT
-T : 2313
(673,9 PA)
Résultats
Exposition
Population
OR Intervention / Témoin
-RP actif avec Nombre de cas sous anti-TNF : 28 cancers
réponse
-INF 3 à 5
insuffisante à un Nombre de cas contrôles : 6 cancers
mg/kg/sem 0, 2, DMARD ou
6, 14
AINS: 7/20 RP,
dont 5 avec
-ETN :
ATCD de Pso
25mg/sem à
50mg 2x/sem
-Pso modéré à OR néoplasie totale=1.48 [0.71-3.09]
sévère : 13/20
OR sans NMSC=1.28 [0.39-4.15]
-ADA 40/sem à
40mg/15j
OR NMSC= 1.33 [0.58-3.04]
-CZP :
NMSC: 70,6% des cancers
200mg/15j
I:
-GLM : 50 à
100mg/mois
-+/- DMARDs
associé
OR néoplasie totale RP= 0.83 [0.14-4.96] (n = 7)
OR néoplasie totale Pso= 1.64 [0.73-3.70] (n = 13)
T:
-Placebo
+/- DMARDs
Durée moy 17,8
sem (12-30)
RCT= Randomized controlled trial, PR=polyarthrite rhumatoïde, SA=spondylarthrite ankylosante, RP=rhumatisme psoriasique, Pso=psoriasis cutané, AJI=arthrite juvénile
idiopathique, MICI=maladie inflammatoire chronique de l’intestin, Crohn=maladie de Crohn, RCH=rectocolite ulcéro-hémorragique, DMARD= Disease modifying antirheumatic drug=Traitement de fond, MTX=methotrexate, SSZ=sulfasalazine, IFX=infliximab, ETN=etanercept, ADA=adalimumab, CZP=certolizumab, GLM=golimumab,
ANA=Anakinra, PCB=Placebo, OR=Odds ratio, HR=Hazard ratio, IR=Incidence ratio, SIR=standardized Incidence ratio, nd= non disponible, ns=non significatif, vs=versus,
EII=Effet secondaire, ATCD=antécédents, I=intervention, T=témoin, NMSC=non melanoma skin cancer=cancer cutané non mélanique, Scc= cancer spino cellulaire, Bcc=
cancer baso cellulaire, FR=Facteur Rhumatoïde, sem=semaines, moy=moyen
15
Tableau 3 : Traitement par anti-TNF et risque de néoplasie dans différentes pathologies : Méta-analyse
Auteurs / Année
(référence)
Askling
Pharmacoepidemiol
Drug Saf 2011 (10)
niveau de preuve 1
Critères
d’inclusion des
articles/ sélection
Critères
d’inclusion
population et
intervention
-Intervention :
Pathologie traitée
-jusqu’en 2010
par IFX ou ADA
ou ETN +/-Données publiées DMARD ≥4 sem
et semi brutes
- RCT
N articles
N patients
-74 (dont
31 pour
PR)
Critère de
jugement
principal
Risque de
développer
une néoplasie
chez les
23 ADA, patients
23 IFX, 28 traités par
ETN
anti-TNF ≥4
sem
-Qualité des essais
peu précisée
-Témoin :
population
identique traitée N=22904
par Placebo+/DMARD ≥≥4 sem -I: 15418
(9696 PA)
-T: 7486
(4401 PA)
Résultats
Exposition
I:
Population
-PR=47%
OR Intervention / Témoin
anti TNF : 130 néoplasies/15418 patients sous
(0,84%)
IFX, ADA ou -Age moyen 48-53
ETN +/ans
Contrôles : 48 néoplasies/ 7486 patients (0,64%)
DMARD
-1/3 avec Corticoïdes HR avec NMSC= 1.30 [0.89–1.95]
associé
T:
Placebo
+/- DMARD
associé
Durée
médiane des
études <6
mois
-MTX ou
OR NMSC exclus= 0.99 [0.61-1.68]
immunosuppresseur
OR IFX>ETA-ADA mais ns et OR IFX atténué si
associé : 95% INF,
71% ADA, 28% ETN utilisé à posologie usuelle
OR NMSC=2.02 [1.11-3.95]
NMSC: 40% de tous les cancers
RCT= Randomized controlled trial, PR=polyarthrite rhumatoïde, SA=spondylarthrite ankylosante, RP=rhumatisme psoriasique, Pso=psoriasis cutané, AJI=arthrite juvénile
idiopathique, MICI=maladie inflammatoire chronique de l’intestin, Crohn=maladie de Crohn, RCH=rectocolite ulcéro-hémorragique, DMARD= Disease modifying antirheumatic drug=Traitement de fond, MTX=methotrexate, SSZ=sulfasalazine, IFX=infliximab, ETN=etanercept, ADA=adalimumab, CZP=certolizumab, GLM=golimumab,
ANA=Anakinra, PCB=Placebo, OR=Odds ratio, HR=Hazard ratio, IR=Incidence ratio, SIR=standardized Incidence ratio, nd= non disponible, ns=non significatif, vs=versus,
EII=Effet secondaire, ATCD=antécédents, I=intervention, T=témoin, NMSC=non melanoma skin cancer=cancer cutané non mélanique, Scc= cancer spino cellulaire, Bcc=
cancer baso cellulaire, FR=Facteur Rhumatoïde, sem=semaines, moy=moyen
16
Tableau 4 : Risque néoplasique sous anti-TNF dans la PR et autres pathologies versus la population générale dans les études de phase d'extension d'essais.
Auteur Année
Référence
Type d’étude et de traitement
Nombre de patients/patientannées (PA)
Population incluse
Niveau de preuve
Burmester
ARD 2009 (11)
Niveau de preuve 3
Néoplasies totales
Autres résultats
(sans NMSC)
Durée de suivi
19 RCT ADA avec phases
ouvertes et extension pour la
PR
12 345/
SIR= 0.81 [0.68-0.95]
Mélanome= 1.56 [0.74-2.86]
18 284 PA
(7.6 cas /1000PA)
Scc= 1.97 [1.34-2.80]
Age moyen des patients : 53.8
ans
0.04 à 3.5 ans de suivi
Bcc= 1.24 [1.01-1.51]
Pas de néoplasie solide>1
Durée moyenne de la PR: 10.6
ans
36 RCT ADA
RP N=837 (998 PA)
SIR= 0.83 [0.72-0.96]
Crohn: SIR Scc= 6.27 [2.02-14.6]
3 RP
SA N=1641 (1255 PA)
RP 3 cas /1000 PA
Psoriasis: SIR Scc= 3.84 [1.54-7.92]
3 SA
AJI N=171 (398 PA)
SA 0.8 cas /1000 PA
Autres pathologies: SIR<1 ou IC comprend 1
1 AJI
Pso N=1819 (2425 PA)
AJI 0 cas /1000 PA
Pas de néo solide>1
5 Pso
Crohn N=2228 (2374 PA)
Pso 4.9 cas /1000 PA
5 Crohn
Durée médiane suivi 0.38 à
2.99
Crohn 4.6 cas /1000 PA
Moreland J
Rheumatol
Phase d’extension de 7 essais
ETN
N=581 pendant phase
d’extension/
SIR= 1.07 [0.72-1.53]
ARD 2006 (12)
N=714 PR
3 139 PA
Scc= 4 (4 attendus)
Niveau de preuve 3
Age moyen: 52 ans
5.1 ans de suivi moyen
Bcc= 11(8 attendus)
Cancers cutanés (rapportés la 1ère année de
suivi):
(30 cas pour 28 attendus)
Durée moyenne de la PR: 12
17
ans
Klareskog ARD
2006 (13)
Phase ouverte d’étude PR
549/
SIR= 0.84 [0.42-1.51]
ETN monothérapie
1498 PA
(11 cas pour 13 attendus)
Age moyen: 53 ans
3.34 ans d’expo moyenne
7.3 cas/1000 PA
N=7091/
14 cas= 4.3/1000 PA
Comprend les NMSC
Niveau de preuve 3
Durée moyennes de la PR: 7.4
ans
Koike J Rheumatol
2009 (14)
Surveillance post marketing
Japon
Niveau de preuve 3
des PR sous ETN
Gottlieb J Drugs
Dermatol 2011 (15)
49 RCT avec phases ouvertes
et extension
Niveau de preuve 3
RCT:
Cancer solide :
3261PA
11 cas=
Suivi 24 sem
3.37/1000 PA
N=13977/ 18262 PA
SIR=1 [0,83-1,19]
SIR NMSC= 1,47 [0,57-4,44]
RCT:
RCT:
PR: SIR Lymphome= 3,45 [1,83-5,89]
4580 ETN/ 2975 PA
SIR= 0,88 [0,41-1,99]
Psoriasis:
2270 PCB ou DMARD/
1257 PA
SIR PR= 0,98 [0,39-2,77]
3 RP
-SIR Scc forte exposition solaire (Arizona)=
2,09 [1,27-3,22]
7 SA
RP N=837/998 PA
5 AJI
SA N=1641/1255 PA
6 Pso
AJI N=171/398 PA
29 PR
-SIR Scc faible exposition solaire
(Minnesota)= 4,96 [3,03-7,66]
SIR ns pour BCC et mélanome, ns pour autres
pathologies
Pso N=1819/2425 PA
Crohn N=2228/2374 PA
Durée médiane suivi 0.38 à
2.99 ans
Menter J Drugs
Dermatol 2008 (16)
Psoriasis
N=1373/1106 PA
SIR=0.39 [0.05-1.42]
18
Niveau de preuve 3
Lebwolh Archive of
dermatology 2005
(17)
PCB: 116 PA
RCT et surveillance post
marketing
- RCT: N=1442/ 4257 PA
PR, AJI
Médiane d’exposition=3,7
ans
Risque spécifique de
carcinome cutané épidermoïde
sous ETN
- Surveillance post
marketing: N=125,000
patients/ >250000 PA
Niveau de preuve 3
4 cas dans les RCT (0,9
cas/1000 PA)
Arizona : état américain ensoleillé
Minnesota : état peu ensoleillé
versus 13,1 cas et 5,9 cas
attendus respectivement dans
les registres d’Arizona et du
Minnesota
25 cas en post marketing (1
cas/1000 PA)
versus 836 cas et 367 cas
attendus dans l’Arizona et le
Minnesota
RCT= Randomized controlled trial, PR=polyarthrite rhumatoïde, SA=spondylarthrite ankylosante, RP=rhumatisme psoriasique, Pso=psoriasis cutané, AJI=arthrite juvénile
idiopathique, MICI=maladie inflammatoire chronique de l’intestin, Crohn=maladie de Crohn, RCH=rectocolite ulcéro-hémorragique, DMARD= Disease modifying antirheumatic drug=Traitement de fond, MTX=methotrexate, SSZ=sulfasalazine, IFX=infliximab, ETN=etanercept, ADA=adalimumab, CZP=certolizumab, GLM=golimumab,
ANA=Anakinra, PCB=Placebo, OR=Odds ratio, HR=Hazard ratio, IR=Incidence ratio, SIR=standardized Incidence ratio, nd= non disponible, ns=non significatif, vs=versus,
EII=Effet secondaire, ATCD=antécédents, I=intervention, T=témoin, NMSC=non melanoma skin cancer=cancer cutané non mélanique, Scc= cancer spino cellulaire, Bcc=
cancer baso cellulaire, FR=Facteur Rhumatoïde, sem=semaines, moy=moyen
19
Tableau 5 : Traitement par anti-TNF et risque de néoplasie dans la PR : Méta-analyses de registres
Auteurs / Année
Critères d’inclusions des
articles/ sélection
(référence)
Mariette ARD 2011 (18) - études prospectives
observationnelles
Niveau de preuve 3
-1998 à 03/2010 (congrès
2005 à 2010)
-articles et résumés de
congrès
Critères d’inclusion
population et
intervention
N articles
Critère de jugement
principal
N patients
-Intervention : PR
-7
traités par biothérapie
N= nd
+/- DMARD
Résultats
OR Intervention / Témoin
Risque de développer une
néoplasie chez les patients
traités par biothérapie en
pratique courante
-Témoin : PR traités
par Placebo+/DMARD
Incidence Néoplasie: de 3.88 (IC ?) /1000 PA
à 9.34 /1000 PA [8.19 - 10.60]
Incidence Néoplasie en cas d’ATCD
néoplasique (2 études):25.3 /1000 PA [13.4 43.2]et 45.5 /1000 PA [20.8 - 86.3]
OR global = 0.95 [0.85 - 1.05]
-Qualité des essais évaluée
(sélection, comparabilité,
critère d’évaluation)
OR NMSC= 1.45 [1.15 - 1.76]
OR mélanome= 1.79 [0.92 - 2.67]
OR patients avec ATCD néoplasique= 0.62
[0.04 - 1.20]
Le Blay Clin Exp
Rheumatol 2012 (19)
- études prospectives
observationnelles
Niveau de preuve 3
-1966 à 01/2010 (congrès
2008 et 2009)
-articles et résumés de
congrès
-Qualité des essais évaluée
(sélection, comparabilité,
critèred’évaluation)
-Intervention : PR
1/ Risque de néoplasie
traités par IFX, ADA, totale =4 études
ETN +/- DMARD
n=40128 anti-TNF
-Témoin : PR traités
n=59862 DMARD
par Placebo+/DMARD
2/ Risque de NMSC= 3
études
NB : quelques
patients avec ANA
n=76099 anti-TNF
dans 3 registres
Risque de développer une
néoplasie totale ou un
NMSC chez les patients
traités par anti-TNF en
pratique courante
1/ OR néoplasie totale = 0.81 [IC 0.71-0.94]
2/ OR NMSC= 0.79 [IC 0.62-1.02]
n=346361 DMARD
RCT= Randomized controlled trial, PR=polyarthrite rhumatoïde, SA=spondylarthrite ankylosante, RP=rhumatisme psoriasique, Pso=psoriasis cutané, AJI=arthrite juvénile
idiopathique, MICI=maladie inflammatoire chronique de l’intestin, Crohn=maladie de Crohn, RCH=rectocolite ulcéro-hémorragique, DMARD= Disease modifying antirheumatic drug=Traitement de fond, MTX=methotrexate, SSZ=sulfasalazine, IFX=infliximab, ETN=etanercept, ADA=adalimumab, CZP=certolizumab, GLM=golimumab,
ANA=Anakinra, PCB=Placebo, OR=Odds ratio, HR=Hazard ratio, IR=Incidence ratio, SIR=standardized Incidence ratio, nd= non disponible, ns=non significatif, vs=versus,
EII=Effet secondaire, ATCD=antécédents, I=intervention, T=témoin, NMSC=non melanoma skin cancer=cancer cutané non mélanique, Scc= cancer spino cellulaire, Bcc=
cancer baso cellulaire, FR=Facteur Rhumatoïde, sem=semaines, moy=moyen
20
o Registres : comparaison anti-TNF/DMARD dans la PR et les MICI
Les études de cohorte avec groupe comparateur permettant le calcul d’un risque relatif (RR)
ou d’un Odds ratio (OR) retenues évaluant le risque de néoplasie sous anti-TNF dans la PR et
les MICI sont présentées dans les tableaux 6 et 7.
o Les registres dans la PR : SIR
Les études de cohorte permettant le calcul d’un ratio d’incidence standardisé (SIR) sont
présentées dans le tableau 8.
Risque chez les patients avec comorbidités
Un essai multicentique(20)(niveau de preuve 2) a évalué l’intérêt de l’IFX dans la
bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère. 234 patients ont été
randomisés pour recevoir de l’IFX 3, 5 mg/kg ou un placebo toutes les 6 semaines. A 6 mois,
l’IFX n’a pas démontré de supériorité comparé au placebo sur le critère principal
(questionnaire de qualité de vie). Durant le suivi de 44 semaines, 9 cancers ont été
diagnostiqués (dont 4 cancers pulmonaires) chez les 157 patients traités par IFX versus 1 chez
les 77 patients recevant le placebo, la différence entre les 2 groupes n’étant pas significative.
Notons cependant que chez 3 d’entre eux, le diagnostic de cancer a été fait pendant la
randomisation ou dans les 3 semaines qui ont suivi. D’après les données de cette étude, et
bien que la population d’étude ne soit pas celle chez qui les anti-TNF sont indiqués, il semble
donc exister un sur-risque de cancer pulmonaire chez les patients avec BPCO traités par antiTNF.
Risque chez les patients avec ATCD néoplasique
Le tableau 9 présente le risque néoplasique dans différentes cohortes de patients atteints de
PR et traités par anti-TNF avec ATCD néoplasique.
Survie des patients ayant un cancer survenu sous anti-TNF
Une seule étude menée dans le registre Suédois ARTIS montre la survie des cancers survenus
sous anti-TNF (tableau 10).
21
Tableau 6 : Etudes de cohorte et registres nationaux étudiant le risque de néoplasie chez les PR traités par anti-TNF versus les PR traitées par DMARD
Auteurs Années
Type de l’étude
Définition des cas et des
témoins
Population incluse
Nombre de patients
Nombre de cas
Résultats
Incidence brute de néoplasie
totale
Incidences et OR ou RR avec IC
Ajusté ou non sur les éventuels facteurs de
confusion
N
Askling A&R 2009
(21)
Registre suédois ARTIS
25 698 PA sous biothérapie
240 cas= 9.34 cas/1000 PA
RR=0.99 [0.79-1.24]
N=6604
Ancienneté de la PR: 10.6
ans
260 cas= 11cas/ 1000 PA
contrôle
Ajusté âge sexe comorbidités
23 558 PA débutant MTX
Avec NMSC
niveau de preuve 3
3 anti-TNF
(IFX 51%, ETN 34%, ADA
14%)
RR=1,00 [0,87-1,17] versus l’ensemble des 3
cohortes
RR=0,97 [0,69-1,36] versus combinaison de
DMARDs
330498 PA pour les 3
cohortes
02/98 à 07/06
Pas de modification avec la durée d’exposition
(p=0,36)
Comparateur: 3 registres
suédois (67743 PR)
1ère année: RR ADA 1,91; IFX 1,23; ETN 0,43
(p=0,0027)
Patients avec ATCD de cancer
exclus
Wolfe A&R 2007
(22)
niveau de preuve 3
Cohorte américaine NDB
6282 patients biothérapie
(319 ont eu ANA)
231 cas (6 sous ANA)
OR = 1 [0.8-1.2]
306 cas dans le groupe contrôle Ajusté âge sexe, niveau d’éducation,
tabagisme, sévérité, CTC
Sans NMSC
OR Néoplasie Solide =1 [0.8-1.2]
3 anti-TNF (IFX 33%, ETN
23%, ADA 6%) + ANA 3%
6634 sous DMARD
1998-2005
Age 58,5 ans
N=13001
Tabac 56%
OR NMSC =1.5 [1.2-1.8]
CTC 46%
Mélanome OR 2.3 [0.9-5.4]
Aucun néo solide n’a 1 OR>1
22
Setogouchi A&R
2006 (23)
Cohorte 2 états américains et 1
canadienne
niveau de preuve 3
PR > 65 ans
2940 PA biothérapie
57 cas=19.4 cas/ 1000 PA
HR= 1[0.75-1.34]
âge moyen: 71.4 ans
646 cas=21.3cas /1000 PA
Ajusté âge sexe
30300 PA MTX
Sans NMSC
Comprend les hémopathies
âge moyen 73.4 ans
Avec hémopathies
HR Néoplasie Solide=0.92[0.67-1.26]
ETN 64%, IFX33%, ANA 2%
N=1152
Comparateur: cohorte PR avec
MTX
Chirurgie: 4,9 vs 2,7%
N=7306
Manifestations extraarticulaires: 20 vs 7,2%
Risque de mélanome, de cancers colorectaux,
du poumon et de vessie ou des voies urinaires
est significativement augmenté par rapport à la
population générale, tandis que celui des
cancers du col et de l’utérus est diminué.
CRP : 19,8 vs 9,8 mg/l
DMARDs : 22,2 vs 2,2%
Strangfeld ARTh
2010 (24)
Registre allemand RABBIT
ADA, ETN, IFX(+ANA)
niveau de preuve 3
ou DMARD
05/2001-12/2006
N=4998 sans ATCD de cancer
8558 PA biothérapie (dont
690 sous ANA)
74 nouveaux cancers
HR = 0.61 [0.39-0.97]
diagnostiqués (femme 70%, âge
(Sans ANA)
moyen 61,3 ans)= 6 cas/1000
durée d'évolution de la PR: 9 PA
Ajusté âge sexe durée de suivi activité
ans
tabagisme comorbidités
44 cas=5,1 cas/1000 PA sous
2.4 ans de suivi moyen
biothérapie
Analyse multivariée : survenue d’un
3561 PA sous DMARD
30 cas=8.4 cas/1000 PA dans le cancer associé avec âge (p< 0.0001),
comorbidité respiratoire (p= 0.004) et digestive
groupe contrôle
durée d'évolution de la
(p=0.05)
maladie: 6 ans
Sans les Bcc
2.5 ans de suivi moyen
Carmona ARD
2007 (25)
Registre espagnol
BIOBADASER
niveau de preuve 3
ADA, ETN, IFX
2868 PA sous biothérapie
3.8/1000 PA biothérapie
OR = 0.4[0.20-0.83]
2433 PA sous DMARD
10.2/1000 PA DMARD
Mortalité/cancer 0.36 [0.1-1.3]
23
N=4459
Comparateur: cohorte PR
EMECAR N=789
RCT= Randomized controlled trial, PR=polyarthrite rhumatoïde, SA=spondylarthrite ankylosante, RP=rhumatisme psoriasique, Pso=psoriasis cutané, AJI=arthrite juvénile
idiopathique, MICI=maladie inflammatoire chronique de l’intestin, Crohn=maladie de Crohn, RCH=rectocolite ulcéro-hémorragique, DMARD= Disease modifying antirheumatic drug=Traitement de fond, MTX=methotrexate, SSZ=sulfasalazine, IFX=infliximab, ETN=etanercept, ADA=adalimumab, CZP=certolizumab, GLM=golimumab,
ANA=Anakinra, PCB=Placebo, OR=Odds ratio, HR=Hazard ratio, IR=Incidence ratio, SIR=standardized Incidence ratio, nd= non disponible, ns=non significatif, vs=versus,
EII=Effet secondaire, ATCD=antécédents, I=intervention, T=témoin, NMSC=non melanoma skin cancer=cancer cutané non mélanique, Scc= cancer spino cellulaire, Bcc=
cancer baso cellulaire, FR=Facteur Rhumatoïde, sem=semaines, moy=moyen
24
Tableau 7 : Etudes de cohorte et registres nationaux étudiant le risque de néoplasie chez les sujets présentant une MICI et traités par anti-TNF
Auteurs Années
Fidder Gut 2009 (26)
Type de l’étude
Définition des cas et des
témoins
Caractéristiques des cas
Résultats
Population incluse
Incidences et OR ou RR avec IC
Nombre de patients (PA)
Ajusté ou non sur les éventuels facteurs de
confusion
Cohorte belge de MICI sous
IFX 1994-2008
6%<18 ans
15 cancers + 8 NMSC
37 cancers + 5 NMSC
Homme 43 vs 50%
IR=4/1000 PA
IR=5/1000
Suivi 5 vs 12 ans
Crohn=80%
Délai médian 1 perfusion –
Cancer: 41 mois (3-88)
RCH=18%
Médiane 6 perfusions (1-56)
niveau de preuve 3
N=743 (3775 PA)
AZA 67 vs 58%
ère
OR cancer= 0.97 [0.56-1.65], p = 0.91
Inclassé=1%
MTX 23 vs 6%
Contrôles n=666 (6704 PA)
CTC 27 vs 66%
Biancone Gut 2006
(27)
niveau de preuve 3
Etude Cas-témoins
multicentrique italienne
N=404
Appariés avec 404 contrôles
(médiane 3/patient)
9 cancers (2,22%)
ère
Délai médian 1 perfusion –
Cancer: 18 mois (6-45)
Médiane 4 perfusions (2-11)
04/1999-10/2004
Biancone Inflamm
Bowel Dis 2011 (28)
Suivi 4 ans supplémentaires
(2004-2008)
7 cancers (1,73%)
12/304 (3,94%)
Délai médian 1
ère
OR=1.33 [0.46–3.84], p = 0.40
Age médian au diagnostic (p=0,5), durée du
Crohn (p=0,18), prise d’immunosuppresseur
(p=0,36) et courbe de survie (p=0,9) identique
12/287 (4,19%)
perf –
25
niveau de preuve 3
Caspersen Clin
Gastroenterol Hepatol
2008 (29)
N=591 (304 IFX, 287
contrôles)
Cohorte danoise de MICI sous
IFX
Cancer: 28 mois (6-97)
OR ns (p=0,95)
Médiane 4 perf (2-11)
Courbe de survie identique (p=0,78)
4 cancers/5.9 attendus
SIR=0.7 [0.2-1.7]
1999-2005
13 décès/6.9 attendus
niveau de preuve 3
N=651
SIR=1.9 [1-3.2]
Crohn=619
RCH=15
Inclassé=17
3351 perf (médiane 3/patient)
RCT= Randomized controlled trial, PR=polyarthrite rhumatoïde, SA=spondylarthrite ankylosante, RP=rhumatisme psoriasique, Pso=psoriasis cutané, AJI=arthrite juvénile
idiopathique, MICI=maladie inflammatoire chronique de l’intestin, Crohn=maladie de Crohn, RCH=rectocolite ulcéro-hémorragique, DMARD= Disease modifying antirheumatic drug=Traitement de fond, MTX=methotrexate, SSZ=sulfasalazine, IFX=infliximab, ETN=etanercept, ADA=adalimumab, CZP=certolizumab, GLM=golimumab,
ANA=Anakinra, PCB=Placebo, OR=Odds ratio, HR=Hazard ratio, IR=Incidence ratio, SIR=standardized Incidence ratio, nd= non disponible, ns=non significatif, vs=versus,
EII=Effet secondaire, ATCD=antécédents, I=intervention, T=témoin, NMSC=non melanoma skin cancer=cancer cutané non mélanique, Scc= cancer spino cellulaire, Bcc=
cancer baso cellulaire, FR=Facteur Rhumatoïde, sem=semaines, moy=moyen
26
Tableau 8 : Etudes de cohorte et registres nationa ux étudiant le risque de néoplasie chez les sujets présentant une PR et traités par anti-TNF
Auteurs Années
Type de l’étude
Définition des cas et des
témoins
Caractéristiques des cas
Résultats
Population incluse
Incidences et OR ou RR avec IC
Nombre de patients (PA)
Ajusté ou non sur les éventuels facteurs de
confusion
-Nombre de cancers dans la
cohorte prévalente= 3379
1) Comparaison Cohorte prévalente/population
générale :
Incidence des néoplasies
solides chez les PR tout
venantes et sous anti-TNF
-Nombre de Cancers dans la
cohorte incidente=138
SIR=1.05 [1.01-1.08]
Témoins : population
générale
-Nombre de Cancers dans la
cohorte sous anti-TNF=67
Askling ARD 2005 (30)
-Etude cas témoins
Cas :
niveau de preuve 3
-Cohorte prévalente de PR
suédoise de 1964 à 2003
SIR cancer bronchique=1.48 [1.33-1.65]
N=53067 (297 102 PA)
-Cohorte incidente de PR
suédoise de 1990 à 2003
SIR cancer du sein =0.83 [0.76-0.91]
N=3703
-Cohorte de PR traitée par
anti-TNF en suède de 1999 à
2003
N=4160 (9715 PA)
Durée moyenne de suivi= 2.3
ans
SIR cancer cutané (mélanome exclu) =1.66 [1.501.84]
Cancer = seulement les
lésions malignes
diagnostiquées sur
l’histologie
Les cancers cutanés non
mélaniques excluent les
Carcinomes basocellulaires
SIR cancer colorectal=0.74 [0.66-0.82]
2) Comparaison Cohorte incidente/population
générale :
SIR=1.1 [0.9-1.3]
Même profil que la cohorte prévalente sauf le
risque de cancer colorectal non diminué et risque
de cancer bronchique augmenté :
SIR cancer bronchique=2 .4 [1.5-3.6]
27
SIR cancer colorectal=1.1 [0.7-1.8]
3) Comparaison PR sous anti-TNF/population
générale :
SIR=0.9 [0.7-1.2]
Même profil que les autres cohortes de PR sauf le
risque de cancer colorectal non diminué, risque de
cancer bronchique et cutané augmenté, et risque de
cancer du sein diminué
SIR cancer bronchique=1.8 [0.9-3.3]
SIR cancer colorectal=1.2 [0.6-2.3]
SIR cancer cutané (Scc) (mélanome et CBC exclu)
=3.6 [1.8-6.5]
SIR cancer du sein =0.4 [IC 0.2, 0.9]
Geborek ARD 2005 (31)
Registre sud suédois de PR
sous biothérapie
Cas :
suivi 02/99 à 12/02
Incidence des néoplasies
chez les PR sous anti-TNF
N=757 (ETN 226 IFX 531)
(1603 PA)
N=757 (INF=531 et
ETA=226)
niveau de preuve 3
-Tumeurs=16 dont 5
lymphomes
SIR PR sous biothérapie
Néoplasie totale =0.79 [0.4-1.42]
-Durée d’apparition du
lymphome après traitement =
129-1081 jours
Relatif au tabac=2.2 [0.7-5.1]
Autres solides que tabac=0.5 [0.2-1.2]
-3 décès sur les 5 lymphomes
Durée moyenne de suivi= 2.1
ans
comparé avec des PR traitées
à Malmoe par DMARD
Témoins :
-Incidence des néoplasies
dans une cohorte de PR
traités par DMARD
traditionnel
N=800 (3948 PA)
SIR PR contrôles
Total=1.39 [1.08-1.76]
Relatif au tabac=2.5 [1.5-3.8]
N=800
28
-durée de la maladie= 12 ans
-nombre de DMARDs
antérieur=3
Strangfeld ARTh 2010
(24)
Registre allemand RABBIT
de PR
niveau de preuve 3
ADA, ETN,
IFX+ANA+DMARD
-Incidence des néoplasies
d’après le registre suédois
de cancérologie
Autres solides=1.2 [0.8-1.6]
SIR Néoplasie totale PR sous biothérapie= 0.75
[0.54-1.01]
2001-2006
8558 PA anti-TNF (dont 690
sous ANA)
3561 PA sous DMARD
Durée moyenne de suivi= 2.4
ans
Wolfe A&R 2007 (22)
Cohorte américaine NDB
543 cancers
SIR=1 [1,0-1,1]
niveau de preuve 3
3 antiTNF + ANA
IR=12,95/1000 PA
SIR mélanome 1.7 [1.3–2.3]
1998-2005
Poumon 1.2 [1.0–1.4]
N=13001 (41912 PA)
Sein 0.8 [0.6 –0.9]
Comparateur: registre
nationale SEER de cancer
Colon 0.5 [0.4 –0.6]
Vessie 0,8 [0.5–1.0]
Pay Rheumatology 2008
(32)
Observatoire turc PR sous
biothérapie
niveau de preuve 3
N=2199 (943 SA (1027 PA),
931 PR (1145 PA), 132 RP,
13 cancers solides et 2
hémopathies (dont 11 PR, 2
SA)
PR: SIR=1.36 [0.68-2.43]
SA: SIR 0.66 [0.08, 2.38]
ETN SIR 2.3 [1.10, 4.23], IFX SIR 0.66, [0.14,
29
127 AJI)
1.92], ADA SIR 0.62 [0.02, 3.48]
3 anti TNF
Comprend les lymphomes
ETN 923, IFX 853, ADA 259
Comparé à registre cancer de
Izmir
Pallavicini Autoimmmun
rev 2009 (33)
Cohorte Lombarde LOHREN
(Italie) PR sous biothérapie
niveau de preuve 3
N=1114 (ADA 28% ETN
23% IFX 49%)
Tx d’incidence + élevé si
Comparé à registre cancer de
Milan et Varèse
-age>65 ans (HR=1.07 (1.02–
1.12))
Facteurs prédictifs de
survenue de cancer identifiés
par régression logistique
-homme (HR=5.95 (2.33–
15.18))
18 cancers/1064 PR/2069 PA
SIR=0.72 [0.38–1.24] vs Milan
IR=8,7/1000 PA
SIR=0.85 [0.45– 1.25] vs Varèse
-avec DMARD (HR=0.34
(0.12–0.97))
-CTC>5mg/j (HR=6.68 (0.81–
55.18))
RCT= Randomized controlled trial, PR=polyarthrite rhumatoïde, SA=spondylarthrite ankylosante, RP=rhumatisme psoriasique, Pso=psoriasis cutané, AJI=arthrite juvénile
idiopathique, MICI=maladie inflammatoire chronique de l’intestin, Crohn=maladie de Crohn, RCH=rectocolite ulcéro-hémorragique, DMARD= Disease modifying antirheumatic drug=Traitement de fond, MTX=methotrexate, SSZ=sulfasalazine, IFX=infliximab, ETN=etanercept, ADA=adalimumab, CZP=certolizumab, GLM=golimumab,
ANA=Anakinra, PCB=Placebo, OR=Odds ratio, HR=Hazard ratio, IR=Incidence ratio, SIR=standardized Incidence ratio, nd= non disponible, ns=non significatif, vs=versus,
EII=Effet secondaire, ATCD=antécédents, I=intervention, T=témoin, NMSC=non melanoma skin cancer=cancer cutané non mélanique, Scc= cancer spino cellulaire, Bcc=
cancer baso cellulaire, FR=Facteur Rhumatoïde, sem=semaines, moy=moyen
30
Tableau 9 : Risque néoplasique chez les PR traitées par anti-TNF avec ATCD néoplasique
Auteur Année
Référence
Type d’étude et de
traitement
Niveau de
preuve
Population incluse
Dixon ACRes
Registre britannique
BSRBR de PR
2010 (34)
N=10735
Niveau de
preuve 3
Strangfeld
Comparé à cohorte PR
DMARD N=3235
Nombre de patients
dans chaque groupe
Nombre de cas
n=177 anti-TNF (1,6%)
13 cas versus 9
n=117 DMARD
contrôle (3,6%) avec
ATCD néoplasique
25.3/1000 PA anti-TNF
Niveau de
preuve 3
ATCD mélanome: 3/17 (18%) cancer
incident sous anti-TNF vs 0/10 contrôle
Pas de différence selon
délai Néoplasie-antiTNF <
ou > 10 ans)
(1 patient dans les 2)
Anti-TNF: âge 62 vs 66;
DAS28 6,7 vs 5; durée
mal 11 vs 9; délai
néoplasie avt inclusion
11,5 vs 8,5
Registre allemand
RABBIT de PR
N=55 anti-TNF (9
ANA)
Récidive de cancer
45,5/1000 PA anti-TNF
3 antiTNF+ANA+DMARD
N=54 DMARD
31,4/1000 PA DMARD
N=122 avec ATCD
néoplasique (118 tumeurs
solides et 6 lymphomes)
IRR= 0.58 [0.23-1.43]
ajusté sur âge et sexe
38.3/1000 PA DMARD
N=293 avec ATCD
néoplasique <10 ans
(exclusion NMSC et CIS)
N=5120 PR
Résultats secondaires
Incidence brute de néo
total
ARTh
2010 (24)
Résultat principal (risque
de néo total vs DMARD)
IRR= 1,4 [0,5-5,5], p=0,63 OR de recevoir une biothérapie en cas
d’ATCD de cancer= 0,7 [0,5-1,1]
(ajusté sur âge, sexe, fonction, activité)
Délai cancer-début ttt<5 15 récidives chez 14
ans 46% antiTNF, 41% patients (même cancer
14) : 9 anti-TNF, 1
DMARD
ANA, 5 DMARD
Délai médian cancerdébut ttt 4 ans anti-TNF, Délai moyen 9 ans entre
5 ans DMARD
1er et récidive
Patients avec ATCD de
cancer + âgés, avec + de
31
comorbidités (maladie
digestive)
RCT= Randomized controlled trial, PR=polyarthrite rhumatoïde, SA=spondylarthrite ankylosante, RP=rhumatisme psoriasique, Pso=psoriasis cutané, AJI=arthrite juvénile
idiopathique, MICI=maladie inflammatoire chronique de l’intestin, Crohn=maladie de Crohn, RCH=rectocolite ulcéro-hémorragique, DMARD= Disease modifying antirheumatic drug=Traitement de fond, MTX=methotrexate, SSZ=sulfasalazine, IFX=infliximab, ETN=etanercept, ADA=adalimumab, CZP=certolizumab, GLM=golimumab,
ANA=Anakinra, PCB=Placebo, OR=Odds ratio, HR=Hazard ratio, IR=Incidence ratio, SIR=standardized Incidence ratio, nd= non disponible, ns=non significatif, vs=versus,
EII=Effet secondaire, ATCD=antécédents, I=intervention, T=témoin, NMSC=non melanoma skin cancer=cancer cutané non mélanique, Scc= cancer spino cellulaire, Bcc=
cancer baso cellulaire, FR=Facteur Rhumatoïde, sem=semaines, moy=moyen
32
Tableau 10 : Survie de patients ayant un cancer survenu sous anti-TNF dans les études de cohorte.
Auteur Année
Référence
Type d’étude et de
traitement
Niveau de
preuve
Population incluse
Raaschou
A&R2011 (35)
Registre suédois ARTIS
78483 PR
Niveau de
preuve 3
8562 sous biothérapies
(98% anti-TNF) 01/9912/07
Nombre de patients
dans chaque groupe
Nombre de cas
Résultat principal (risque
de néo total vs DMARD)
Résultats secondaires
Incidence brute de néo
total
314 cancers sous
113 décès anti-TNF vs
biothérapie (actuelle ou 256 décès
passée)
4650 cancers groupe
contrôle
Etude cas-témoin: RR
Néoplasie totale: stade au diagnostic
décès suite au cancer=1,1 similaire
(0,8-1,6)
Cancer stade IV: 20%vs 29%
Comparé au registre de
Cancer pulmonaire stade IV : 26% vs 60%
cancer: HR=1 (0,8-1,3)
Pas de différence selon le Mélanome stade I : 71 vs 100% (14% de
stade IV)
type de cancer
(ou étude cas-témoins)
Registre suédois de
cancer
Exclusion des NMSC
Carmona ARD
2007 (25)
Registre espagnol
BIOBADASER
2868 PA sous
biothérapie
niveau de
preuve 3
ADA, ETN, IFX
2433 PA sous DMARD 10.2/1000 PA DMARD
3.8/1000 PA
biothérapie
Mortalité/cancer 0.36
[0.1-1.3]
N=4459
Comparateur: cohorte PR
EMECAR N=789
RCT= Randomized controlled trial, PR=polyarthrite rhumatoïde, SA=spondylarthrite ankylosante, RP=rhumatisme psoriasique, Pso=psoriasis cutané, AJI=arthrite juvénile
idiopathique, MICI=maladie inflammatoire chronique de l’intestin, Crohn=maladie de Crohn, RCH=rectocolite ulcéro-hémorragique, DMARD= Disease modifying antirheumatic drug=Traitement de fond, MTX=methotrexate, SSZ=sulfasalazine, IFX=infliximab, ETN=etanercept, ADA=adalimumab, CZP=certolizumab, GLM=golimumab,
ANA=Anakinra, PCB=Placebo, OR=Odds ratio, HR=Hazard ratio, IR=Incidence ratio, SIR=standardized Incidence ratio, nd= non disponible, ns=non significatif, vs=versus,
EII=Effet secondaire, ATCD=antécédents, I=intervention, T=témoin, NMSC=non melanoma skin cancer=cancer cutané non mélanique, Scc= cancer spino cellulaire, Bcc=
cancer baso cellulaire, FR=Facteur Rhumatoïde, sem=semaines, moy=moyen
33
SYNTHESE DE L’ANALYSE DE LA LITTERATURE
Les patients traités par anti-TNF développent-ils plus de cancer?
Le RCP des 5 anti-TNF disponibles n'évoque pas les antécédents de cancer solide dans les
contre-indications. Il est indiqué qu’il est possible que les traitements anti-TNF altèrent les
défenses immunitaires des patients à l’encontre des tumeurs malignes, leur rôle dans
l’apparition ou l’évolution de tumeurs malignes est inconnu.
Les données de la littérature concernent essentiellement la PR et la maladie de Crohn. Toutes
les données de la littérature (essais randomisés, registres, phases d’extension des études) sont
concordantes et ne retrouvent pas d’augmentation du risque de cancer solide.
Il persiste un doute concernant le risque de carcinome cutané retrouvé augmenté dans
certaines études (10, 11, 15, 18, 22, 30) mais pas dans d’autres (6, 8, 9, 17, 19, 31)et
concernant une augmentation du risque de mélanome (22, 23, 34).
Dans une étude chez des patients issus de la population générale présentant une BPCO, il est
retrouvé un sur-risque de cancer pulmonaire chez les patients traités par IFX(20).
Il n’est pas mis en évidence d’augmentation du risque avec la durée d’exposition à l’anti-TNF
dans une étude dans la PR (21), ni avec la durée d’évolution de la PR(7). Il n’existe pas de
données concernant la durée d’évolution des autres pathologies inflammatoires évaluées. Une
augmentation du risque de néoplasie solide est retrouvée dans une méta-analyse d’essais
randomisés(4), mais pas dans d’autres (5, 6).
Le risque chez l’enfant et les adolescents n’est pas connu.
Il n’y a actuellement pas de données disponibles dans la littérature permettant de différencier
les 5 médicaments disponibles (par ordre alphabétique : adalimumab, certolizumab,
etanercept, golimumab, infliximab) en fonction du risque de néoplasie solide ou du risque de
cancer cutané non mélanique.
Peut-on proposer un anti-TNF à un patient avec ATCD de cancer?
Dans un registre de PR s’intéressant aux patients sous anti-TNF avec antécédents
néoplasique, l’incidence de récidive de cancer semble plus élevée que les taux d’incidence de
premier cancer chez les patients sans antécédents néoplasiques (24).
Deux études de cohortes ont évalué le risque de récidive d’un cancer sous anti-TNF chez des
patients à risque qui ont déjà eu un cancer avant un traitement par anti-TNF (24, 34). Dans le
registre britannique, il n’est pas mis en évidence de sur risque de cancer lié à l’anti-TNF dans
cette population(34). Dans le registre allemand, il n’est pas mis en évidence de sur risque de
récidive de la néoplasie antérieurement diagnostiquée, y compris si le délai avant traitement
par anti-TNF est inférieur à 5 ans(24).Seul le risque de récidive de mélanome semble
supérieur dans une étude(34). L’évaluation de ce risque est cependant difficile en raison des
biais évident consistant en le fait que les patientsavec un cancer ayant un fort risque de
récidive ont été exclus et donc non traités par anti-TNF.
Les cancers sont-ils plus graves chez un patient sous anti-TNF?
34
Dans 2 registres de PR, la mortalité par cancer n’est pas supérieure sous anti-TNF comparée à
une population non traitée par biothérapie, ou à la population générale (25, 35). Le stade au
diagnostic est également similaire dans une étude(35).
Dans 2 études portant sur la maladie de Crohn, la courbe de survie sous anti-TNF suite au
diagnostic de cancer est similaire à la population contrôle (27, 28). Le SIR de décès est
cependant augmenté dans une cohorte danoise de maladies inflammatoires digestives (29).
RECOMMANDATIONS
Que faire avant d'instaurer un traitement par anti-TNF ?
A. En absence d'antécédent de cancer
Il convient de s’assurer avant traitement par anti-TNF que le dépistage recommandé pour
tout sujet de même sexe et de même âge a bien été effectué (exemple : frottis
cervicovaginal, mammographie…) (Accord d’experts).
Un éventuel bilan à la recherche d’une néoplasie sera adapté aux facteurs de risque du
patient (Accord d’experts).
Il est recommandé d’effectuer un examen complet du tégument avant traitement, à la
recherche de lésions précancéreuses ou cancéreuses, et de demander un avis
dermatologique en cas de lésion suspecte ou de naevi multiples (Accord d’experts).
Il est recommandé d’informer le patient sur la nécessité de consulter un dermatologue lors
de l'apparition ou de la modification de lésions cutanées sous traitement (Accord
d’experts)
En cas de prédisposition génétique connue, il est recommandé de prendre la décision d’
instaurer un traitement anti-TNF en concertation avec un médecin spécialiste en
cancérologie (Accord d’experts).
En présence de lésion pré-cancereuse, un avis auprès du spécialiste concerné devra être
pris avant l’instauration du traitement. La décision de prescrire un anti-TNF se fera selon
une réflexion bénéfice/risque individuelle et après information du patient. Le suivi sera
réalisé selon les recommandations du spécialiste concerné (Accord d’experts).
B. En cas d'antécédent de cancer solide : peut-on proposer un anti-TNF à un patient
avec un ATCD de cancer ?
Cancer solide < 5 ans
L’instauration d’un traitement par anti-TNF n’est pas recommandée. Il est préférable
d’envisager d’autres thérapeutiques dans cette population à risque (Accord d’experts).
Cependant, en cas de cancer localisé, a priori sans envahissement ou dissémination, en
l’absence d’alternative thérapeutique aux anti-TNF, leur instauration pourra se discuter, en
accord avec le spécialiste concerné ou un cancérologue, et après information du patient
(Accord d’experts).
35
Cancer solide > 5 ans et présumé guéri
Il est possible d’instaurer un traitement anti-TNF en cas de cancer > 5 ans et présumé
guéri (grade C)
Il est recommandé de prendre cette décision en concertation avec le spécialiste qui a pris
en charge la tumeur initiale ou un cancérologue et après information du patient (Accord
d’experts).
Il est recommandé d’évaluer le rapport bénéfices/risques de ce traitement en cas de cancer
à fort risque de micro-métastases, notamment cancer du sein et mélanome. (grade C).
L’utilisation des anti-TNF est contre-indiquée si le traitement de la tumeur initiale n'a pas
pu être complet ou a fortiori en cas d'atteinte ganglionnaire et/ou métastatique, (Accord
d’experts).
Cas particulier des cancers cutanés non mélaniques
Pour les carcinomes baso-cellulaires, un traitement anti-TNF peut être débuté si le cancer
est localisé et a été traité (Accord d’experts).
Pour les carcinomes cutanés épidermoïdes (aussi appelés spinocellulaires) traités, il est
recommandé de prendre un avis spécialisé avant d’instaurer le traitement (Accord
d’experts).
Surveillance carcinologique d'un patient sous anti-TNF : Les patients traités par antiTNF développent-ils plus de cancer ?
Il est recommandé de poursuivre le dépistage de cancer selon les pratiques en vigueur
pour un sujet de même age et de même sexe. (Accord d’experts).
Une surveillance particulière doit être proposée en cas de lésion pré-néoplasique connue.
(Accord d’experts).
Il est recommandé de réaliser régulièrement un examen du tégument et d’informer le
patient sur la nécessité de consulter un dermatologue lors de l'apparition de lésions
cutanées (Accord d’experts).
Que faire en cas de survenue d'un cancer sous anti-TNF ?
En cas de découverte d’un cancer solide sous anti-TNF, l’arrêt de l’anti-TNF est
recommandé (Accord d’experts).
La reprise du traitement anti-TNF est contre-indiquée dans les 5 ans suivant la mise en
rémission du cancer (Accord d’experts). Cependant, en cas de cancer localisé, a priori
sans envahissement ou dissémination et en l’absence d’alternative thérapeutique aux antiTNF, leur reprise avant ce délai pourra se discuter en accord avec le spécialiste concerné
ou un cancérologue, et après information du patient (Accord d’experts).
36
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37
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quiz 176.
38
30. Askling J, Fored CM, Brandt L, Baecklund E, Bertilsson L, Feltelius N, et al. Risks of
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anti-tumor necrosis factor therapy have a worse prognosis? A national assessment of
overall and site-specific cancer survival in rheumatoid arthritis patients treated with
biologic agents. Arthritis Rheum. 2011;63(7):1812-22.
39
2. Hémopathies
Population étudiée
La population étudiée est constituée des patients traités par anti-TNF pour les pathologies
suivantes : polyarthrite rhumatoïde (PR), spondylarthrite ankylosante (SA), rhumatisme
psoriasique (RhPso), psoriasis cutané (Pso), arthrite juvénile idiopathique (AJI), maladie
inflammatoire chronique de l’intestin (MICI) : maladie de Crohn (CD) ou rectocolite ulcérohémorragique (RCH).
Quels anti-TNF ?
La recherche bibliographique a concerné les biothérapies anti-TNF suivantes : infliximab
(IFX), adalimumab (ADA), etanercept (ETN), certolizumab (CZP).
Comparateurs
Les comparateurs sont :
-
la population générale, le risque est alors donné sous forme d’un standardized
incidence ratio (SIR)
-
la population souffrant de la même pathologie traitée ou non par DMARDs, le risque
est alors donné sous forme d’un risque relatif (RR)
TRAME DE RECHERCHE BIBLIOGRAPHIQUE
Seules les données publiées in extenso ont été analysées. La recherché bibliographique a été réalisée à partir de
la banque de données MEDLINE en utilisant les mots clés suivants : "Tumor Necrosis Factor-alpha/antagonists
and inhibitors"[Mesh] OR TNF alpha antagonist[tiab] OR TNF alpha blocking agents[tiab] OR anti TNF
alpha[tiab] OR TNF alpha blockers[tiab] OR TNF alpha inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
blocking agents[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha antagonist[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha blockers[tiab] OR (Anti tumour necrosis factor-alpha[tiab]
OR "infliximab"[Supplementary Concept] OR "adalimumab"[Supplementary Concept] OR "TNFR-Fc fusion
protein"[Supplementary Concept] OR "CDP870"[Supplementary Concept] OR "infliximab"[tiab] OR
"adalimumab"[tiab] OR "etanercept" [tiab] OR "certolizumab"[tiab] AND ("lymphoma"[Mesh] OR
"leukemia"[Mesh] OR "multiple myeloma"[Mesh ]OR “hematologic disease”[Mesh]”).
Une recherche manuelle a également été réalisée à partir des références des articles identifiés par la recherche
MEDLINE. Seules les publications de langue anglaise et française ont été considérées. La date de fin de recueil
des données a été fixée au 31/12/2011.
Etudes sélectionnées
Seuls les registres, méta-analyses et phases d’extension des anti-TNF ont été sélectionnés et n’ont été
conservées que les études donnant un RR ou un SIR avec leur intervalle de confiance propre aux
hémopathies (différent des néoplasies solides). Ceci a permis d’identifier 21 articles.
Quel est le risque de développer un lymphome ou une hémopathie sous anti-TNF ?
40
En dehors de toute thérapeutique, l’activité inflammatoire d’une maladie peut s’accompagner
d’une augmentation du risque de développer un lymphome malin hodgkinien (LMH) et non
hodgkinien (LMNH) comme cela a été démontré dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) [1 2].
L’immunosuppression induite par certaines thérapeutiques pourrait également favoriser
l’augmentation du risque de survenue d’hémopathies ; ainsi l’utilisation de l’azathioprine
dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin augmenterait le risque de
développer un lymphome [3]. Le risque de développer un lymphome ou une autre
hémopathie sous anti-TNF est développé ci-dessous.
Données des registres et cohortes concernant les lymphomes (tableau 1)
Les registres et les cohortes fournissent des données sur l’utilisation réelle des traitements
chez des patients non sélectionnés, sur des durées de suivi prolongé et sur des effectifs assez
importants permettant une meilleure appréciation des évènements rares.
Dix études publiées portent sur des cohortes ou registres nationaux. Les données concernent
principalement la PR, seuls 2 registres regroupent d’autres indications (maladie de Crohn,
spondylarthrite ankylosante, rhumatisme psoriasique, autres rhumatismes ou maladie
systémique) [4 5].
Comparé à la population générale, le risque de développer un lymphome sous anti-TNF dans
une PR est significativement augmenté dans 8 études [1 5-11] et non augmenté dans 2 études
[4 12]. Comparé aux patients souffrant de PR naïfs d’anti-TNF, les registres ne retrouvent pas
d’augmentation significative du risque d’hémopathies et de lymphomes sous anti-TNF [6 911]. Comme dans la population générale, l’incidence des lymphomes sous anti-TNF
augmente avec l’âge et est plus importante chez les hommes [7 8 11].
Dans le registre suédois ARTIS, l’incidence des lymphomes est 3 fois plus importante chez
les patients ayant commencé leur anti-TNF entre 1998-2001 comparé à ceux l’ayant
commencé entre 2002 et 2004, sans différence en fonction des durées de traitement et
l’accumulation des doses [11].
Dans le registre français RATIO, 2 facteurs sont indépendamment associés à la survenue de
lymphome, la durée de traitement < 2 ans (OR= 3,30 [1,17-9,30]) et le traitement par
anticorps monoclonaux (IFX et ADA) vs le traitement par récepteur soluble ETN
(OR=6,68[1,90-23,54]) [5].
Deux études montrent qu’il n’y a pas d’augmentation du risque de développer une leucémie
dans la PR sous anti-TNF comparé à la population générale [1 6]. Setoguchi retrouve une
augmentation du risque de survenue de myélome multiple sous anti-TNF chez les patients aux
antécédents de PR âgés de plus de 65 ans comparé à la population générale âgée de plus de 65
ans (SIR MM = 2,0 (1,26-3,12)) [9].
Dans le registre espagnol BIOBADASER, il n’y a pas sous anti-TNF d’augmentation du
risque de survenue de LMNH ou de leucémies dans la spondylarthrite ankylosante ni
d’augmentation du risque de LMNH dans le psoriasis comparé à la population générale [4].
Dans le registre français RATIO, il n’y a pas d’augmentation du risque de survenue de
lymphomes sous anti-TNF dans les spondylarthropathies comparé à la population générale
[5].
Données des méta-analyses concernant les lymphomes et hémopathies (tableau 2)
41
Trois méta-analyses ont été retenues. La méta-analyse de Mariette a inclus les études de
langue anglaise rapportant les incidences, SIR et RR des néoplasies associées aux anti-TNF
dans les registres et les études observationnelles prospectives de plus de 100 patients incluant
les PR, spondylarthrite ankylosante et rhumatisme psoriasique [13].Vingt et une études
publiées et 8 résumés ont été inclus parmi lesquels 3 rapportaient des données pour
l’ensemble des hémopathies, 2 pour les leucémies et 6 pour les lymphomes avec peu
d’hétérogénéité dans les études. Le SIR pour les lymphomes dans la PR était de 2,55 (1,933,17) et le RR était de 1,11 (0,70-1,51).
La méta-analyse de Leombruno réalisée à partir de 18 études randomisées ne rapporte pas
d’augmentation du RR de lymphome dans la PR mais le suivi des patients est < à 1 an [14].
La méta-analyse de Siegel porte sur la survenue de lymphomes chez les patients souffrant de
maladie de Crohn traités par anti-TNF comparé à un registre des cancers (SEER) et à une
méta-analyse de patients traités par azathioprine pour un Crohn ou une RCH [15]. Cette métaanalyse a inclus 26 études soit 8905 patients. Comparé au taux attendu de lymphome malin
non hodgkinien, le SIR des patients sous anti-TNF était de 3,23 (1,5-6,9). La grande majorité
des patients qui ont développés un lymphome sous anti-TNF avaient été ou étaient co-traités
par un immunosuppresseur. Comparé à la population de patients souffrant de maladie de
Crohn traités par azathioprine, le SIR des patients traités par anti-TNF était de 1,7 (0,5-7,1).
Données des phases d’extension (tableau 3)
Cinq études ont été sélectionnées donnant des comparaisons par rapport à la population
générale [16-20]. Ces études retrouvent une augmentation du risque de lymphome chez les
patients aux antécédents de PR traités par anti-TNF par rapport à la population générale. Trois
études donnent des résultats pour le psoriasis avec l’absence d’augmentation du risque de
lymphome sous ETN [17], IFX [20] ou ADA [16] par rapport à la population générale. Une
seule étude rapporte le SIR pour les leucémies sous ETN sans augmentation du risque chez
les patients souffrant de PR sous anti-TNF [19].
Cas particulier du lymphome T hépatosplénique
Le lymphome T hépatosplénique est une hémopathie agressive, souvent fatale. La FDA
rapporte en date du 14/04/2011, la survenue de 28 cas sous anti-TNF [21]. Ces lymphomes
sont survenus surtout chez les adolescents et adultes jeunes de sexe masculin, traités pour une
maladie de Crohn (21cas) ou une RCH (4 cas). Vingt-deux de ces patients recevaient un
traitement concomitant par azathioprine ou mercaptopurine. Un cas concernait un patient
souffrant de psoriasis recevant en plus de l’anti-TNF un traitement par méthotrexate et
cyclosporine et deux cas concernaient des patients souffrant de PR traités également par
corticoïdes et méthotrexate.
42
Tableau 1 : Données des études de cohortes et des registres nationaux étudiant le risque de survenue d’un lymphome et/ou d’une hémopathie
sous anti-TNF
Auteur / Année,
Source
I population traitée par anti-TNF α
suivi patients-année PA
Référence
T population contrôle
Nombre de cas et
Incidence des
hémopathies chez les
patients traités par
anti-TNFα
α
Résultats
RR avec (95%IC)
SIR avec (95%IC)
Ajusté ou non sur les éventuels facteurs de confusion
Askling 2009 [11]
Niveau 2
Registre suédois de
PR traitées par antiTNF α
I6604/29981 PA
26 lymphomes
Lymphomes :
-51% IFX
96/100000 (63-141)
RR ajusté vs PR naïfs anti-TNF α 1,35 (0,82-2,11)
(ARTIS)
- 34% ETN
- 1998-2001 RR = 1,61 (0,96-2,71)
- 14% ADA
- 2002-2003 RR = 1,14 (0,45-2,92)
IFX,ETN,ADA
- 21% > 1 anti-TNF
- 2004-2006 RR = 0,55 (0,12-2,52)
1998-07/2006
T
RR vs pop gale 2,72 (1,82-4,08)
-pop gale471024(3355849 PA)
- 1998-2001 RR= 3,5 (2,09-5,36)
- PR naïves de biothérapie
(365026 PA)
67743
- 2002-2003 RR = 2,09 (0,84-5,16)
- 2004-2006 RR = 1,36 (0,33-5,55)
Le RR est surtout élevé chez ceux ayant commencé la
biothérapie entre 1998 et 2001
Pas de différence en fonction de l’anti-TNF α ni selon la
dose cumulée
43
Askling 2005 [6]
Niveau 2
Registre suédois de
PR traitées par antiTNF α
I 4160/9715 PA
(ARTIS)
T
11 hémopathies
Ensemble des hémopathies
- 9 lymphomes
SIR = 2,1 (1,1-3,8)
- 2 leucémies
*PR non traitées par anti-TNF α
Lymphomes incluant les LLC
IFX,ETN,ADA
- 1 cohorte de
(53067/297102 PA)
SIR = 2,9 (1,3-5,6)

- 1 cohorte de PR incidente <1an
(3703/13292 PA)
PR
prévalente
RR = 1,1 (0,6-2,1) ajusté sur âge, sexe, date de survenue
Leucémies excluant les LLC
*Registre suédois des cancers
SIR 2,0 (0,2-7,3)
Wolfe 2007 [10]
Registre
nord
américain de PR
(NDBRD)
I 10815
- 40,3 % IFX
105,9/100000 PA
Lymphomes
OR anti-TNF vs pas anti-TNF 1,0 (0,6-1,8) (ajusté sur
HAQ, DMARDs précédents, corticoïdes)
- 40,3 % ETN
OR anti-TNF vs pas anti-TNF 1,3 (0,8-2,1) non ajusté
IFX,ETN,ADA
- 7,6% ADA
ORIFX vs tous les autres traitements1,2 (0,6-2,2)
Suivi moyen 3,7 ans
OR ETNvs tous les autres ttt0,7 (0,3-1,6)
1998-2005
OR ADA vs tous les autres ttt4,5 (0,9-23,1)
T
- PR non traitées par anti-TNF 8747
- pop gale (SEER database)
SIR = 1,8 (1,5-2,2)
44
Wolfe 2007
[12]
Registre nord américain
de PRNDBRD
I6282
Lymphomes
SIRLMH =1,0 (0,5-2,0)
Suivi moyen 3 ans
Niveau 2
- IFX 0,9 (0,4-2,1)
IFX,ETN,ADA,ANA
- ETN 1,3 ( 0,6-2,8)
1998-2005
T
- ADA 1,3 (0,2-10,0)
- pop gale (SEER database)
SIR LMNH 0,7 (0,3-1,5)
- IFX 1,0 (0,4-2,3)
N =13001
- ETN 1,0 ( 0,4-2,1)
- ADA 0 (0,0- )
Leucémies
SIR = 1,2 (0,5-3,1)
- IFX 0,9 (0,3-2,7)
- ETN 1,0 (0,3-3,1)
- ADA 0 (0,0- )
Ajusté sur âge, sexe, éducation, tabac, activité de la maladie,
corticothérapie
45
Wolfe 2004
[7]
Niveau 2
Registre nord américain
de PR (NDBRD)
I18572PR
14 lymphomes
Lymphomes
- 6433 IFX
- 13 LMNH
SIR anti-TNF = 2,9 (1,7-4,9)
- 2729 ETN
- 1 LMH
SIR IFX = 2,2 (1,0-4,9)
Durée médiane de suivi 1,25 ans (0,14,5 ans)
- 5 ETN
SIR ETN = 3,5 (1,56-8,4)
- 6 IFX
SIR IFX ±ETN = 2,6 (1,4-4,5)
- 3 ETN + IFX
SIR ETN ± IFX = 3,8 (1,9-7,5)
IFX, ETN
01/1999-06/2002
T pop gale (SEERdatabase)
Augmente avec âge, sexe masculin, niveau d’éducation
Bobbio
Pallavicini
2010 [8]
Registre italien lombard
de PR traitées par antiTNF 
I1064
- 4 LMNH
- 519 IFX
3,38 /1000PA
5,89)
(LOHREN)
- 303 ADA
Lymphomes
(0,88-
- SIR = 5,99 (1,61 -15,35)*
- SIR = 4,98 (1,34-12,74)£
- 242 ETN
Niveau 2
- 1 leucémie
IFX, ADA, ETA
2069PA
Hémopathies (lymphomes, MM, leucémies)
Suivi moyen 23,22 mois (±11,78
mois)
- SIR = 4,08 (1,32-9,53)*
- SIR = 4,07 (1,31-9,49)£
T
- pop gale de Milan*
- pop gale de Varèse£
46
Geborek
2005 [1]
Niveau 2
Registre suédois
PR(SSATG)
de
I : 757 PR (1603 PA)
- lymphomes : 5
Lymphomes
- leucémies + MM : 0
SIR = 11,5 (3,7-26,9)
T:
RR = 4,9 (0,9-26,2)
- PR traitées par DMARDs
RR= 5 (0,9-27,9) après ajustement sur le HAQ
ETA, IFX
800 (3948 PA)
02/99-12/2002
- registre suédois des cancers
Leucémies + MM
SIR =0 (0-9,2)
Setoguchi
2006 [9]
3 cohortes
I 1152
-LMNH 4
SIR LMNH = 2,2 (1,71-2,87)
nord-américaines
- 743 ETN
-MM 4
SIR MM = 2,0 (1,26-3,12)
de PR > 65 ans
- 381 IFX
-leucémie 3
SIR Leucémie = 1,3 (0,85-1,97)
Niveau 2
- 28 Anakinra
IFX, ETN, ADA,ANA
01/1994-12/ 2004
HR vs MTX ajusté âge, sexe
T
- syndromes lymphoprolifératif§ = 1,18 (0,56-2,48)
PR sous MTX 7306
- hémopathies‡ = 1,44 (0,76-2,72)
Pop gale> 65 ans (SEERdatabase)
47
Carmona
2011 [4]
Registre espagnol des
patients traités par antiTNF α
(BIOBADASER)
PR, SpA, Autres
I4694/15662PA
PR
SIR PR
- PR 2531/8992PA
- LMH 0,13/1000PA
LMH = 5,28 (0,13-29,43)
- SA 761/ 2288 PA
- LMNH 0,23/1000PA
LMNH= 1,49 (0,31-4,35)
- RhPso 727/ 2323 PA
SIR SA
- autres rhumatismes 675/2060 PA
LMNH = 2,72(0,07-15,13)
Leucémie = 3,97 (0,10-22,13)
IFX, ADA, ETA
2001-2008
T
SIR RhPso
-PR traitées par DMARDs
LMNH = 4,84(0,59-17,48)
789 /2270 PA (EMECAR)
- pop gale GLOBACAN database
Mariette
2010 [5]
Niveau 2
Registre
prospectif
français RATIO
IFX, ADA, ETA
02/2004-01/2007
I lymphomes incidents57711 PA
Ajustement sur sexe et âge
38 cas validés
Lymphomes
- 31 LMNH
SIR = 2,4 (1,7-3,2)
T
- 5 LMH
-LMNH, SIR = 2,1 (1,5-3,0)
- 74 patients sous anti-TNF α sans
lymphome (2 contrôles pour 1 cas de
lymphome appariés pour sexe, âge,
RIC)
- 2 hodgkin’s like
-LMH, SIR = 4,9 (2,3-10,2)
PR (27), SA (4), RhPso
(3), Crohn (3), SS (1)
-PR, SIR = 2,3 (1,6-3,3)
- incidence des lymphomes dans la
population générale française
-SpA, SIR = 1,9 (0,9-4,0)
-ETA, SIR = 0,9 (0,4-1,8)
Incidence 42,1/ 100000
PA (6,9-77,2)
-ADA, SIR = 4,1 (2,3-7,1)
- 15,3/100000 ETN (0-
48
45,6)
-IFX, SIR = 3,6 (2,3-5,6)
- 65,1/100000 ADA (0160)
Temps médian de survenue 23,6 mois
- 69,1/100000
150,4)
IFX (0-
ajusté pour âge et sexe
PR=polyarthrite rhumatoïde, SA = spondylarthrite ankylosante ; RhPso = rhumatisme psoriasique ; SS = goujerot-Sjögren ;DMARD= disease modifying antirheumatic drug =Traitement de fond, MTX=méthotrexate, IFX=infliximab, ETN=etanercept, ADA=adalimumab,, RR = risque relatif, SIR = standardized
incidence ratio, ATCD=antécédents, HAQ= health assessment quality ; I=intervention, T=témoin, PA =patient-année ;LMNH= lymphome malin non
hodgkinien ;LMH = lymphome malin hodgkinien ; MM = myélome multiple ; LLC= leucémie lymphoïde chronique ; SEER : surveillance, epidemiology, and
end results database
* population générale habitant Milan, £ population générale habitant Varese,§ inclus LNH, LLC, MM, ‡ inclus leucémies, lymphomes, MM
49
50
Tableau 2 : Données des méta-analyses étudiant le risque de survenue d’un lymphome et/ou d’une hémopathie sous anti-TNF
Auteurs / Année
Critères d’inclusions
des articles/ sélection
Référence
Nb articles
Intervention
Nombre de cas
Résultats
Nb patients
Témoin
Incidence
RR avec (95%IC)
SIR avec (95%IC)
Ajusté ou non sur les éventuels
facteurs de confusion
Mariette 2011
[13]
Niveau 3
Etudes rapportant des
données (incidence,
RR, IRR, OR et HR)
de néoplasies sous
anti-TNF α
Total
I
Lymphome dans la PR
21 articles publiés
IFX, ADA, ETN
RR = 1,11 (0,70-1,51)
8 résumés de congrès
SIR = 2,55 (1,93-3,17)
T
- données
prospectives de
registre et études
observationnelles
Lymphomes
> 100 patients
1 résumé
- patients traités par
DMARDs
5 articles
- population générale
- PR, SA, RhPso
- langue anglaise
Hémopathies
-1998-2010
2 articles
Qualité
évaluée
des
études
1 résumé
Leucémies
2 articles
51
Siegel 2009 [15]
Niveau 3
Etudes rapportant des
effets indésirables
sous anti-TNF α
Total
I
26 études (9 RCT, 3
études de cohortes, 14
séries de patients)
IFX (22 études)
- études publiées ou
résumés de congrès
- minimum de suivi
de 48 semaines
- 1950-2007
- 12 IFX
Lymphomes
SIR anti-TNF vs SEER = 3,23 (1,56,9)
ADA (3 études)
- 1 ADA
- patients adultes avec
maladie de Crohn
- RCT, études de
cohortes prospectives
et rétrospectives,
séries de patients
13
lymphomes
durant 21178 PA
CTZ (1 étude)
6,1
LMNH/
100000PA
8905/21178PA
Uniquement significatif chez les
hommes âgés de 20 à 54 ans : SIR =
5,4 (1,3-18,1)
T
Age moyen 36,9 ans
Durée moyenne de la
maladie 9,3 ans
- pop gale (SEER
database)
- Crohn et RCH traités
par azathioprine et 6
Mercaptopurine
(données issues d’une
méta-analyse)
- RCT 2,6 (0,19-35,7)
- Cohortes 2,3 (0,44-22,7)
- Séries de cas 9,4 (1,35-104)
SIR anti-TNF vs
immunomodulateurs = 1,7 (0,5-7,1)
Qualité des études :
grande hétérogénéité
52
Leombruno
2009 [14]
Niveau 1
A partir des données de
sécurité des anti-TNF α
au cours des RCT dans
la PR
Total
I
18 RCT
IFX ou ADA ou ETN +/DMARD ≥ 10sem
8808/7846 PA
-Données publiées
Lymphomes
RR non ajusté
T 1 lymphome
1,26 (0,52-3,06)
-IFX 1 à 10 mg/kg/4 à 8 sem
- langue anglaise
-1966 à 12/2007
I 6 lymphomes
-ADA 20 à 80 mg/1 à 2 sem
-I : 4099(3805 PA)
-T : 2672(2124 PA)
-ETN 10mg x2/sem à
50mg/sem
Pas de différence en fonction de
l’anti-TNF α
-> 30 patients par bras
+/- DMARD associé
- ≥10sem de traitement
-Qualité des essais
évaluée (randomisation,
double aveugle,
intention de traiter,
suivi complet)
Suivi moyen 0,8 ans
T
Pas d’augmentation de risque aux
doses élevées
-Placebo
+/- DMARD associé ≥
10sem
PR=polyarthrite rhumatoïde, SA = spondylarthrite ankylosante ; RhPso = rhumatisme psoriasique ; DMARD= disease modifying anti-rheumatic drug
=Traitement de fond, MTX=méthotrexate, IFX=infliximab, ETN=etanercept, ADA=adalimumab, RR = risque relatif, SIR = standardized incidence ratio,
ATCD=antécédents, HAQ= health assessment quality ; I=intervention, T=témoin, PA =patient-année ;LMNH= lymphome malin non hodgkinien ;LMH =
lymphome malin hodgkinien ; MM = myélome multiple ; LLC= leucémie lymphoïde chronique ; SEER : surveillance, epidemiology, and end results database
53
Tableau 3 : Données des phases d’extension des études sur le risque de survenue d’un lymphome et/ou d’une hémopathie sous anti-TNF
Auteurs /Année
Source
Référence
Nombre de patients
Nb de cas
Résultats
Durée de suivi
Incidence
RR avec (95%IC)
SIR avec (95%IC)
Burmester 2009
[16]
36
RCT,
ouvertes,
extension
- PR (19 études)
études
phases
PR
Lymphomes
Lymphomes dans la PR
N=12345/18284,3 PA
- 23 PR
SIR = 2,98 (1,89-4,47)
0.04 à 3.5 ans de suivi
- 2 RhPso
Niveau 3
- 2 CD
- RhPso(3)
- SA (3)
RPso N=837 /998 PA
- 1 (AJI)
SA N=1641 /1255 PA
- 5 (CD)
AJI N=171 /398 PA
PR 0,12/100PA
- 5 (Pso)
Pso N=1819/2425 PA
RhPso 0,20/100PA
Crohn N=2228 /2374 PA
SA et CD 0,08/100PA
Durée médiane suivi 0.38 à
2.99
Pso et AJI 0/100PA
15/04/2007
Les SIR du RhPso, SA, Pso et CD ne
sont pas significativement augmentés
- 1 SA
ADA
T SEER database
54
Gottlieb 2011
[17]
Niveau 3
49 RCT
N=13977/ 18262 PA
13 lymphomes PR
Lymphomes
avec phases ouvertes et
extension
- PR 6973/11765 PA
2 lymphomes Pso
SIR = 2,93 (1,64-4,83)
- SA 695/664 PA
5 cas de leucémies
(0,04/100PA)
29 PR
- AJI 486/1129 PA
PR
- PR, SIR =3,45 (1,83-5,89)
- Pso, SIR =2,01 (0,24-7,27)
3 Rpso
- RhPso 1362/739 PA
7 SA
- Pso 4361/3966 PA
5 AJI
6 Pso
ETN
Schiff 2006
[18]
Niveau 3
Données
des
RCT,
phases d’extension et 2
phases IIIb d’études
ouvertes dans la PR
Au 15/04/2005
15 lymphomes
Lymphomes
I
0,12/100 PA
SIR = 3,19 (1,78-5,26)
N = 10050/12506 PA
ADA
T SEER database
Weinblatt
2011 [19]
Niveau 3
PR> 18 ans
I
14 lymphomes
Lymphomes
1 étude PR récente et sa
phase d’extension
N=558 PR récentes
- PR récentes : 7
PR récentesSIR = 5,8 (2,33-11,94)
N=714 PR anciennes
- PR anciennes : 7
PR ancienne SIR = 4,1 (1,63-8,37)
ont reçu au moins une dose
d’ETN et sont incluses dans
3 leucémies
8 études PR anciennes
et leur phase d’extension
55
Décembre 2008
ETN
l’analyse.
- PR récentes : 1 LLC
Leucémies
163 PR récentes et 264 PR
anciennes ont été suivies à
10 ans.
- PR anciennes : 1 LLC, 1
LMC
PR récentesSIR = 1,7 (0,04-9,49)
PR ancienne SIR = 2,4 (0,29-8,70)
Exposition médiane à ETN
- 7,2 ans PR récentes (3590
PA)
- 6,3 ans PR anciennes (4593
PA)
T
Pop gale SEER database
Menter
[20]
2008
3RCT
et
d’extension
phase
I
N=1373/1106 PA
Niveau 3
0
Lymphomes
SIR 0 (0,0-12,76)
IFX dans le Psoriasis
T
- SEER database
PR=polyarthrite rhumatoïde, SA = spondylarthrite ankylosante ; RhPso = rhumatismepsoriasique ; CD= maladie de Crohn ; DMARD= disease modifying
anti-rheumatic drug =Traitement de fond, MTX=méthotrexate, IFX=infliximab, ETN=etanercept, ADA=adalimumab,, RR = risque relatif, SIR = standardized
incidence ratio, ATCD=antécédents, HAQ = health assessment quality ; I=intervention, T=témoin, PA =patient-année ;LMNH= lymphome malin non
hodgkinien ;LMH = lymphome malin hodgkinien ; LLC= leucémielymphoïde chronique ; LMC= leucémie myéloïde chronique SEER : surveillance,
epidemiology, and end results database
56
Quel est le risque de récurrence de lymphome ou d’hémopathie sous anti-TNF chez
un patient aux antécédents de lymphome ou d’hémopathie ? (tableau 4).
Deux études issues de registres ont été sélectionnées. Les premières données sont issues du
registre britannique de la BSRBR [22]. Aucun des patients aux antécédents de syndrome
lympho-prolifératif (n=13) n’a récidivé ou n’a développé d’autres néoplasies sous anti-TNF,
l’antécédent néoplasique datant de plus de 10 ans et le suivi médian sous biothérapie n’étant
que de 3 ans. D’autres données sont issues du registre allemand RABBIT [23]. Parmi les 5120
patients inclus dans ce registre, 124 avaient un antécédent néoplasique dont 6 un antécédent
de lymphome. Parmi ces 6 patients, 4 ont été traités par anti-TNF sans développer de nouvelle
hémopathie au cours du suivi médian qui était de 2,1 ans.
57
58
Tableau 4 : Quel est le risque de récurrence de lymphome sous anti-TNF chez un patient aux antécédents de lymphome ?
Auteur /
Année,
Source
Population
Nombre de patients
aux atcd d’hémopathies
Nb de cas de récidive
Syndrome lymphoprolifératif
0 cas d’hémopathies chez les patients aux
atcd de syndrome lymphoprolifératif
Référence
Dixon 2010
[22]
Registre britannique
de PR sous anti-TNF
α
N=10735
(BSRBR)
Comparé à une cohorte de PR
traitée par DMARDs (N=3235)
Niveau 3
- anti-TNF α: 13
- DMARDs:11
1 LLC chez une patiente aux atcd de
cancer du sein
IFX,ETN,ADA
Atcd néo :
- biothérapie : 177
- DMARDs : 117
Anti-TNF α : suivi médian 3,1
ans
DMARDs : suivi médian 1,9 ans
Délai entre atcd néo et anti-TNF
α: 11, 5 ans
59
Strangfeld 2011
[23]
Registre
allemand de PR
(RABBIT)
N = 5120
Lymphomes
- anti-TNF α: 4
Atcd néo : 122
0 cas d’hémopathies chez les patients aux
antécédents néoplasiques.
- DMARDs :2
Niveau 3
Biothérapies
(IFX, ETN,
ADA, Anakinra)
et DMARDs
06/2001-12/2006
- biothérapie : 67
- DMARDs : 55
Suivi médian 2,1 ans
Pas Atcd néo : 4998
- biothérapie : 3279
N = 5279 PR
- DMARDs : 1719
Suivi médian 2,4 ans
PR=polyarthrite rhumatoïde, DMARD= disease modifying anti-rheumatic drug =Traitement de fond, IFX=infliximab, ETN=etanercept, ADA=adalimumab,
ATCD=antécédents, LLC = leucémie lymphoide chronique, néo = néoplasique
60
Quel est le risque de mortalité par hémopathie sous anti-TNF ? (tableau 5).
Une seule étude appréhende cette question. Il s’agit de données issues des registres suédois de
patients aux antécédents de PR regroupant 78 483 patients dont 8562 patients du registre
ARTIS traités par anti-TNF [24]. De 1999 à 2007, 4964 cas de cancers ont été enregistrés
chez ces patients dont 314 chez les patients traités ou ayant été traités par anti-TNF et 4650
chez des patients naïfs d’anti-TNF. Trente-huit hémopathies associées à 17 décès ont été
diagnostiquées dans le groupe anti-TNF, 460 cas d’hémopathies et 299 décès dans le groupe
naïf d’anti-TNF. En analyse cas-témoin (302 patients exposés aux anti-TNF vs 586 naïfs
d’anti-TNF), le risque de décès par hémopathie des patients sous anti-TNF était de 0,9 (0,701,19) comparé aux patients naïfs d’anti-TNF.
61
62
Tableau 5 : Quel est le risque de mortalité par hémopathie sous anti-TNF ?
Auteur / Année,
Source
Population
Nombre de cas
Résultat principal
Référence
Raaschou,
[24]
2011
Registre suédois PR
01/99-12/07
Niveau 3
I
Grp anti-TNF
Etude cas-témoin:
8562 sous biothérapies (98%
anti-TNF α)
38 hémopathies
RR décès suite à une hémopathie=0,9 (0,70-1,19).
17 décès
Ajusté sur âge, sexe, stade, année du diagnostic
(302 néoplasies)
T
Grp naïfs biothérapie
78483 PR
Patients naïfs de biothérapie
460 hémopathies
(586 néoplasies)
299 décès
PR=polyarthrite rhumatoïde, Grp = groupe, I=intervention, T=témoin
63
SYNTHESE DE L’ANALYSE DE LA LITTERATURE
Les patients traités par anti-TNF développent-ils plus d’hémopathies?
Comparé à la population générale, les patients aux antécédents de PR traités par anti-TNF ont
un risque significativement augmenté de développer un lymphome [1 2]. Cependant le risque
de développer un lymphome chez les patients PR traités par anti-TNF comparé aux patients
PR naïfs d’anti-TNF n’apparait pas augmenté [6 9-11 13 14].
Il n’y a pas d’augmentation du risque de développer un lymphome chez les patients aux
antécédents de psoriasis ou de spondylarthrite ankylosante traités par anti-TNF comparé à la
population générale [4 5].
Les patients traités pour une maladie de Crohn par anti-TNF ont un risque augmenté de
développer un lymphome malin non hodgkinien comparé à la population générale [15]. Les
patients souffrant d’une maladie de Crohn qui développent un lymphome sous anti-TNF ont
dans la majorité des cas un antécédent de traitement ou un co-traitement par
immunosuppresseur de type azathioprine. Comparé à la population de patients souffrant de
maladie de Crohn traités par azathioprine, il n’y a pas d’augmentation du risque de développer
un lymphome sous anti-TNF.
Des cas de lymphome T hépatosplénique ont été rapportés sous anti-TNF. Ces cas concernent
principalement des patients jeunes de sexe masculin aux antécédents de maladie de Crohn.
Ces patients avaient en plus de leur traitement par anti-TNF un autre immunosuppresseur de
type azathioprine ou mercaptopurine [21].
Il existe peu de données dans la littérature sur le risque de développer une hémopathie autre
que le lymphome sous anti-TNF. Une seule étude de cohorte retrouve une augmentation du
risque de myélome multiple sous anti-TNF chez les patients aux antécédents de PR âgés de
plus de 65 ans comparé à la population générale âgée de plus de 65 ans [9].
Quel est le risque de récidive de lymphome sous anti-TNF chez un patient aux
antécédents de lymphome ?
Au vu des résultats de 2 études de cohortes, il n’y a pas d’augmentation du risque de récidive
de syndromes lymphoprolifératifs dans la PR, cependant ces données concernent un nombre
de patients et un suivi très limités [22 23].
Il n’existe aucune donnée dans la littérature sur le risque de récidive des hémopathies autres
que les syndromes lymphoprolifératifs dans la PR.
Il n’existe aucune donnée dans la littérature sur le risque de récidive des hémopathies quelles
qu’elles soient dans les indications autres que la PR.
Les hémopathies sont-elles plus graves chez un patient sous anti-TNF ?
D’après les données d’une seule étude de registre concernant des patients aux antécédents de
PR, les hémopathies n’apparaissent pas être plus graves quand elles surviennent sous antiTNF [24].
Il n’existe aucune donnée dans la littérature sur la gravité des hémopathies survenant sous
anti-TNF dans une indication autre que la PR.
64
RECOMMANDATIONS
En cas d’antécédent d’hémopathie maligne en rémission
En cas d’antécédents d’hémopathie maligne en rémission, il est recommandé d’avoir
recours à des traitements autres que les anti-TNF. (Accord d’experts).
Dans la PR, il est recommandé de privilégier une association de DMARDs ou d’utiliser le
rituximab (anti-CD20) (Accord d'experts).
Dans les indications autres que la PR, les anti-TNF pourront être autorisés avec l'accord
de l'hématologue dans le cadre d'une réflexion bénéfice/risque individuelle et après
information du patient (Accord d’experts).
En cas d’hémopathie maligne qui n’est pas considérée en rémission
Au cours de la PR, en cas d’hémopathie maligne évolutive, il est recommandé de discuter
d’autres options thérapeutiques que les anti-TNF pour contrôler la maladie inflammatoire
sous-jacente, telles que l’association de DMARDs ou le rituximab (Accord d'experts).
La prescription d’un traitement par anti-TNF sera cependant possible en fonction du type
d’hémopathie et de sa sévérité, en concertation avec un hématologue et après information
du patient (Accord d’experts).
Que faire en cas de survenue d’une hémopathie sous anti-TNF ?
En cas de survenue d’une hémopathie sous anti-TNF, il est recommandé d’arrêter le
traitement par anti-TNF (grade C).
Après évaluation de la sévérité de l’hémopathie, il pourra être justifié, notamment en cas
d’hémopathie asymptomatique telle qu’une leucémie lymphoïde chronique, d’un
syndrome myélodysplasique de bon pronostic ou d’une gammapathie monoclonale de
signification indéterminée stable de poursuivre l'anti-TNF en concertation avec
l'hématologue et après information du patient (Accord d’experts).
Que faire avant l’instauration d’un traitement par anti-TNF vis−
−à-vis d’une éventuelle
affection hématologique ?
Il est recommandé avant d’instaurer un traitement par anti-TNF de réaliser un examen
clinique à la recherche de signes pouvant évoquer une hémopathie aigue ou chronique, et
un bilan biologique comprenant un hémogramme et une électrophorèse des protéines
plasmatiques (Accord d’experts).
65
Surveillance des patients sous anti-TNF vis−
−à-vis des affections hématologiques
Il est recommandé au cours du traitement par anti-TNF de réaliser régulièrement un
examen clinique à la recherche de signes pouvant évoquer une hémopathie (signes
d’anémie, saignements, adénopathies…) ainsi qu’un hémogramme. (Accord d’experts).
Une vigilance particulière est recommandée chez les patients recevant un traitement
associé par immunosuppresseur, notamment l’azathioprine ou la mercaptopurine, à la
recherche d’hépato-splénomégalie (risque de lymphome) et de cytopénie précoce et/ou
sévère (grade C).
Une électrophorèse des protéines plasmatiques sera controlée régulièrement chez les
patients porteurs d’une gammapathie monoclonale (Accord d’experts).
66
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Online First: Epub Date]|.
68
INFECTIONS & ANTI-TNF
1. VIH
TRAME DE RECHERCHE BIBLIOGRAPHIQUE
1. ("Tumor Necrosis Factor-alpha/antagonists and inhibitors"[Mesh] OR TNF alpha antagonist[tiab] OR TNF
alpha blocking agents[tiab] OR anti TNF alpha[tiab] OR TNF alpha blockers[tiab] OR TNF alpha
inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha blocking agents[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
antagonist[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
blockers[tiab] OR (Anti tumour necrosis factor-alpha[tiab] OR "infliximab"[Supplementary Concept] OR
"adalimumab"[Supplementary Concept] OR "TNFR-Fc fusion protein"[Supplementary Concept] OR
"CDP870"[Supplementary Concept] OR "infliximab"[tiab] OR "adalimumab"[tiab] OR "etanercept" [tiab] OR
"certolizumab"[tiab]) AND ("HIV Infections"[Mesh] OR "Acquired Immunodeficiency Syndrome"[Mesh]) AND
("cohort studies"[MH] OR "cohort study"[TI] OR "cohort studies"[TI] OR "longitudinal studies"[MH] OR
"follow-up studies"[MH] OR "prospective studies"[MH]).
2. ("Tumor Necrosis Factor-alpha/antagonists and inhibitors"[Mesh] OR TNF alpha antagonist[tiab] OR TNF
alpha blocking agents[tiab] OR anti TNF alpha[tiab] OR TNF alpha blockers[tiab] OR TNF alpha
inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha blocking agents[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
antagonist[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
blockers[tiab] OR (Anti tumour necrosis factor-alpha[tiab] OR "infliximab"[Supplementary Concept] OR
"adalimumab"[Supplementary Concept] OR "TNFR-Fc fusion protein"[Supplementary Concept] OR
"CDP870"[Supplementary Concept] OR "infliximab"[tiab] OR "adalimumab"[tiab] OR "etanercept" [tiab] OR
"certolizumab"[tiab]) AND ("HIV Infections"[Mesh] OR "Acquired Immunodeficiency Syndrome"[Mesh]) AND
("Comparative Study"[Publication Type] OR "Clinical Trials as topic"[MeSH:noexp] OR "Clinical
Trial"[Publication Type] OR "Case-Control Studies"[MeSH] OR "Retrospective Studies"[MeSH] OR clinical
trial[TI] OR retrospective stud*[TI] OR comparative stud*[TI] OR versus[TI]).
3. ("Tumor Necrosis Factor-alpha/antagonists and inhibitors"[Mesh] OR TNF alpha antagonist[tiab] OR TNF
alpha blocking agents[tiab] OR anti TNF alpha[tiab] OR TNF alpha blockers[tiab] OR TNF alpha
inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha blocking agents[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
antagonist[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
blockers[tiab] OR (Anti tumour necrosis factor-alpha[tiab] OR "infliximab"[Supplementary Concept] OR
"adalimumab"[Supplementary Concept] OR "TNFR-Fc fusion protein"[Supplementary Concept] OR
"CDP870"[Supplementary Concept] OR "infliximab"[tiab] OR "adalimumab"[tiab] OR "etanercept" [tiab] OR
"certolizumab"[tiab]) AND ("HIV Infections"[Mesh] OR "Acquired Immunodeficiency Syndrome"[Mesh]) AND
("meta-analysis as topic"[mesh terms] OR metaanalysis[title] OR meta-analysis[title] OR "meta analysis"[title]
OR meta-analysis[Publication Type] OR "systematic review"[title/abstract] OR "systematic overview"[TIAB]
OR "systematic literature review"[TIAB] OR "cochrane database syst rev"[TA]).
4. ("Tumor Necrosis Factor-alpha/antagonists and inhibitors"[Mesh] OR TNF alpha antagonist[tiab] OR TNF
alpha blocking agents[tiab] OR anti TNF alpha[tiab] OR TNF alpha blockers[tiab] OR TNF alpha
inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha blocking agents[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
antagonist[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
blockers[tiab] OR (Anti tumour necrosis factor-alpha[tiab] OR "infliximab"[Supplementary Concept] OR
"adalimumab"[Supplementary Concept] OR "TNFR-Fc fusion protein"[Supplementary Concept] OR
"CDP870"[Supplementary Concept] OR "infliximab"[tiab] OR "adalimumab"[tiab] OR "etanercept" [tiab] OR
"certolizumab"[tiab]) AND ("HIV Infections"[Mesh] OR "Acquired Immunodeficiency Syndrome"[Mesh]) AND
("Controlled Clinical Trial"[Publication Type] OR "Controlled Clinical Trials as topic"[MeSH] OR
random*[title] OR "randomized controlled trials as topic"[mesh terms] OR "random allocation"[mesh terms]
OR "double-blind method"[mesh terms] OR "single-blind method"[mesh terms] OR "randomized controlled
trial"[Publication Type] OR "cross-over studies"[mesh terms]).
5. ("Tumor Necrosis Factor-alpha/antagonists and inhibitors"[Mesh] OR TNF alpha antagonist[tiab] OR TNF
alpha blocking agents[tiab] OR anti TNF alpha[tiab] OR TNF alpha blockers[tiab] OR TNF alpha
inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha blocking agents[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
antagonist[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
blockers[tiab] OR (Anti tumour necrosis factor-alpha[tiab] OR "infliximab"[Supplementary Concept] OR
69
"adalimumab"[Supplementary Concept] OR "TNFR-Fc fusion protein"[Supplementary Concept] OR
"CDP870"[Supplementary Concept] OR "infliximab"[tiab] OR "adalimumab"[tiab] OR "etanercept" [tiab] OR
"certolizumab"[tiab]) AND ("HIV Infections"[Mesh] OR "Acquired Immunodeficiency Syndrome"[Mesh])
SYNTHESE DE L’ANALYSE DE LA LITTERATURE
Le TNF est incriminé depuis longtemps dans l’aggravation clinique et immunologique de
l’infection par le VIH. 1-4
Par ailleurs dans la littérature sont rapportés de nombreux cas de manifestations
inflammatoires chez des patients infectés par le VIH et le plus souvent non contrôlés
virologiquement.5-7
Les anti-TNF peuvent ils apporter un bénéfice aux patients séropositifs présentant une
pathologie inflammatoire ?
Les données sont peu nombreuses concernant les patients séropositifs traités par anti- TNF.
La plus grosse série, rapportée par Cepeda, concerne une étude rétrospective menée sur 8
patients présentant une pathologie rhumatismale inflammatoire (2 polyarthrites rhumatoïdes,
3 rhumatismes psoriasiques, 1 spondylarthropathie indifférenciée, une spondylarthrite
ankylosante, 1 rhumatisme réactionnel), réfractaires aux traitements conventionnels. Les
critères d’inclusion immuno-virologique étaient une charge virale <60 000/ml copies /ml et
des lymphocytes CD4 > 200/mm3. Les patients étaient traités par etanercept dans un 1er temps
plus ou moins en association avec des thérapies conventionnelles; en cas de réponse jugée
insuffisante le traitement pouvait être modifié pour de l’adalimumab ou de l’infliximab. Au
final, la réponse était jugée excellente chez 5 des 8 patients dont 3 sous etanercept, deux
patients présentaient une rémission partielle, et un patient une réponse transitoire. A noter
qu’aucun patient n’était sous corticoïdes pendant l’étude. 8
Sellam rapporte deux cas de rhumatismes psoriasiques chez des patients séropositifs traités
par infliximab. Le 1er patient présentait un rhumatisme psoriasique important évoluant depuis
quelques mois, avant la découverte d’une séropositivité, pour laquelle une trithérapie fut
instaurée (CD4=249/mm3, CV= 25 600/ml à l’initiation). Six mois après l’introduction de la
trithérapie antirétrovirale alors que l’infection par le VIH était bien contrôlée
(CD4= 425/mm3 CV <50/ml), les rhumatismes restaient invalidants malgré la prescription de
plusieurs thérapies conventionnelles. Un traitement par infliximab fut instauré en association
au methotrexate. Le patient présenta une amélioration rapide puis fut considéré en rémission
complète après la 15ème perfusion. Le 2ème patient était en rupture de traitement antirétroviral
responsable d’un échec immuno-virologique, dans un contexte de rhumatisme psoriasique
évoluant depuis plusieurs années et résistant aux thérapies conventionnelles. Un traitement
par infliximab fut instauré en association au méthotrexate tandis que la charge virale était à
300 000 copies/ml et les CD4 à 16/mm3. Dès la 1ère perfusion l’amélioration fut spectaculaire
et durable pendant toute la période de suivi (25 perfusions).9
Enfin de nombreux cas cliniques rapportent des traitements efficaces chez des patients
séropositifs dans le carde de rhumatisme psoriasique, polyarthrite rhumatoïde, maladie
digestive inflammatoire chronique, hidrosadénite suppurative, syndrome de Reiter. 10-19
70
Quelle est l’évolution du statut immuno-virologique des patients séropositifs sous antiTNF ? Y a-t-il une augmentation des infections chez ces patients ?
Trois essais cliniques de faibles effectifs ont étudié l’efficacité sur l’inflammation, et la
tolérance des anti-TNF chez les patients séropositifs.
Sha a étudié chez 11 patients contrôlés virologiquement par trithérapie antirétrovirale,
l’efficacité et la tolérance d’une perfusion d’etanercept. Parmi les 11 patients, 6 étaient
prétraités par une IL2 recombinante. Les 11 patients bénéficiaient d’une perfusion
d’etanercept. L’etanercept permettait une diminution de l’IL6 et de la CRP chez tous les
patients. Le statut immuno-virologique était jugé stable chez les 11 patients pendant les 60
semaines de suivi après la perfusion d’etanercept. On retenait un décès dont la cause n’était
pas infectieuse (infarctus mésentérique).20
Walker a étudié l’efficacité et la tolérance de 2 perfusions d’infliximab chez 6 patients
séropositifs ayant moins de 200 CD4 et tous traités depuis au moins deux mois par inhibiteurs
nucléosidiques. Le taux de TNF diminuait chez les 6 patients tandis qu’il n’était pas noté de
modification du statut immuno-virologique après 42 semaines de traitement. Deux
événements infectieux étaient signalés : une récurrence herpétique d’évolution spontanément
favorable et une candidose œsophagienne d’évolution favorable sous traitement anti
fongique.4
Wallis a étudié chez 16 patients avec plus de 200 CD4 présentant une tuberculose active
l’efficacité et la tolérance de 2 perfusions d’etanercept, débutées 4 jours après le début du
traitement anti-tuberculeux. Tous étaient sous cotrimoxazole. Les résultats étaient comparés à
un groupe contrôle historique de 42 patients séropositifs présentant une tuberculose
pulmonaire. Il y avait une amélioration clinique et bactériologique (négativation des BK
crachats) plus rapide sous etanercept même si l’effectif ne permettait pas de mettre en
évidence une différence significative. De même, il existait une tendance à une augmentation
plus rapide des CD4 sous etanercept et il n’y avait pas d’effet sur la charge virale. Au niveau
des effets secondaires infectieux, on notait la survenue de deux récurrences herpétiques et une
péritonite reliée à des adhérences dans le cadre d’une chirurgie abdominale antérieure. Un
patient décéda d’embolie pulmonaire. 21
Dans l’étude des 8 cas rapportés par Cepeda, un cas d’abcès facial et 2 récurrences
herpétiques ont été signalés sur les 48 mois de suivi. Deux patients ont bénéficié d’une
prophylaxie anti-tuberculeuse du fait d’une tuberculose latente et aucun n’a présenté de
récidive. 8
Sellam ne rapportait pas de survenue d’infection parmi les 2 patients séropositifs sous antiTNF pour rhumatisme psoriasique. 9
Cependant plusieurs cas cliniques rapportent des infections fatales. Aboulafia rapporte des
infections bactériennes récurrentes chez un patient présentant un rhumatisme psoriasique
traité par etanercept. A noter un cas clinique dans la littérature allemande de décès sur miliaire
tuberculeuse chez un patient séropositif traité pour une maladie de Crohn par infliximab. 13, 22
A noter, que les données actuelles concernant l’évolution du statut immuno-virologique sous
anti-TNF sont peu nombreuses et hétérogènes puisque certaines datent d’avant l’ère des
trithérapies ou s’intéressent à des patients non contrôlés immuno-virologiquement. Elles ne
permettent pas de mettre en évidence une aggravation du statut immuno-virologique sous
anti-TNF.
71
Au total, ces données bien que très limitées, suggèrent une efficacité des anti-TNF chez les
sujets séropositifs pour le VIH et présentant une pathologie inflammatoire.
Cependant, les données de tolérance sont peu nombreuses et il n’y a pas de données
comparatives concernant le sur-risque infectieux des patients séropositifs sous traitements
anti-TNF par rapport à ceux sous traitements conventionnels. On retrouve de rares cas
d’infections opportunistes parfois fatales, chez les patients séropostitifs pour le VIH et traités
par anti-TNF, qui appellent à la prudence. Enfin, sous anti-TNF il n’a pas été mis en évidence
d’effet sur la réplication virale et la lymphopénie en CD4. Ces données devront être
réactualisées au cours des années à venir.
RECOMMANDATIONS
Les anti-TNF peuvent être proposés chez des patients séropositifs pour le VIH et
présentant une pathologie inflammatoire nécessitant leur prescription. (Accord d’experts)
Il est recommandé que la mise sous anti-TNF des patients séropositifs pour le VIH se
fasse en concertation avec un médecin spécialiste dans le domaine du VIH, afin d’évaluer
le rapport risque/ bénéfice pour chaque patient. (Accord d’experts)
Il est recommandé que le traitement par anti-TNF ne soit débuté que si le patient est
estimé contrôlé d’un point de vue immuno-virologique en termes de lymphopénie CD4 et
de charge virale. (Accord d’experts)
Sous traitement anti-TNF, un suivi clinique et biologique (lymphocytes CD4 et charge
virale) régulier auprès d’un médecin spécialiste du VIH est recommandé. (Accord
d’experts)
Le calendrier vaccinal doit être mis à jour en tenant compte des spécificités du sujet VIH
et des contre-indications liées aux anti-TNF. (Accord d’experts)
En l’absence de données concernant les interactions entre antirétroviraux et anti-TNF, il
est recommandé sous traitement de controler les dosages pharmacologiques sanguins des
antirétroviraux. (Accord d’experts)
72
TABLEAU RECAPITULATIF DES ETUDES/ARTICLES
Nom étude
« The use of antitumor necrosis… »8
« Use of infliximab to
treat… »9
auteur
Cepeda Ann
Rheum Dis,
2008
Sellam Joint
Bone Spine,
2007
Type
d’étude
Série
rétrospective de
cas
Série
rétrospective de 2
cas
population
8 patients séro+ avec
CD4>200 CV<60 000
cop/mL + pathologies
rhumatismales
inflammatoires
réfractaires aux DMARD
> mise sous anti-TNF
-Patient 1rhumatisme
psoriasique, séro+, sous
trithérapie efficace
depuis 6 mois
(CD4 425,CV<50, échec
DMARD> infliximab
+MTX
- Patient 2 rhumatisme
psoriasique, séro+, en
échec immuno-viro
(mauvaise observance),
échec DMARD,
séquelles destructrices
articulaires > infliximab
+ MTX
Critère de
jugement
-Réponse clinique
- Infections
opportunistes, CV , CD4
« Effect of etan-ercept
(enbrel ) on Interleukin
6… »20
-HAART seul + 1 dose
etanercept
-HAART +IL2 en SC
débuté avant etanercept +
1 dose etanercept
-score de réponse clinique non
homogène+/- subjectif
4
-tous n’étaient pas sous
HAART
-seuil de détectabilité du VIH
variable
-patient 2 amélioration fonctionnelle
-réponse clinique
-IO,
-CV,CD4
-patient 1 .IO : 0, .CD4 stable,
.élévation modérré CV (pas de
résistance, doute / observance),
4
- pas de score objectif de
réponse clinique
-patient 2 : pas d’IO, diminution CV,
augmentation CD4 (meilleure
observance)
- HAART seul= taux bas IL6 et CRP
avec ou sans etanercept
- IL6, CRP
Etude prospective
comparative
-pathologies rhumatismales
différentes
- 5 réponses excellentes, 2 partielles,
1 transitoire
- infection opportuniste : 0, CD4 :
pas de modification significative,
CV : un seul patient avec
augmentation significative mais non
traité par ARV…
Commentaire
-patient 1 : réponse jugée complète à
la 15ème dose
patients séro+ traités par
HAART depuis 12 sem
avec CV <5000cop/mL
Sha, AIDS
Res Hum
Retro-viruses,
2002
résultat
Niveau
de
preuve
-CD4, CV
-tolérance
- patient sous IL2 : augmentation
moindre IL6 avec etanercept mais
différence non significative
(p=0,22) ; augmentation moindre de
la CRP avec etanercept (p=0,03)
- faible effectif
4 (biais+
faible
effectif)
-biais : 2groupes sous IL2
(continu et discontinu)
regroupés pour l’analyse
statistiques
-pas de modification CD4 et CV sous
etanercept dans les 2 groupes
HAART +IL2 continu
73
débuté avant etanercept+
1 dose etanercept
-bonne tolérance ; 1 décès dont la
cause est jugée indépendante
-gain de poids + important sous
etanercpet mais NS
- poids
-16 Patients séro+ +
tuberculose
« A study of the safety,
immunology,
virology… »21
Wallis, AIDS,
2004
Etude prospective
comparative
À J4 tt antiBK injections
etanercept X8
- groupe contrôle
historique
-négativation
crachats
CD4
CV
tolérance
-négativation + rapide BK sous
etanercept (p=0,05)
- CD4 élévation + importante sous
etanercept mais NS
4
- faible effectf
- CV pas de différence significative
-2 récurrences HSV, péritonite / sur
bride, décès sur EP
- diminution du taux de TNF chez les
6 patients
« Inhibition of
immuno-reactive
tumor necrosis… »4
Walker, J
infect Dis
,1996
Etude prospective
non comparative
chez 6 patients
séro+
6 patients séro+ traités
par INTI depuis + 2
mois avec - 200 CD4+
tous CV détectable
Injection de 2 doses
d’anti-TNF à 14 jours
d’intervalle
-TNF
- CD4, CV
-tolérance
- pas de modification significative
CD4 y compris pour ceux à – de 100
CD4
- 4 patients CV stables, 2 avec CV
fluctuantes. Variations superposables
avant perf°
-faible effectif
-non comparatif
4
-étude chez patients très
immunodéprimés avant ère
trithérapie
-Tolérance : 1 candidose
oesophagienne, 1 herpes cutané,
symtômes digestifs transitoires n=4
« Severe refractory
hidradenitis … »18
« Succes-sful
treatment with
etanercept of von
… »10
“Effective etanercept
Alecsan-dru,
Arch
Dermatol,
2010
Cas clinique
Mikhail,
Arch
Dermatol,
2008
Cas clinique
Linar-daki, J
Rheumatol
Cas clinqiue
Patient séro+ non traité
CD4=546 et CV 4,40log
avec hidrodasénite
suppurative résistante au
DMARD > infliximab
apres tt antiBK
probabiliste
-amélioration clinique
-clinique
-CD4, CV
-baisse CD4 à 347 et augmentation
CV 4,49> début HAART > CD4 644,
CV<50
4
- Justification tt antiBK ?
-bonne tolérance
Patient séro+ sous
HAART avec CD4 435,
CV<0, psoriais avec
atteinte cutanée (von
Zumbusch)
-clinique
Patient séro+ sous
HAART, CD4 380,
-Clinique
-CD4, CV
-tolérance
-rémission en dehors réponse
partielle atteinte cutanée
CD4 634, CV<0
-manque de données sur tt
antérieurs du psoriasis
4
-stabilité voire amélioration
immunoviro
-pas de complications infectieuses
-rémission
4
-pas de score clinique
74
treatment for …”11
2007
CV ?, coinf avec VHC
(échec tt antiVHC) avec
psoriasis + atteintes
articulaires resistantes
aux DMARD>
etanercepet
Kaur, J Clin
Rheumatol
2007
Patient avec PR
secondairement
contamination par HIV.
CV faible mais positive
sous HAART, CD4 236;
seroHCV+ mais CV
indetectable, hépatite B
guérie. PR résistance au
DMARD > antiTNF
Beltran, J Gut
2006
Patiente séro+ 42 ans
CV <200, CD4= 555,
maladie inflammatoire
digestive chronique,
échappement corticoides
>infliximab
Cas clinique
“Successful etanercept
use in an HIV…”14
“Safe and effective
applica-tion of antiTNF…” 15
Cas clinique
-CD4, CV
Filippi , Arch
Intern
Med,2006
Cas clinique
Patiente séro + traitée et
Crohn en échec
corticoide > inflixmab
-peu de données sur foie
-Clinique
-CD4CV
-Clinique
-CD4 CV
tolérance
-CD4 CV
-tolérance
Patiente séro+ psoriasis +
atteinte articulaire, échec
DMARD, CD4 107, CV
indétectable , tt par
infliximab
“Human
immunodeficiency
virus…”12
Bartke Br J
dermatol 2004
“Infliximab in the
treatment of an HIV
…”19
Gaylis J
Rheumatol
2003
Patient séro+ initiation tt
ARV et infliximab pour
un syndrome de reiter
Aboulafia,
Mayo Clin
Proc, 2000
Homme séro+ en
échappement immunoviro, psoriasis avec
atteinte articulaire
resistant au DMARD>
etanercept
Cas clinique
-données CV avant tt non
dispo
-(CV VHC 4,67 log)
-Clinique
“Infliximab and human
immunodeficiency
virus …”16
-CD4 >450, CV<0
Bonne réponse clinique
CD4 530 CV neg CV VHC neg ,
stabilté hepatique
4
-Rémission clinique et endoscopique
-Pas de modification significative
CD4, CV<200,
4
Pas d’IO signalée
-rémission
-diminution de la charge virale et des
CD4
4
-rôle de l’infliximab dans
l’apoptose des CD4 ?
-réaction allergique
-Clinique
-Bonne évolution clinique
-tolérance
-Bonne tolérance
Clinique
-rémission
Charge virale
- négativation CV
-Pas de score
4
-Suivi immunoviro sous tt peu
détaillé
Cas clinique
“Etaner-cept for the
treatment of human
immunodeficiency…”1
3
Cas clinique
4
- bonne réponse
-clinique
-complications
- infections bactériennes à répétition
avec décès sur choc septique
plusieurs mois après arrêt anti-TNF
4
- peu de données sur
complications infectieuses
75
« Inflixi-mab therapy
for HIV positive
Crohn… »17
Habib, J
Crohn Colitis,
2009
abst
Patient séro+ avec Crohn
-clinique
Cas clinique
CD4 290, CV basse,
traité par infliximab
(refus autre tt)
Améliora-tion mais perdu de vue
-peu de données charge virale
4
-CD4
Augmenta-tion CD4 à 990
-Perdu de vue
DMARD = traitements « conventionnels » ; HAART= traitement antirétroviral hautement actif ; ARV= antirétroviral ; tt= traitement ; CV=
charge virale ; séro+= séropositif pour le VIH ; IO= infection opportuniste ; PR= polyarthrite rhumatoïde ; MTX= methotrexate ; NS= non
significatif
76
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23. Avis relatif aux recommandations vaccinales spécifiques des personnes immunodéprimées
ou aspléniques. Haut Conseil de Santé Publique. 2012 Feb.
2. VZV
TRAME DE RECHERCHE BIBLIOGRAPHIQUE
1.("Tumor Necrosis Factor-alpha/antagonists and inhibitors"[Mesh] OR TNF alpha antagonist[tiab] OR TNF
alpha blocking agents[tiab] OR anti TNF alpha[tiab] OR TNF alpha blockers[tiab] OR TNF alpha
inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha blocking agents[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
antagonist[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
blockers[tiab] OR (Anti tumour necrosis factor-alpha[tiab] OR "infliximab"[Supplementary Concept] OR
"adalimumab"[Supplementary Concept] OR "TNFR-Fc fusion protein"[Supplementary Concept] OR
"CDP870"[Supplementary Concept] OR "infliximab"[tiab] OR "adalimumab"[tiab] OR "etanercept" [tiab] OR
"certolizumab"[tiab]) AND ("herpes zoster” OR “chickenpox” OR “shingles” OR “zona" OR “varicella”) AND
("cohort studies"[MH] OR "cohort study"[TI] OR "cohort studies"[TI] OR "longitudinal studies"[MH] OR
"follow-up studies"[MH] OR "prospective studies"[MH]).
2. ("Tumor Necrosis Factor-alpha/antagonists and inhibitors"[Mesh] OR TNF alpha antagonist[tiab] OR TNF
alpha blocking agents[tiab] OR anti TNF alpha[tiab] OR TNF alpha blockers[tiab] OR TNF alpha
inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha blocking agents[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
antagonist[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
blockers[tiab] OR (Anti tumour necrosis factor-alpha[tiab] OR "infliximab"[Supplementary Concept] OR
"adalimumab"[Supplementary Concept] OR "TNFR-Fc fusion protein"[Supplementary Concept] OR
"CDP870"[Supplementary Concept] OR "infliximab"[tiab] OR "adalimumab"[tiab] OR "etanercept" [tiab] OR
"certolizumab"[tiab]) AND ("herpes zoster” OR “chickenpox” OR “shingles” OR “zona" OR “varicella”) AND
("Comparative Study"[Publication Type] OR "Clinical Trials as topic"[MeSH:noexp] OR "Clinical
Trial"[Publication Type] OR "Case-Control Studies"[MeSH] OR "Retrospective Studies"[MeSH] OR clinical
trial[TI] OR retrospective stud*[TI] OR comparative stud*[TI] OR versus[TI]).
78
3. ("Tumor Necrosis Factor-alpha/antagonists and inhibitors"[Mesh] OR TNF alpha antagonist[tiab] OR TNF
alpha blocking agents[tiab] OR anti TNF alpha[tiab] OR TNF alpha blockers[tiab] OR TNF alpha
inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha blocking agents[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
antagonist[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
blockers[tiab] OR (Anti tumour necrosis factor-alpha[tiab] OR "infliximab"[Supplementary Concept] OR
"adalimumab"[Supplementary Concept] OR "TNFR-Fc fusion protein"[Supplementary Concept] OR
"CDP870"[Supplementary Concept] OR "infliximab"[tiab] OR "adalimumab"[tiab] OR "etanercept" [tiab] OR
"certolizumab"[tiab]) AND ("herpes zoster” OR “chickenpox” OR “shingles” OR “zona" OR “varicella”)
AND ("meta-analysis as topic"[mesh terms] OR metaanalysis[title] OR meta-analysis[title] OR "meta
analysis"[title] OR meta-analysis[Publication Type] OR "systematic review"[title/abstract] OR "systematic
overview"[TIAB] OR "systematic literature review"[TIAB] OR "cochrane database syst rev"[TA]).
4. ("Tumor Necrosis Factor-alpha/antagonists and inhibitors"[Mesh] OR TNF alpha antagonist[tiab] OR TNF
alpha blocking agents[tiab] OR anti TNF alpha[tiab] OR TNF alpha blockers[tiab] OR TNF alpha
inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha blocking agents[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
antagonist[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
blockers[tiab] OR (Anti tumour necrosis factor-alpha[tiab] OR "infliximab"[Supplementary Concept] OR
"adalimumab"[Supplementary Concept] OR "TNFR-Fc fusion protein"[Supplementary Concept] OR
"CDP870"[Supplementary Concept] OR "infliximab"[tiab] OR "adalimumab"[tiab] OR "etanercept" [tiab] OR
"certolizumab"[tiab]) AND ("herpes zoster” OR “chickenpox” OR “shingles” OR “zona" OR “varicella”) AND
("Controlled Clinical Trial"[Publication Type] OR "Controlled Clinical Trials as topic"[MeSH] OR
random*[title] OR "randomized controlled trials as topic"[mesh terms] OR "random allocation"[mesh terms]
OR "double-blind method"[mesh terms] OR "single-blind method"[mesh terms] OR "randomized controlled
trial"[Publication Type] OR "cross-over studies"[mesh terms]).
5. "Tumor Necrosis Factor-alpha/antagonists and inhibitors"[Mesh] OR TNF alpha antagonist[tiab] OR TNF
alpha blocking agents[tiab] OR anti TNF alpha[tiab] OR TNF alpha blockers[tiab] OR TNF alpha
inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha blocking agents[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
antagonist[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
blockers[tiab] OR (Anti tumour necrosis factor-alpha[tiab] OR "infliximab"[Supplementary Concept] OR
"adalimumab"[Supplementary Concept] OR "TNFR-Fc fusion protein"[Supplementary Concept] OR
"CDP870"[Supplementary Concept] OR "infliximab"[tiab] OR "adalimumab"[tiab] OR "etanercept" [tiab] OR
"certolizumab"[tiab]) AND ("herpes zoster" OR "VZV" OR "zona" OR "shingle" OR "chickenpox")
6. Recherche personnelle.
SYNTHESE DE L’ANALYSE DE LA LITTERATURE
90% des adultes ont une trace sérologique d’un contact antérieur avec la varicelle. Cette
infection a lieu le plus souvent dans l’enfance. Le zona survient en général chez l’adulte et
correspond à une réactivation du virus de la varicelle. La varicelle et le zona peuvent se
compliquer de formes graves chez le sujet immunodéprimé. Or le TNF a un rôle antiviral en
détruisant les cellules infectées par le VZV et en inhibant la réplication du virus. 1-3
Les questions posées dans le cadre de la prescription des anti-TNF sont :
Existe-t-il un risque accru d’infection à virus varicelle zona sous anti-TNF ?
o Par rapport à la population générale ?
Les données issues d’études rétrospectives sont en faveur d’un sur-risque d’infections à VZV
chez les patients sous anti-TNF par rapport à la population générale.
79
Smitten et al. rapportent dans une étude rétrospective de large ampleur (n=122 272), une
fréquence accrue d’infections à VZV chez les patients avec polyarthrite rhumatoïde
(9.83/1000) par rapport à la population générale (3.71/1000). Le sur-risque d’infection à
VZV chez les patients sous anti-TNF par rapport à la population générale, varie de 1,54 (antiTNF seul) à 2,44 (anti-TNF et corticoïde).4
L’incidence sous anti-TNF est même estimée à 10,6 pour 1000 par Mc Donlad chez les
patients sous anti-TNF suivis pour polyarthrite rhumatoïde.5
Marhebian et al. dans une étude rétrospective retrouvent un risque de survenue d’infections à
VZV plus important chez les patients présentant une maladie de Crohn par rapport à la
population générale (RR=1,83). Le risque relatif des patients sous anti TNF est de 2,9 (IC
95%= 1,72 – 4,89) par rapport à la population générale.6
Il existe d’autres données non comparatives qui montrent que le VZV est souvent responsable
d’infections opportunistes sévères sous anti-TNF :
Favalli, dans le registre LOHREN (patients avec polyarthrite rhumatoïde sous anti-TNF)
classe le VZV comme la 1ère cause d’infection cutanée sévère.7
Dans l’étude de Greenberg, c’est le 1er agent responsable d’infection opportuniste chez les
patients sous anti-TNF pour polyarthrite rhumatoïde (incidence sous anti-TNF de 1%).8
De même dans le registre RATIO (infections opportunistes non tuberculeuses chez les
patients sous anti-TNF), le VZV est le 1er agent infectieux retrouvé avec 11 cas (8 zonas, 3
varicelles).9
Enfin dans la méta-analyse de Colombel (patients sous adalimumab pour une maladie de
Crohn), c’est la 1ère infection opportuniste virale sévère.10
De nombreuses études s’intéressant à la survenue d’événements indésirables sous anti-TNF
rapportent une fréquence élevée d’épisodes de zonas et ou de varicelle mais ne comparent pas
ce risque à la population générale. On dispose ainsi d’études pédiatriques rétrospectives
s’intéressant en particulier aux pathologies inflammatoires digestives ; les taux retrouvés sont
très variables d’une étude à l’autre.11-13 On dispose aussi de données non comparatives chez
l’adulte pour différentes pathologies (maladies digestives inflammatoires chroniques,
amylose, pathologies rhumatismales inflammatoires) avec une fréquence d’infections à VZV
qui semble accrue même si les taux diffèrent grandement d’une étude à l’autre.14-21
o Existe-t-il un risque accru sous anti-TNF par rapport aux autres thérapies ?
Dans l’étude de Smitten, les patients bénéficiant de biothérapies avaient un risque relatif
proche de ceux bénéficiant de traitements conventionnels (1,54 vs 1.37) avec une majoration
nette du risque sous corticoïdes seuls (2,51 ; IC 95%= 2,05-3,06) ou en association à une autre
thérapie.4
Mc Donald et al. rapportent chez les patients traités pour polyarthrite rhumatoïde, l’absence
de différence d’incidence entre les patients sous biothérapies dites thérapie de niveau 3
(10,6/1000 patients) et les thérapies conventionnelles (methotrexate, cyclophospamide,
ciclosporine…) de niveau 2 (11.8/1000 patients). En revanche, il existait une incidence plus
80
élevée sous thérapies de niveau 2 et 3 par rapport aux thérapies de classe 1 (8/1000 patients)
comme l’hydroxychloroquine, la sulfazaline (p< 0,001).5
Pour Marhebian et al., le risque relatif des patients sous anti TNF est de 2,9 par rapport à la
population générale, proche du risque relatif des patients sous immunosuppresseur seul (2,54).
Les corticoïdes seuls (5,53 ; IC 95%= 3,83-7,99) ou en association (anti TNF et corticoïdes
RR= 7,23; IC 95% =2,51-20,84) majorent nettement le risque d’infections à VZV par rapport
au risque de la population générale.6
Strangfeld et al. montrent chez 5040 patients traités pour polyarthrite rhumatoïde une
incidence plus élevée d’infections à VZV sous anti-TNF par rapport aux autres thérapies
(p=0,01). Cependant, en analyse multivariée, en appariant sur l’âge et la corticothérapie, il
n’y avait pas de sur-risque significatif (l’objectif initial de l’étude était de trouver une
différence d’un facteur de 2,5 au minimum) des anti-TNF (OR 1,63 ; IC 95%=0,97-2,74). En
revanche la corticothérapie supérieure à 10 mg était associée à un sur-risque, et ce après
appariement sur l’âge et la sévérité de la maladie (OR=2,52 ; IC95% 1,12-5,65 ; p=0,01).22
Wendling, dans une étude rétrospective de 300 patients, retrouve une incidence du zona de
2,6% sous infliximab ; 7 des 8 patients étaient sous corticoïdes et 6 sous methotrexate.17
Dans son étude Garcia-Vidal rapporte 1 cas de zona pour 94 patients sous infliximab. Le
patient était sous corticoïde et methotrexate.16
Au total la fréquence des infections à VZV est en général proche de celle sous
immunosuppresseurs « classiques » ; par contre il existe un rôle délétère des corticoïdes avec
un risque particulièrement majoré sous anti-TNF et corticoïdes.
o Y a-t- il une différence de risque d’infection à VZV entre les différents antiTNF ?
Dans l’étude de Mac Donald, parmi les patients présentant une infection à VZV sous antiTNF, l’adalimumab (OR=0,53 ; IC95%=0,31-0,91) et l’etanercept (OR=0,62 ; IC95%= 0,400,95) étaient associés à un moindre risque ; tandis que sous infliximab le risque de présenter
une infection à VZV était plus important, bien que modéré (1,32 ; IC 95%=0,85-2,03). 62,5%
de ces patients étaient sous corticoïdes. Cependant, on ne disposait pas des données
permettant de savoir si ce sur-risque sous infliximab était associé à la corticothérapie.5
Dans le registre RABBIT, après ajustement sur l’âge, la corticothérapie et la sévérité de la
polyarthrite rhumatoïde, Strangfeld retrouve un risque plus élevé (OR 1,82 ; IC 95% 1,053,15) sous anticorps anti-TNF (infliximab et adalimumab) par rapport aux traitements
conventionnels mais non statistiquement significatif puisque l’objectif de l’étude était de
mettre en évidence un risque 2,5 fois plus élevé. Il n était pas mis en évidence de sur-risque
sous etanercept (OR 1,36 ; IC 95% 0,73-2,55).22
Les infections à VZV sont-elles plus graves chez les patients sous anti-TNF ?
81
La gravité des infections à VZV est difficile à apprécier puisque la plupart des études ne
colligent que les infections sévères. De plus, le critère de sévérité est généralement définit
dans les études par le critère « hospitalisation » du patient plutôt que par une réelle gravité
clinique.
Ainsi Garcia-Doval et al. s’intéressent au risque d’hospitalisation, chez les patients de plus de
18 ans, sous anti-TNF, présentant une varicelle ou un zona par rapport à la population
générale. L’incidence ratio standardisé du taux d’hospitalisation chez les patients sous antiTNF présentant un zona est 9 fois plus importante chez les patients sous anti-TNF, et pour la
varicelle 19 fois plus importante que dans la population générale. Cependant, en reprenant la
description clinique des cas, on constate qu’une seule varicelle présentait une atteinte sévère
avec pneumonie (les 2 autres cas présentaient respectivement une otite ou une simple atteinte
cutanée) ; concernant les zonas, tous étaient décrits comme localisés.23
Strangfeld et al. constatent plus d’infections sévères (atteinte multimétamérique ou
ophtalmolgique) chez les patients traités par anti-TNF (incidence 2.5/1000) par rapport aux
thérapies conventionnelles (0,9/1000) et en particulier chez les patients sous infliximab et
adalimumab (3,7/1000). En revanche, les taux d’incidence étaient proches entre les patients
sous thérapies conventionnelles et ceux sous etanercept (0,8/1000). Il n’y avait pas de
données après ajustement sur l’âge et la corticothérapie.22
Dans une méta-analyse de Colombel et al. s’intéressant aux patients suivis pour une maladie
de Crohn et traités par adalimumab, on retrouve sur 3160 patients exposés, 46 cas de zona
dont 6 considérés comme sévères, soit 1,9 cas pour 1000 patients.10
Le registre français RATIO des patients exposés aux anti-TNF rapporte parmi les 45 cas
d’infections sévères, 8 cas d’infections à zona (dont 5 zonas multimétamériques, 1 cas avec
atteinte ophtalmologique, 1 méningoencépahlite) et 3 varicelles, toutes compliquées d’atteinte
viscérale.9
Lawrance et al. dans une étude multicentrique (n=5562) s’intéressant à la tolérance des
patients présentant une pathologie inflammatoire digestive sous anti-TNF, décrivent 14 cas
d’infections sévères dont 2 varicelles et un zona.15
Il a été décrit plusieurs cas cliniques de varicelles/zonas graves voire mortels, avec atteinte
hépatique, pancréatique, pulmonaire, méningoencéphalitique et ophtlamologique.9, 24-28
Les données concernant la gravité des infections à VZV sont souvent biaisées puisque basées
sur le critère hospitalisation des patients, qui correspond plus souvent à une mesure de
précaution qu’à une gravité clinique constatée. De plus il s’agit le plus souvent de données
descriptives et non comparatives. Une seule étude retrouve une incidence plus élevée sous
anti-TNF et en particulier anticorps anti-TNF mais on n’a pas de données après ajustement sur
l’âge et la corticothérapie.
Quel traitement proposer en cas de varicelle-zona?
Dans les recommandations actuelles, chez le sujet immunodéprimé, tout cas de varicelle ou
de zona doit être traité. Il y n’y a pas d’études s’intéressant au traitement chez les patients
sous anti-TNF mais les pratiques actuelles rapportées dans la littérature s’orientent vers l’arrêt
de l’anti-TNF en association au traitement anti-viral.26,29
82
Il n’y a pas d’étude concernant le risque /bénéfice de la reprise du traitement par anti- TNF,
après un épisode d’infections à VZV. Mais il existe plusieurs cas de reprises avec succès.11,17
Y a –t-il des moyens de prévention concernant les infections à VZV?
Il existe des vaccins disponibles pour les infections à VZV : un vaccin pour la varicelle et un
vaccin pour le zona. Il s’agit de vaccins vivants qui sont donc, de ce fait, contre indiqués chez
le patient sous anti-TNF.
On notera cependant une étude rétrospective récente concernant le vaccin contre le zona, qui a
mis en évidence chez des patients sous anti-TNF et de plus de 60 ans, une bonne tolérance et
une bonne éfficacité dans les 2 ans suivant la vaccination.32
RECOMMANDATIONS
Il est recommandé de réaliser une sérologie VZV chez tout patient avant mise sous antiTNF afin d’évaluer son risque infectieux vis-à-vis de la varicelle et du zona. (Accord
d’experts)
En cas de négativité initiale de la sérologie, il est recommandé d’informer le patient
d’éviter tout contact avec une personne présentant une varicelle ou un zona, une fois sous
traitement par anti-TNF. En cas de contact, une prophylaxie par immunoglobulines antiVZV (en ATU) est recommandée dans les 96 heures suivant le contact. (Accord
d’experts)
Le vaccin contre la varicelle étant un vaccin vivant, la vaccination est contre-indiquée
chez les patients sous anti-TNF et autres immunosuppresseurs. (Accord d’experts)
Il est recommandé de proposer la vaccination des patients avec sérologie VZV négative
avant instauration de tout traitement immunosuppresseur si le retard d’instauration de
ceux-ci -et notamment des anti-TNF- n’est pas préjudiciable au bon contrôle de la
maladie sous-jacente (rapport bénéfices/risques à apprécier au cas par cas). (Accord
d’experts)
Concernant la vaccination contre le zona, le vaccin n’est actuellement pas disponible en
France. Il est cependant contre-indiqué chez les patients sous immunosuppresseurs
puisqu’il s’agit d’un vaccin vivant. (Accord d’experts).
En cas de varicelle ou zona sous anti TNF, il est recommandé que le traitement par antiTNF soit interrompu au moins jusqu’à la guérison complète. Il est recommandé que le
traitement anti-infectieux soit effectué le plus précocement possible selon les
recommandations en vigueur chez le sujet immunodéprimé. (Accord d’experts)
83
TABLEAU RECAPITULATIF DES ETUDES/ARTICLES
Nom étude
« Serious infect-ious
during… »
auteur
Favalli, Autoim
Review 2009
Type d’étude
Etude rétrospective
(registre Lohren)
population
Patients avec PR
sous anti-TNF
Critère de
jugement
résultat
Survenue
infections sévères
1114 patients, 1064
analysables
Niveau
de
preuve
4
15 cas d’infections
cutanées sévères
dont 8 par VZV
(i=0,8%)
“The safety profile of
infliximab…”7
Colombel,
Gastroenterology
2004
Etude rétrospective
Patients sous
infliximab pour
Crohn
Survenue
événements
indésirables
512 patients, 500
analysables
Commentaire
-critère d’infection « sévère » non
précisé (atteinte organe / étendu
lésion ?)
- association fréquente autres IS
- délai survenue/ intro anti-TNF ?
4
-association fréquente anti-TNF et
autre IS
- Délai survenue/ intro anti-TNF ?
3 infections non
sévères à VZV
(i =0,6%)
« Adalimumab safety in
global… »14
« The risk of herpes zoster
in … »10
Colombel, Infla
Bowel Dis 2009
Smitten, Arthritis
and Rheum 2007
Méta-analyse de 6
essais cliniques (essai
phase III, essais
randomisés…)
-2 études
rétrospectives
comparatives risque
VZV / pop générale
et en fonction type
thérapie
- pas d’anti-TNF
dans 2ème étude
>résultat non
développé ici
Patients sous
adalimumab pour
Crohn
Comparaison
population
générale et avec
RA
Survenue
événements
indésirables
Survenue
infection VZV
3160 patients,
?
- autres IS associés mais non précisés
46 patients avec
VZV dont 6 sévères
(i 1,4%)
n=122272 ; OR
ajusté / pop générale
=1,91
-critères sévérité peu ou mal précisés
-délai survenue ?
4
-Rôle primordial CTC par rapport aux
anti-TNF/ risque VZV
-Effet dose CTC ?
patients traités OR
légèrement sup sous
anti-TNF (1,54 ; IC
95%= 1,04-2,29) vs
traitement
conventionnel (OR=
1,37 ; IC95%=1,181,59), mais inf à
CTC (2,51 IC95%=
2,05-3,06)
CTC seul proche
84
CTC + antiTNF
(2,44)
« Herpes zoster risk factors
in »5
Mc Donald, 2009,
CID
Etude rétrospective
Patients traités
pour PR
Survenue
infection VZV
Groupe 1:
hydroxychloroqui
ne, sulfasalazine,
auranofin, sels or,
penicillamine
Etude rétrospective
Patients avec
Crohn / groupe
contrôle sans
Crohn aux USA
-Poids de prescription anti-TNF très
différent avec seulement 4 patients
sous adalimumab
-Gravité épisodes ?
-Impact thérapie associée ?
OR survenue VZV
infli (1,32) >
etanercept(0,62) et
adali(0,53)
Groupe 3 : antiTNF
Mare-hbian, Am j
of
Gatsroenterology
2009
4
Pas de différence
significative
incidence/1000
patients/an groupe 2
(11,8) et 3(10,6).
Incidence groupe 2
et 3 > incidence
groupe 1 (8)
Groupe 2 : MTX,
leflulomide,
azathioprine,
anakarina,ciclosps
orine,
cyclophosphamide
«Adverse events associated with… »6
20357 patients
I=9,96 VZV/1000
patients /an
Effets secondaires
22310 patients
4
RR VZV Crohn/
pop genérale =1,83
-Rôle aggravant net des corticoïdes
-Gravité événements non précisée
RR anti-TNF
(OR=2,90 ; IC 95%
1,72-2,89) proche tt
conventionnel
(OR=2,54 ; IC
95%=1,86-3,46) et
inf à corticoïde seul
(5,53 ; IC 95%
=3,83-7,89)
L’association la plus
à risque= anti-TNF
+ CTC (7,23 ; IC
95% =2,51-20,84)
« Risk of herpes zoster in
… »22
Strangfeld,
JAMA, 2009
Etude de cohorte
prospective
Patients avec
polyarthrite
rhumatoïde traités
Survenue
infection à VZV
5040 patients ; 86
événements pour 82
patients dont 18
sévères
(multimétaméri-que,
oeil, …) Incidence
pour 1000 patients
2
-Rôle aggravant des corticoïdes
85
année =10,1 sous
anti-TNF vs 5,6
autres traitements
(p=0,01).
-Fréquence et
sévérité plus
importante sous
adalimumab et
infliximab vs
etanercept
-Après ajustement
sur âge,
corticothérapie et
sévérité RA, pas de
différence
significative antiTNF et traitements
conventionnels
(OR=1,63 ; IC 95%
0,97-2,74). Pas de
différence adali +
inflixilab/ autres
traitements non plus
(1,82 IC 95% 1,053,15)
« Drug specific risk of nontuberculosis »9
Salmon-Ceron
Ann Rheum Dis,
2011
Registre français
RATIO
Patients sous antiTNF
Survenue
infections sévères
non tuberculeuses
45 infections dont 8
zonas (5
multimétaméri-ques,
1 méningoencéphalite, 3 ophtalmo), 3
varicelles (atteinte
viscérale)
4
« Serious infec-tions in
patients with »15
Lawrance, J of
Gastroenterology
and Hepatolo,
2010
Etude rétrospective
Maladies infl
digestives sous
anti-TNF
Survenue
infections sévères
626 patients sous
anti-TNF
4
Garcia-Doval,
Ann Rheum Dis
2010
Etude rétrospective
comparative /pop
générale
« Incidence and risk of
hospitalisation »23
3 cas infections à
VZV, toutes sous
infliximab+
corticoïdes +/-MTX
Patients sous antiTNF
Hospitalisa-tion
pour infections à
VZV
- Incidence
hospitalisation zona
à 32/100 000 patient
année.
-Critères de gravité non détaillés : 2
atteintes viscérales, 1 rash
-Volume prescription chaque antiTNF non précisé
4
- Motif hospitalisation ?
car 5 cas infections localisés, 1 otite
perforée 1 varicelle sans atteinte
86
-Risque standardisé
d’hospitalisation
pour zona= 9
systémique …
-Pour varicelle I=
26/100 000, risque
standardisé=19
- 9 cas dont 4
varicelle et 5 zonas,
infliximab 4 cas,
etanercept 4 cas, 1
cas adali
5 patients sous CTC
« Risk factors for opportunistic … »16
Garcia-Vidal, Eur
j Microbiol Infect
Dis 2009
Etude rétrospective
1999-2004
monocentrique
Patients traités par
infliximab
Comparaison
patients avec IO et
patients sansIO
Facteurs de risque
associés aux
infections
opportunistes
-94 patients sous
infliximab , 9 IO
dont 1 zona
ophtalmo
4
-reprise anti-TNF ?
4
1 récurrence après reprise anti-TNF
Patient sous CTC +
MTX
évolution favorable
sous aciclovir
« Herpes zoster in patients
taking … »17
Wendling, Joint
Bone spine 2008
Etude rétrospective
monocentrique
Patients traités par
anti-TNF pour
pathologie
inflammatoire
rhumato
Survenue VZV et
devenir
-300 patients
9 cas de zona (4
infliximab, 2
adalimumab, 3
etancercept,)
Durée anti-TNF
moy = 27 mois
7 traités par CTC
dont 6 sous MTX
associés,
-9/9 reprises antiTNF avec 1
récurrence
-100% d’évolution
favorable sous
valaciclovir
87
1 cas atteinte
ophtlamo sinon
atteinte cutanée non
compliquée
« Disse-minated primary
varicella infection during
inflixi-mab treatment… »24
Vonke-man, The
journal of rheumatology,2004
Cas clinique
Varicelle sous
infliximab
Adulte de 32 ans
sous infliximab pour
PR sans atcd de
varicelle dans
l’enfance
4
-nb de perf infliximab ?
- tt associé non précisé ?
-reprise anti-TNF ?
Varicelle avec
pneumonie
Evolution favorable
sous aciclovir
« Safety of inflixi-mab
treatment in pediatric
patients »11
Friesen, J of
Pediatric Gastroentero-logy and
Nutrition, 2004
Etude rétrospective
monocentrique
Enfants suivis
pour Crohn sous
infliximab
Survenue
événements
indésirables
111 patients
4
- nb de perfusions infliximab
4
-Reprise anti-TNF ?
4
Récidive après reprise?
4
-Reprise tt ?
1 zona
Reprise infliximab
sans récidive
Tt associé= avec
AZA
« Infliximab in pediatric
ulcera-tive colitis »12
Mamula, J of
Pediartic
Gastroenterol and
Nutrition, 2004
Etude rétrospective
monocentrique
Enfants avec RCH
traités par
infliximab
Devenir en terme
efficacité et
tolérance
9 patients suivis en
médiane 28 mois
1 cas de zona
Tt efficace avec
aciclovir
« Anti-tumor necrosis
factor… »18
Gotten-berg,
Arthritis and
Rheuma-tism,
2003
Etude rétrospective
multicentrique
Patients avec
amylose
secondaire à une
pathologie
inflammatoire et
sous anti-TNF
Efficacité sur
amylose
Tolérance
-15 patients
-1 cas zona
trijumeau après 1
dose infliximab
-AINS associé
-Reprise du tt
« Safety and steroidsparing experience
using… »13
Stephens, The
American journal
of Gastro-entero-
Etude rétrospective
monocentrique
Enfants sous
infliximab pour
Crohn
Tolérance et
épargne
corticoïdes
-82 patients
88
logy, 2003
-Rechute ?
-3 cas de zonas
-survenue 14 jours
après 1 perf
d’infliximab
-évolution favorable
“Inflixi-mab for Crohn’s
disease…”19
Ricart, The
American Journal
of Gastroenterology, 2001
Etude rétrospective
monocentrqiue
100ers patients
traités par
infliximab pour
Crohn
Devenir et effets
secondaires
-100 patients
4
-3 zonas non sévères
-poursuite/reprise anti-TNF ?
-Récurrence ?
-Evolution favorable
« Safety and efficacy of
etaner-cept beyond …»20
« Etaner-cept combi-ned
with
Weinblatt
Arthritis Care and
research, 2011
Stone, Arthritis
and Rheum, 2001
Etude ouverte de
prolongation d’essais
en double aveugle
étudiant efficacité
etanrecept pour PR
récente ou ancienne
Patients sous
etanercept pour
PR
Etude ouverte
prospective
multicentrique
Patients avec
Wegner mis sous
etanercept
-Efficacité
558 PR récentes et
714 PR anciennes
4
Devenir non précisé car IO = critère
exclusion étude
4
-Récidive ?
-Effets
secondaires
1 zona chez1 PR
ancienne
-Efficacité
-Tolérance
…»21
Zona chez une
patiente ayant
présenté 6 mois
avant une bronchite
à pneumocoque
-Poursuite anti-TNF ?
-Evolution favorable
sous aciclovir
« Disseminated primary
varicella …»25
Leung, Am J of
Gastroenterology,
, 2004
Cas clinique
Patient avec
Crohn mis sous
infliximab
Survenue varicelle
Crohn en échec
DMARD >
infliximab
4
- contage ?
4
-Pas de reprise anti-TNF
9 jours après début tt
varicelle avec
atteinte pulmonaire
et hépatique sévère
-Décès
-Pas d e notion de
varicelle dans
l’enfance
« Varicella zoster virus
encepha-litis … »26
New microbio,
2007, Bucco-liero
Cas clinique
Rhumatisme
psoriasique sous
38 ans rhumatisme
psoriasique traité par
89
adalimumab
adalimumab
-méningite a VZV Evolution favorable
sous aciclovir
“Association of methotrexate and …”8
Ann Rheum Dis,
Greenberg, 2010
Etude prospective de
cohorte
Patients avec PR
Survenue
infections
7971 patients suivis
4
-Association infection et CTC si
prednisone >10
4
-Reprise anti-TNF ?
4
-Récidive varicelleuse ou varicelle
primaire ?
1ere IO = VZV :
56 cas sous
MTX+TNF, 32
MTX, 26 TNF 7
autres DMARD
Soit 68% sous
antiTNF
-I 1% sous antiTNF
“Shingles follow-ing
inflixi-mab … »27
Ann Rheum Dis,
Baumgart, 2002
Cas clinique
Crohn sous
infliximab
Crohn en echec
DMARD >
infliximab
Zona
multimetamerique
apres 3 perf
d’infliximab Evolution favorable
sous aciclovir 7j
“Recur-rent varicella in
adult … »29
Becart, Dermatology, 2008
Cas clinique
Psoriasis cutané
sous etanercept
Psoriasis cutané
resistant DMARD >
etanercept
Apres 1 mois ;
éruption varicelleuse
arrêt antiTNF
-Evolution
favorable sous
antiseptique local; Pas de loc
métamérique
-Atcd varicelle dans
l’enfance !
90
“Severe herpes zoster after
.. . »24
Kinder, Postgrad
Med, 2004
Cas clinique
PR sous
infliximab
72ans, PR
4
Pas de précisions sur l’évolution
4
-reprise anti-TNF ?
Survenue zona multi
métamérique après 2
perf infliximab , pas
d autres atteintes
« Severe pneumo-nia… »28
Manzano,rheum
oford journal,
2010
Cas clinique
Spondylarthrite
ankylosante sous
etanercept depuis
6 mois
Survenue zona
multi-métamérique
avec pneumonie
Evolution favorable
sous tt anti-viral
« Herp Zoster at the site
…”
Cruz, Cut Ocul
toxicol,
Cas clinique
Crohn sous
infliximab
Crohn sous
infliximab
2011
« The infect-ious profile of
anti-tumor »
Suwa-nnalai, Int J
Rheum Dis, 2009
-Zona au point de
perfusion a la 7ème
et 9ème perf
Etude rétrospective
monocentrique
Patients traités par
etanercept ou
infliximab
Survenue
infections
Zhang, JAMA,
2012
Etude rétrospective
multicentrique
Patients traités par
antiTNF pour
maladies
inflammatoires
etde +60ans,
vaccinations
antizona
-100 patients
4
Faible effectif
-1 cas atcd infection
zona avant mise
sous tt mais pas de
récidive sous tt
Screening
infectieux avant
mise sous antiTNF
“Association between
vaccination…”
4
Tolérance et
efficacité
vaccination
Pas de zona post
vaccinal dans les
suites d elaé
vaccination
4
Réducation du
risque de survenue
de varicelle/zona
avec OR à 0.61
PR= polyarthrite rhumatoïde ; IS= immunosuppresseurs ; IO= infection opportuniste ; MTX= methotrexate ; CTC = corticoïdes ; tt= traitement
91
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3. Herpes
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1. ("Tumor Necrosis Factor-alpha/antagonists and inhibitors"[Mesh] OR TNF alpha antagonist[tiab] OR TNF
alpha blocking agents[tiab] OR anti TNF alpha[tiab] OR TNF alpha blockers[tiab] OR TNF alpha
inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha blocking agents[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
antagonist[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
blockers[tiab] OR (Anti tumour necrosis factor-alpha[tiab] OR "infliximab"[Supplementary Concept] OR
"adalimumab"[Supplementary Concept] OR "TNFR-Fc fusion protein"[Supplementary Concept] OR
"CDP870"[Supplementary Concept] OR "infliximab"[tiab] OR "adalimumab"[tiab] OR "etanercept" [tiab] OR
"certolizumab"[tiab]) AND ("viral infections" OR "herpes infections" OR "herpes simplex") AND ("cohort
studies"[MH] OR "cohort study"[TI] OR "cohort studies"[TI] OR "longitudinal studies"[MH] OR "follow-up
studies"[MH] OR "prospective studies"[MH]).
2. ("Tumor Necrosis Factor-alpha/antagonists and inhibitors"[Mesh] OR TNF alpha antagonist[tiab] OR TNF
alpha blocking agents[tiab] OR anti TNF alpha[tiab] OR TNF alpha blockers[tiab] OR TNF alpha
inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha blocking agents[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
antagonist[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
blockers[tiab] OR (Anti tumour necrosis factor-alpha[tiab] OR "infliximab"[Supplementary Concept] OR
"adalimumab"[Supplementary Concept] OR "TNFR-Fc fusion protein"[Supplementary Concept] OR
"CDP870"[Supplementary Concept] OR "infliximab"[tiab] OR "adalimumab"[tiab] OR "etanercept" [tiab] OR
"certolizumab"[tiab]) AND ("viral infections" OR "herpes infections" OR "herpes simplex") AND ("Comparative
Study"[Publication Type] OR "Clinical Trials as topic"[MeSH:noexp] OR "Clinical Trial"[Publication Type]
OR "Case-Control Studies"[MeSH] OR "Retrospective Studies"[MeSH] OR clinical trial[TI] OR retrospective
stud*[TI] OR comparative stud*[TI] OR versus[TI])
3. ("Tumor Necrosis Factor-alpha/antagonists and inhibitors"[Mesh] OR TNF alpha antagonist[tiab] OR TNF
alpha blocking agents[tiab] OR anti TNF alpha[tiab] OR TNF alpha blockers[tiab] OR TNF alpha
inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha blocking agents[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
antagonist[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
blockers[tiab] OR (Anti tumour necrosis factor-alpha[tiab] OR "infliximab"[Supplementary Concept] OR
"adalimumab"[Supplementary Concept] OR "TNFR-Fc fusion protein"[Supplementary Concept] OR
"CDP870"[Supplementary Concept] OR "infliximab"[tiab] OR "adalimumab"[tiab] OR "etanercept" [tiab] OR
"certolizumab"[tiab]) AND ("viral infections" OR "herpes infections" OR "herpes simplex") AND ("metaanalysis as topic"[mesh terms] OR metaanalysis[title] OR meta-analysis[title] OR "meta analysis"[title] OR
meta-analysis[Publication Type] OR "systematic review"[title/abstract] OR "systematic overview"[TIAB] OR
"systematic literature review"[TIAB] OR "cochrane database syst rev"[TA])
4. ("Tumor Necrosis Factor-alpha/antagonists and inhibitors"[Mesh] OR TNF alpha antagonist[tiab] OR TNF
alpha blocking agents[tiab] OR anti TNF alpha[tiab] OR TNF alpha blockers[tiab] OR TNF alpha
inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha blocking agents[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
antagonist[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
blockers[tiab] OR (Anti tumour necrosis factor-alpha[tiab] OR "infliximab"[Supplementary Concept] OR
"adalimumab"[Supplementary Concept] OR "TNFR-Fc fusion protein"[Supplementary Concept] OR
"CDP870"[Supplementary Concept] OR "infliximab"[tiab] OR "adalimumab"[tiab] OR "etanercept" [tiab] OR
"certolizumab"[tiab]) AND ("viral infections" OR "herpes infections" OR "herpes simplex") AND ("Controlled
Clinical Trial"[Publication Type] OR "Controlled Clinical Trials as topic"[MeSH] OR random*[title] OR
"randomized controlled trials as topic"[mesh terms] OR "random allocation"[mesh terms] OR "double-blind
method"[mesh terms] OR "single-blind method"[mesh terms] OR "randomized controlled trial"[Publication
Type] OR "cross-over studies"[mesh terms])
5. ("Tumor Necrosis Factor-alpha/antagonists and inhibitors"[Mesh] OR TNF alpha antagonist[tiab] OR TNF
alpha blocking agents[tiab] OR anti TNF alpha[tiab] OR TNF alpha blockers[tiab] OR TNF alpha
inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha blocking agents[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
antagonist[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
blockers[tiab] OR (Anti tumour necrosis factor-alpha[tiab] OR "infliximab"[Supplementary Concept] OR
"adalimumab"[Supplementary Concept] OR "TNFR-Fc fusion protein"[Supplementary Concept] OR
95
"CDP870"[Supplementary Concept] OR "infliximab"[tiab] OR "adalimumab"[tiab] OR "etanercept" [tiab] OR
"certolizumab"[tiab]) AND ("viral infections" OR "herpes infections" OR "herpes simplex").
SYNTHESE DE L’ANALYSE DE LA LITTERATURE
Les infections herpétiques sont très fréquentes dans la population générale.
Le TNF a un rôle dans la réponse innée à l’infection herpétique, en augmentant la clairance du
virus par apoptose des cellules infectées.1 Le TNF a finalement un rôle protecteur vis-à-vis de
l’acquisition de l’infection à HSV, des infections sévères et récurrentes. 2-8
Cependant des études sur cellules ou chez l’animal montrent le rôle délétère du TNF dans la
gravité de l’évolution des infections neuro-méningées et hépatiques par augmentation de
l’inflammation et de la destruction cellulaire neuronale/ hépatique.8-9
Le risque d’infection herpétique est-il plus élevé sous anti-TNF ?
On dispose de deux cohortes de grande taille pour évaluer le risque d’infections herpétiques.
-
-
Listing dans une étude prospective multicentrique s’intéressant à la survenue
d’infections chez les patients traités pour une polyarthrite rhumatoïde a enregistré sur
1529 patients, 11 cas d’infections herpétiques (tout traitement confondu), soit une
incidence de 0,72%. Le risque relatif sous etanercept est estimé à 1,33 (IC95%=0,53,4) par rapport aux traitements conventionnels, tandis que sous infliximab, il
augmente à 2,63 (IC95%=1,1-6,4). L’étude ne permet pas d’apprécier le poids des
différents traitements associés aux anti-TNF par rapport au risque de survenue
d’infections herpétiques.10
Marehbian reprend, dans une étude rétrospective de 22 310 patients traités pour une
maladie de Crohn, le risque de survenue d’infections herpétiques par rapport à une
population générale indemne de maladie de Crohn. Le risque relatif d’infection
herpétique chez les patients présentant une maladie de Crohn (incidence de 83 cas
pour 10 000 patients / an) par rapport à la population générale (incidence de 65 cas
/10 000 patients / an) est de 1,27 (IC95%=1,14-1,41). Le risque relatif des patients
sous anti-TNF par rapport à la population générale est de 2,52 (IC95%=1,60-3,98), et
augmente à 5,50 (IC95%=1,65-18,32) en cas d’association anti-TNF et corticoides.11
Dans les autres études descriptives disponibles de plus faible effectif, l’incidence paraît
globalement peu élevée.
-
-
Dans une étude prospective s’intéressant au risque de survenue d’une réaction cutanée
chez les patients traités par adalimumab pour une maladie digestive inflammatoire
chronique, Baumgart ne rapporte qu’un cas d’infection herpétique bénin sur les 55
patients suivis (incidence 1,2%).12
Garcia- Vidal, dans une étude rétrospective reprenant les infections opportunistes des
patients sous infliximab ne décrit aucun cas d’herpès.13
Quant à Colombel (étude rétrospective des patients sous infliximab), il ne rapporte
qu’un cas bénin d’infection herpétique sur 500 patients (incidence 0,2%).14
96
Il existe un risque modérément accru d’infections herpétiques chez les patients sous anti-TNF
par rapport à la population générale et aux patients sous traitements conventionnels. On ne
dispose pas de données suffisantes pour comparer les différents anti-TNF disponibles entre
eux. L’association anti-TNF / corticoïdes semblent délétères par rapport au risque de survenue
d’infections herpétiques.
La survenue d’infections herpétiques sévères est-elle plus fréquente sous anti-TNF?
Les études et cas cliniques définissent mal l’entité « infection herpétique sévère » : certaines
classent dans les infections sévères, des infections cutanées extensives sans atteinte viscérale,
tandis que d’autres réservent le critère de sévérité aux infections avec atteinte d’organes, en
particulier atteinte neuro-méningée ou digestive.
Parmi les deux plus grosses séries disponibles, l’étude de Listing ne rapporte aucun cas
d’infection sévère et l’étude de Marehbian ne spécifie pas si les cas rapportés concernent des
infections herpétiques sévères.10, 11 L’effectif des autres études est trop réduit pour évaluer un
tel risque.
Les autres données disponibles sont celles de registre (l’observatoire RATIO rapporte 3 cas
d’infections cutanées extensives dont un patient qui a du être admis en soins intensifs) ou de
cas cliniques (un cas d’atteinte cutanée extensive a été rapporté par Justice, un cas associé à
un érythème polymorphe a été rapporté par Sciaudone, un cas de décès mais avec tuberculose
et aspergillose simultanée a été rapporté par Van de Klooster).15-18 Bradford quant à lui
rapporte une série de 3 cas d’infections herpétiques avec méningoencépahlite (un rhumatisme
psoriasique sous infliximab, une polyarthrite rhumatoïde sous adalimumab, un rhumatisme
inflammatoire sous adalimumab) dont 2 cas sur 3 ont conservé des séquelles. On retiendra
dans la description de ces 3 cas cliniques, la nécessité de renouveler les examens à visée
diagnostiques (ponction lombaire, IRM) en cas de suspicion clinique et de normalité initiale
de ceux-ci.19
Les données actuelles ne sont pas suffisantes pour mettre en évidence un risque accru
d’infections sévères à herpes simplex.
Quelle est la conduite à tenir en cas de survenue ou d’antécédent d’infection herpétique
sous anti-TNF?
Concernant la prise en charge d’infections herpétiques sévères, on dispose des trois cas
d’infections neuro-méningées signalées par Bradford. La prise en charge a consisté en l’arrêt
définitif des anti-TNF associé à un traitement antiviral par aciclovir IV pendant 21 jours. Les
auteurs émettent l’idée d’administrer des doses plus élevés chez ces patients (niveau 4).19
Concernant l’infection cutanée extensive rapportée par Justice, la prise en charge a consisté en
l’arrêt du traitement par infliximab pendant le traitement par aciclovir, puis une reprise
d’adalimumab sous couvert d’une prophylaxie à dose peu élevée (aciclovir 200mg/j 1j/2) sans
récidive herpétique signalée par la suite (niveau 4).16
97
Plusieurs auteurs rapportent comme Justice, l’utilisation d’une prophylaxie secondaire
efficace. Checchin rapporte une prévention efficace par valaciclovir à la dose de 1000mg/j,
comme préconisée chez les patients greffés. Tai rapporte un cas d’utilisation d’aciclovir à la
dose de 400mg/j associé à m’arrêt de l’anti-TNF (niveau 4).20,21
Sunawallali rapporte le cas de 100 patients traités par infliximab ou etanercept avec un
screening infectieux (hépatites virales, VIH, VZV…) par interrogatoire ou sérologie avant la
mise sous anti-TNF. Le risque d’infection herpétique etait évalué au vu des antécédents
cliniques herpétiques des malades, lors de l’interrogatoire. Seul un patient présentait un
antécédent d’infection, mais ne développa pas de récurrence sous anti-TNF.22
On ne dispose pas de données suffisantes concernant le traitement curatif et prophylactique
chez les patients présentant des infections herpétiques compliquées ou pas, sous anti-TNF
RECOMMANDATIONS
Lors d’un épisode d’infection herpétique génitale ou orofaciale non compliquée, il est
recommandé un traitement précoce par un traitement anti herpétique à la dose
recommandée chez l’immunodéprimé tout en poursuivant le traitement
immunosuppresseur. (Accord d’experts)
En cas de récurrences herpétiques génitales ou orofaciales fréquentes (plus de 6 par an),
un traitement par un traitement anti herpétique au long cours, à la posologie préconisée
chez le sujet immunodéprimé, est recommandé avec une évaluation après 6 à 12 mois de
traitement antiviral. (Accord d’experts).
98
TABLEAU RECAPITULATIF DES ETUDES/ARTICLES
Nom étude
« Frequ-ency, phenoltype, outcome, and
therapeutic… » 12
auteur
Baumgart,
Inflamm Bowel
Dis, 2011
Type
d’étude
Etude prospective
descriptive
population
Patients suivis pour
maladie de Crohn ou
RCH sous
adalimumab
Critère de
jugement
Survenue d’une
réaction cutanée
résultat
55 patients suivis ; 92%
avaient un autre tt associé
Niveau
de
preuve
4
Commentaire
-faible effectif
- peu de détails sur le cas (délai
apparition, site …)
62% réaction cutanée
1 HSV cutané localisée (3%)
« Drug-specific risk of
non-tuberculosis… »15
Salmon-Ceron,
Ann Rheum Dis,
2010
Registre français
Patients sous antiTNF
Données sur 3 ans
Survenue infections
opportunistes non
tuberculeuses
45 cas
4
Faible effectif
4
-nb de cas limités
3 infections cutanées
extensives à HSV (1 SPA, 1
RCH, 1 PR)
1 cas admis en USI
100% de guérison
« Herpes simplex
encepha-litis during… »19
Bradford, Clin
Infect Dis, 2009
Série de 3 cas
cliniques
Encéphalites
herpétiques sous
anti-TNF
Encéphalite herpétique
-H 44ans, arthrite psoriasique
, sous infliximab depuis 26s,
1ère PL HSV neg, IRM
normale 2ème PL +à HSV1 ,
2ème IRM anomalies;
évolution favorable, arrêt
definitif infliximab
-F 47ans, adalimumab +
MTX pour PR, PL + à
HSV2, séquelles persistantes,
atcd HSV=0, reprise antiTNF ?
-diag 2/3 sur 2ème PL et 2ème IRM
-2/3 séquelles
- délai de réalisationPL et IRM/ début
symptômes .
- atcd infections HSV pas toujours
précisé
-reprise anti-TNF pas toujours précisé
-F56ans, rhumatisme infl
sous adali 15 mois, 1ère PL
nég IRM normale, 2ème PL +
à HSV1 et IRM anomalies,
séquelles neuropsychiatriques, pas de reprise antiTNF
99
« Risk factors for
opportunistic
infections… » 13
Garcia-Vidal, Eur
J Clin Microbiol
Infect Dis, 2009
Etude rétrospective
de cohorte
monocentrique
Tous les patients
sous infliximab
suivis dans un
hôpital en Espagne
de 1999 à 2004
Survenue infections
opportunistes
« The safety profile of
inflixi-mab in patients
… » 14
Colombel,
Gastroenterology
2004
Etude rétrospective
de cohorte
monocentrique
Tous les patients
sous infliximab
suivis à la Mayo
Clinic pour Crohn
Effets secondaires
Listing, Arthritis
Rheum, 2005
Etude de cohorte
prospective
multicentrqiue
Patients avec PR
traités (DMARD,
anti-TNF…)
4
-512 patients, 500 cas
analysables
Faible effectif
Concerne juste infliximab
Pas d’HSV
4
-Devenir patient?
-Sous déclaration effets non sévères ?
-1 cas HSV génital (classé
non sévère) : F 49 ans
survenue 1 mois après dose
unique
(1998-2002)
« Infec-tions in patients
with rheuma-toid
arthritis »10
94 patients suivis, 9 IO
Infections
-1529 patients
2
Autres DMARD associé ?
4
-Sévérité et site infection HSV non
précisé
4
-Faible effectif
-11 épisodes d’infections
herpétiques (grade léger à
modéré) ;
2001 2003
- RR etanercept 1,33
(IC95%=0,5-3,4) RR
infliximab 2,63(IC95%=1,16,4) / DMARD
« Ad-verse events associated with common
therapy » 11
Mareh-bian, Am J
Gastro-enterol
2009
Etude retrospective
Patients avec Crohn
avec groupe contrôle
sans Crohn aux
USA
Effets secondaires
- 22 310 patients
- RR HSV / population
générale 1,27
- RR HSV antiTNF 2.52
RR antiTNF + CTC 5.50 /
population générale
« The infect-ious profile
of anti-tumor »22
Suwa-nnalai, Int J
Rheum Dis, 2009
Etude rétrospective
monocentrique
Patients traités par
etanercept ou
infliximab
Survenue infections
-0 cas HSV y compris chez
1patient ayant des atcd d
HSV
Screening infectieux
avant mise sous
anti-TNF
Educa-tion and imaging :
gastro-intestinal » 17
Sciaudone, J
Gastro-enterol
Hepatol, 2011
Cas clinique
Femme 19 ans RCH
en échec DMARD
-100 patients
Survenue infection
HSV
éruption labiale HSV1avec
érythème polymorphe
associé
4
3 injections
infliximab
100
« Succes-sful prophylaxis with
valaciclovir…”20
Checchin, Eur J
Gastro-enterol
Hepatol, 2009
Cas clinique
Survenue infection
HSV1
Après 5 perf d’inflixmab
0cas de récidive d’infection
HSV
4
Poso valaciclovir prophylaxie
1000mg/j
Femme 49 ans
rhumatisme
inflammatoire non
étiqueté en échec tt
conventionnel >
etanercept>
intolérance >
inflixmab
Survenue infection
HSV
-Infection avec atteinte
cutanée disséminée à HSV1,
4
- Prophylaxie à 200 mg/j 1j/2
Femme 19 ans
Crohn, atcd
infections
orofaciales à HSV1
sous DMARD
Mise ne route
prophylaxie
valaciclovir avant
introduction
infliximab
“Disse-minated cutaneous herpes”16
Justice, J Med
Case reports,
2008
Cas clinique
-tt par aciclovir, arrêt
infliximab puis prophylaxie
-Introduction adalimumab
sous couvert aciclovir
“Disse-minated tuberculosis, pulmo-nary” 18
Van der Klooster
Intensive Care
Med 2003
Cas clinique
Homme 58 ans PR
créole tt infliximab
et MTX
Survenue infection
HSV
Tuberculose +
HSV+aspergillose
4
“Pyo-derma gangrenosum compli-cated” 21
Tai,
Cas clinique
Pyoderma sous
infliximab
Survenue infection à
HSV
Infection de la plaie à HSV1
4
Austra-lasian
journal of
dermatol, 2005
Mis sous aciclovir puis
prophylaxie
-
Reprise antiTNF ??
-dose aciclovir prophylaxie
200mg/j
Sans récidive
SPA= spondylarthrite ankylosante ; RCH= rectocolite hémorragique ; PR= polyarthrite rhumatoïde ; s= semaine(s) ; Pl= ponction lombaire ;
MTX= methotrexate ; tt= traitement
101
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103
4. Paludisme
TRAME DE RECHERCHE BIBLIOGRAPHIQUE
1.("Tumor Necrosis Factor-alpha/antagonists and inhibitors"[Mesh] OR TNF alpha antagonist[tiab] OR TNF
alpha blocking agents[tiab] OR anti TNF alpha[tiab] OR TNF alpha blockers[tiab] OR TNF alpha
inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha blocking agents[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
antagonist[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
blockers[tiab] OR (Anti tumour necrosis factor-alpha[tiab] OR "infliximab"[Supplementary Concept] OR
"adalimumab"[Supplementary Concept] OR "TNFR-Fc fusion protein"[Supplementary Concept] OR
"CDP870"[Supplementary Concept] OR "infliximab"[tiab] OR "adalimumab"[tiab] OR "etanercept" [tiab] OR
"certolizumab"[tiab]) AND ("plasmodium" OR "malaria" OR "neuropaludism") AND ("cohort studies"[MH]
OR "cohort study"[TI] OR "cohort studies"[TI] OR "longitudinal studies"[MH] OR "follow-up studies"[MH]
OR "prospective studies"[MH])
2. ("Tumor Necrosis Factor-alpha/antagonists and inhibitors"[Mesh] OR TNF alpha antagonist[tiab] OR TNF
alpha blocking agents[tiab] OR anti TNF alpha[tiab] OR TNF alpha blockers[tiab] OR TNF alpha
inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha blocking agents[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
antagonist[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
blockers[tiab] OR (Anti tumour necrosis factor-alpha[tiab] OR "infliximab"[Supplementary Concept] OR
"adalimumab"[Supplementary Concept] OR "TNFR-Fc fusion protein"[Supplementary Concept] OR
"CDP870"[Supplementary Concept] OR "infliximab"[tiab] OR "adalimumab"[tiab] OR "etanercept" [tiab] OR
"certolizumab"[tiab]) AND ("plasmodium" OR "malaria" OR "neuropaludism") AND ("Comparative
Study"[Publication Type] OR "Clinical Trials as topic"[MeSH:noexp] OR "Clinical Trial"[Publication Type]
OR "Case-Control Studies"[MeSH] OR "Retrospective Studies"[MeSH] OR clinical trial[TI] OR retrospective
stud*[TI] OR comparative stud*[TI] OR versus[TI]).
3. ("Tumor Necrosis Factor-alpha/antagonists and inhibitors"[Mesh] OR TNF alpha antagonist[tiab] OR TNF
alpha blocking agents[tiab] OR anti TNF alpha[tiab] OR TNF alpha blockers[tiab] OR TNF alpha
inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha blocking agents[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
antagonist[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
blockers[tiab] OR (Anti tumour necrosis factor-alpha[tiab] OR "infliximab"[Supplementary Concept] OR
"adalimumab"[Supplementary Concept] OR "TNFR-Fc fusion protein"[Supplementary Concept] OR
"CDP870"[Supplementary Concept] OR "infliximab"[tiab] OR "adalimumab"[tiab] OR "etanercept" [tiab] OR
"certolizumab"[tiab]) AND ("plasmodium" OR "malaria" OR "neuropaludism") AND ("meta-analysis as
topic"[mesh terms] OR metaanalysis[title] OR meta-analysis[title] OR "meta analysis"[title] OR metaanalysis[Publication Type] OR "systematic review"[title/abstract] OR "systematic overview"[TIAB] OR
"systematic literature review"[TIAB] OR "cochrane database syst rev"[TA]).
4.("Tumor Necrosis Factor-alpha/antagonists and inhibitors"[Mesh] OR TNF alpha antagonist[tiab] OR TNF
alpha blocking agents[tiab] OR anti TNF alpha[tiab] OR TNF alpha blockers[tiab] OR TNF alpha
inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha blocking agents[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
antagonist[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
blockers[tiab] OR (Anti tumour necrosis factor-alpha[tiab] OR "infliximab"[Supplementary Concept] OR
"adalimumab"[Supplementary Concept] OR "TNFR-Fc fusion protein"[Supplementary Concept] OR
"CDP870"[Supplementary Concept] OR "infliximab"[tiab] OR "adalimumab"[tiab] OR "etanercept" [tiab] OR
"certolizumab"[tiab]) AND ("plasmodium" OR "malaria" OR "neuropaludism") AND ("Controlled Clinical
Trial"[Publication Type] OR "Controlled Clinical Trials as topic"[MeSH] OR random*[title] OR "randomized
controlled trials as topic"[mesh terms] OR "random allocation"[mesh terms] OR "double-blind method"[mesh
terms] OR "single-blind method"[mesh terms] OR "randomized controlled trial"[Publication Type] OR "crossover studies"[mesh terms]).
5. ("Tumor Necrosis Factor-alpha/antagonists and inhibitors"[Mesh] OR TNF alpha antagonist[tiab] OR TNF
alpha blocking agents[tiab] OR anti TNF alpha[tiab] OR TNF alpha blockers[tiab] OR TNF alpha
inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha blocking agents[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
antagonist[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
blockers[tiab] OR (Anti tumour necrosis factor-alpha[tiab] OR "infliximab"[Supplementary Concept] OR
"adalimumab"[Supplementary Concept] OR "TNFR-Fc fusion protein"[Supplementary Concept] OR
104
"CDP870"[Supplementary Concept] OR "infliximab"[tiab] OR "adalimumab"[tiab] OR "etanercept" [tiab] OR
"certolizumab"[tiab]) AND ("plasmodium" OR "malaria" OR "neuropaludism")
SYNTHESE DE L’ANALYSE DE LA LITTERATURE
Le rôle du TNF dans la défense contre le paludisme a été étudié au cours d’études in vitro et
chez l’animal. Il inhiberait la phase hépatique et sanguine, favoriserait la phagocytose du
parasite. 1-5 Cependant le TNF
est aussi incriminé dans la physiopathologie du
neuropaludisme puisqu’il serait responsable de l’apparition des lésions microvasculaires et de
la perte de fonction des cellules dendritiques. 6-8
La prescription de plus en plus large d’anti-TNF à des patients nettement améliorés au niveau
fonctionnel par cette classe thérapeutique amène le clinicien à se poser la question de la
conduite à tenir en cas de voyage en zone impaludée.
Existe-t-il un risque accru d’infections à plasmodium chez les patients sous anti-TNF ?
Il n’existe pas de données disponibles quant au risque accru de survenue de paludisme chez
le voyageur sous anti-TNF, en zone impaludée. On dispose uniquement de données chez
l’animal qui tendent à montrer le rôle du TNF dans la défense contre le paludisme, en
particulier aux stades initiaux.1-5
Les formes sévères de paludisme sont-elles plus fréquentes chez le sujet sous anti-TNF ?
Du fait de l’imputabilité du TNF dans les lésions cérébrales du neuropaludisme, de rares
études s’intéressant aux effets des anti-TNF dans le cas de paludismes sévères ont été menées
chez l’homme à titre expérimental.
-
Kwiatkowski et al.ont étudié chez 30 enfants gambiens présentant un neuropaludisme,
l’impact sur la guérison d’une administration unique d’anti-TNF par rapport à un
groupe contrôle de 11 enfants. Il n’y avait pas de différence significative concernant la
rapidité de négativation du frottis sang goutte épaisse, la survie, le taux de séquelles.
En revanche la fièvre diminuait plus rapidement sous anti-TNF.10
-
Dans une étude thaïlandaise, chez 17 patients présentant un paludisme sévère,
l’administration d’une dose d’anti-TNF a permis une régression plus rapide des signes
et de la fièvre, mais une tendance à une clairance plus prolongée du parasite dans le
groupe anti-TNF, par rapport au groupe contrôle.11
-
Van Hensbroek a étudié dans une étude en double aveugle contrôlée (302 enfants
groupe anti-TNF et 308 groupe placebo), la survie d’enfants présentant un
neuropaludisme, après administration d’anticorps anti-TNF en association avec un
traitement antipaludéen. Il n’y avait pas de différence de survie entre les 2 groupes,
mais un taux de séquelles neurologiques plus important dans le groupe anti-TNF.12
-
On retrouve un cas dans la littérature de neuropaludisme sévère sous infliximab chez
une patiente présentant une polyarthrite rhumatoïde, avec nécessité d’une prise en
charge en réanimation. La reprise du traitement par anti-TNF après la guérison de cet
épisode, n’était pas précisée.13
105
RECOMMANDATIONS
Il est recommandé que tout patient sous anti-TNF, en cas de voyage en zone impaludée,
bénéficie de conseils en consultation spécialisée concernant la lutte anti-vectorielle et la
chimioprophylaxie. (Accord d’experts)
Il est recommandé que tous les patients sous anti-TNF voyageant dans une zone
d’endémie à plasmodium falciparum bénéficient d’une chimioprophylaxie adaptée, et ce
même en cas de faible incidence du fait du type de voyage ou de la saison. (Accord
d’experts).
En cas de survenue de paludisme sous anti-TNF, il est recommandé de suspendre le
traitement par anti-TNF jusqu’à guérison. (Accord d’experts).
106
TABLEAU RECAPITULATIF DES ETUDES/ARTICLES
Nom étude
« Overwheling
parasitemia… »13
« Inhibition of tumor… » 10
auteur
Geragthy CID
2010
Kwiatkowski,
Trans R Soc
trop Med Hyg,
1995
Type
d’étude
Cas clinique
Etude
prospective
comparative
randomisée
population
Critère de
jugement
1 cas de neuropalu
sévère réanimatoire
sous infliximab pour
PR
41 neuropalu enfants
gambiens
- n = 11 bras tt
standard
- n= 30 bras tt
standard + Ac
monoclonal murin
anti-TNF à 3 doses
≠ dans 3 sousgroupes
résultat
Guérison après passage
en réa, tt antipalu
Niveau de
preuve
4
commentaire
-Pas de chimioprophylaxie
- Pas de données sur reprise anti-TNF ou
pas
-Fièvre
-Décès, séquelles à 1
mois
-Négativité goutte
épaisse
- décroissance plus
rapide de la fièvre à
partir H72 / groupe
contrôle chez les patients
recevant les + fortes
doses d’anti-TNF
(p=0.04)
4
-Pas de données chez l’adulte
-Tt standard = chloroquine (≠ quinine) +
résistance probable chez 3 patients…
-Faible effectif
- pas de différence de
taux de décès ou
séquelles entre les 3
groupes
- parasitémie plus faible
à H72 pour les 2 groupes
avec les 2 plus fortes
doses anti-TNF /
contrôle mais NS
« The effect of a
monoclonal… »12
Van hensbroek
JID 1996
Etude
prospective
randomisée
double aveugle
610 enfants avec
neuropalu
- 302 tt antipalu +
anti-TNF
- décès
- séquelles (évaluées
à 6 mois)
-pas de différence de
survie entre les 2
groupes
2
-pas de données chez l’adulte
- tt anti-palu = arthémetr ou quinine
-séquelles + fréquentes
sous anti-TNF (p=0.04)
-résultats superposables qqsoit le tt
antipalu
- 308 tt anti-palu
“Polyclonal anti-tumor
necrosis…”11
Looareesuwan
Am J trop Med
Hyg 1999
Etude
prospective
comparative
randomisée
- 11 adultes palu
sévère tt anti palu
seul
-17 adultes
neuropalu avec tt
antipalu +
subdivisés en 3
groupes avec 3
doses≠ antiTNF
- guérison clinique +
rapide sous antiTNF
mais NS en dehors de
fatigue ; pas de
différence de survie
- bonne tolérance
4
-Tt antipalu = artesunate IV puis
mefloquine
-Présence de formes compliquée autres
que neuropalu
-Faible effectif
- clairance + prolongée
du parasite sous antiTNf
mais NS
107
RÉFÉRENCES
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5. Histoplasmose
TRAME DE RECHERCHE BIBLIOGRAPHIQUE
1. ("Tumor Necrosis Factor-alpha/antagonists and inhibitors"[Mesh] OR TNF alpha antagonist[tiab] OR TNF
alpha blocking agents[tiab] OR anti TNF alpha[tiab] OR TNF alpha blockers[tiab] OR TNF alpha
inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha blocking agents[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
antagonist[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
blockers[tiab] OR (Anti tumour necrosis factor-alpha[tiab] OR "infliximab"[Supplementary Concept] OR
"adalimumab"[Supplementary Concept] OR "TNFR-Fc fusion protein"[Supplementary Concept] OR
"CDP870"[Supplementary Concept] OR "infliximab"[tiab] OR "adalimumab"[tiab] OR "etanercept" [tiab] OR
"certolizumab"[tiab]) AND ("viral infections" OR "herpes infections" OR "herpes simplex") AND ("cohort
studies"[MH] OR "cohort study"[TI] OR "cohort studies"[TI] OR "longitudinal studies"[MH] OR "follow-up
studies"[MH] OR "prospective studies"[MH]).
2. ("Tumor Necrosis Factor-alpha/antagonists and inhibitors"[Mesh] OR TNF alpha antagonist[tiab] OR TNF
alpha blocking agents[tiab] OR anti TNF alpha[tiab] OR TNF alpha blockers[tiab] OR TNF alpha
inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha blocking agents[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
antagonist[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
blockers[tiab] OR (Anti tumour necrosis factor-alpha[tiab] OR "infliximab"[Supplementary Concept] OR
"adalimumab"[Supplementary Concept] OR "TNFR-Fc fusion protein"[Supplementary Concept] OR
"CDP870"[Supplementary Concept] OR "infliximab"[tiab] OR "adalimumab"[tiab] OR "etanercept" [tiab] OR
"certolizumab"[tiab]) AND ("viral infections" OR "herpes infections" OR "herpes simplex") AND ("Comparative
Study"[Publication Type] OR "Clinical Trials as topic"[MeSH:noexp] OR "Clinical Trial"[Publication Type]
OR "Case-Control Studies"[MeSH] OR "Retrospective Studies"[MeSH] OR clinical trial[TI] OR retrospective
stud*[TI] OR comparative stud*[TI] OR versus[TI]).
3. ("Tumor Necrosis Factor-alpha/antagonists and inhibitors"[Mesh] OR TNF alpha antagonist[tiab] OR TNF
alpha blocking agents[tiab] OR anti TNF alpha[tiab] OR TNF alpha blockers[tiab] OR TNF alpha
inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha blocking agents[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
antagonist[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
blockers[tiab] OR (Anti tumour necrosis factor-alpha[tiab] OR "infliximab"[Supplementary Concept] OR
"adalimumab"[Supplementary Concept] OR "TNFR-Fc fusion protein"[Supplementary Concept] OR
"CDP870"[Supplementary Concept] OR "infliximab"[tiab] OR "adalimumab"[tiab] OR "etanercept" [tiab] OR
"certolizumab"[tiab]) AND ("viral infections" OR "herpes infections" OR "herpes simplex") AND ("metaanalysis as topic"[mesh terms] OR metaanalysis[title] OR meta-analysis[title] OR "meta analysis"[title] OR
meta-analysis[Publication Type] OR "systematic review"[title/abstract] OR "systematic overview"[TIAB] OR
"systematic literature review"[TIAB] OR "cochrane database syst rev"[TA]).
4. ("Tumor Necrosis Factor-alpha/antagonists and inhibitors"[Mesh] OR TNF alpha antagonist[tiab] OR TNF
alpha blocking agents[tiab] OR anti TNF alpha[tiab] OR TNF alpha blockers[tiab] OR TNF alpha
inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha blocking agents[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
antagonist[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
blockers[tiab] OR (Anti tumour necrosis factor-alpha[tiab] OR "infliximab"[Supplementary Concept] OR
"adalimumab"[Supplementary Concept] OR "TNFR-Fc fusion protein"[Supplementary Concept] OR
"CDP870"[Supplementary Concept] OR "infliximab"[tiab] OR "adalimumab"[tiab] OR "etanercept" [tiab] OR
"certolizumab"[tiab]) AND ("viral infections" OR "herpes infections" OR "herpes simplex") AND ("Controlled
Clinical Trial"[Publication Type] OR "Controlled Clinical Trials as topic"[MeSH] OR random*[title] OR
"randomized controlled trials as topic"[mesh terms] OR "random allocation"[mesh terms] OR "double-blind
method"[mesh terms] OR "single-blind method"[mesh terms] OR "randomized controlled trial"[Publication
Type] OR "cross-over studies"[mesh terms]).
109
5. ("Tumor Necrosis Factor-alpha/antagonists and inhibitors"[Mesh] OR TNF alpha antagonist[tiab] OR TNF
alpha blocking agents[tiab] OR anti TNF alpha[tiab] OR TNF alpha blockers[tiab] OR TNF alpha
inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha blocking agents[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
antagonist[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
blockers[tiab] OR (Anti tumour necrosis factor-alpha[tiab] OR "infliximab"[Supplementary Concept] OR
"adalimumab"[Supplementary Concept] OR "TNFR-Fc fusion protein"[Supplementary Concept] OR
"CDP870"[Supplementary Concept] OR "infliximab"[tiab] OR "adalimumab"[tiab] OR "etanercept" [tiab] OR
"certolizumab"[tiab]) AND ("viral infections" OR "herpes infections" OR "herpes simplex").
SYNTHESE DE L’ANALYSE DE LA LITTERATURE
L’histoplasmose est une infection endémique aux USA, liée à un champignon intracellulaire
Histoplasma capsulatum. Outre les Etats-Unis (vallée du Mississipi), Histoplasma
capsulatum est présent en Amérique centrale et du Sud, aux Antilles et en Guyane Française.
Il existe aussi des cas au Moyen-Orient, Asie, Océanie et en Italie du Nord. Il n’y a pas de cas
autochtones en France métropolitaine. La contamination se fait par inhalation de spores à
partir de sols contaminés par des matières organiques. La primoinfection est le plus souvent
asymptomatique sauf en cas d’immunodépression. La forme secondaire disséminée survient à
la faveur d’une immunodépression par réactivation des lésions pulmonaires initiales.1
Plusieurs études chez l’animal ont montré le rôle du TNF dans le contrôle de la
primoinfection mais aussi dans l’infection secondaire. 2-4
Le risque d’histoplasmose est-il plus élevé sous anti-TNF ?
Lee et al décrivent 10 cas d’histoplasmoses recensés depuis la mise sur le marché de
l’infliximab en 1998, et de l’etanercept en juillet 2001. Tous ces cas sont originaires d’une
zone d’endémie des Etats-Unis.5
Wallis et al., grâce aux données de registre de la FDA concernant l’etanercept et l’infliximab,
classent l’histoplasmose comme la 2ème cause d’infection granulomateuse (40 cas signalés
entre 1998 et septembre 2002) après la tuberculose et devant les infections à candida.
L’incidence est estimée par les auteurs à 10,7 pour 100 000 patients traités.6
Tsiodras et al., dans une revue de la littérature allant jusqu’en 2007, et s’intéressant aux
infections fongiques invasives sous anti-TNF dénombrent 84 cas d’histoplasmose, ce qui
représente 30% des infections fongiques invasives. C’est la 1ère infection fongique invasive
devant l’aspergillose et les infections à candida.7
Colombel et al décrivent parmi les 500 patients traités aux USA par infliximab pour maladie
de Crohn, un cas d’histoplasmose .8
Olson et al décrivent, à la Mayo Clinic, parmi 26 cas d’histoplasmose chez des patients suivis
pour polyarthrite rhumatoïde, 15 cas d’histoplasmose sous anti-TNF. 14 de ces 15 patients
sous anti-TNF avaient au moins un traitement par methotrexate et ou corticoïdes associés. 9
Schiff dans une métaanalyse s’intéressant à la tolérance de l’adalimumab note 4 cas
d’histoplasmose. Tous les patients étaient originaires d’une zone d’endémie.10
Sandborn rapporte parmi 728 cas rectocolites hémorragiques sous infliximab, la survenue
d’un cas d’histoplasmose associée à une tuberculose.11
110
En France, l’observatoire RATIO n’a pas recensé sur la période étudiée (février 2004- janvier
2007) de cas d’histoplasmose.12
Les études rapportant des cas d’histoplasmose sont des études exclusivement menées aux
Etats-Unis, zone de forte prévalence de l’histoplasmose. Ces études retrouvent une incidence
élevée d’histoplasmose parmi ces patients exposés et sous anti-TNF. Cependant on ne dispose
pas d’incidence comparative avec l’incidence de l’histoplasmose dans une population
générale issue d’une même zone d’endémie, ni d’étude s’intéressant au sur-risque sous antiTNF par rapport à la population générale et aux thérapies conventionnelles.
Le risque est-il le même avec tous les anti-TNF ?
Les cas d’histoplasmoses rapportés semblent plus fréquents sous infliximab.
Parmi les dix cas rapportés par Lee et al, neuf sont survenus sous Infliximab.5
Parmi les 84 cas d’histoplasmose signalés par Tsoridas et al., 86% surviennent sous
infliximab contre 10% sous etanercept et 5% sous adalimumab.7 Dotson, dans une population
pédiatrique d’enfants traités par anti-TNF pour une maladie digestive inflammatoire, décrit 6
cas d’histoplasmose dont 5 sous infliximab.13
Wallis et al. estiment, grâce aux données des firmes pharmaceutiques, l’incidence de
l’histoplasmose pour 100 000 patients années à 18,78 pour l’infliximab versus 2,65 pour
l’etanercept (p<0,001).6
Les auteurs décrivent une survenue précoce de l’histoplasmose sous infliximab: le nombre de
perfusions médian dans l’étude de Tsiodras est de 3 pour l’infliximab avec une survenue
médiane à 55 jours (15-140 jours), tandis que sous etanercept le délai médian de survenue est
de 144 jours (46-240).7 Dans l’étude de Lee, les 9 cas survenus sous infliximab surviennent
entre 1 semaine et 6 mois maximum par rapport à la 1ère dose, tandis que le seul cas survenu
sous etanercept est apparu 6 mois après la première dose.5 Wallis décrit une survenue plus
précoce des infections granulomateuses sous infliximab (médiane 40 jours) versus etanercept
(médiane 236 jours).6
Concernant l’etanercept, Weinblatt (USA) ne rapporte aucun cas d’histoplasmose parmi les
558 cas de polyarthrite rhumatoïde sous etanercept.14
Concernant l’adalimumab, les données sont peu nombreuses. Schiff décompte en 2005, 4 cas
d’histoplasmose parmi 10 550 patients exposés à l’adalimuimab.10
Il n’existe pas de données comparatives du risque d’histoplasmose en fonction de l’anti-TNF.
Concernant l’adalimumab, il est probablement moins utilisé du fait d’une mise sur le marché
plus récente. Le volume de prescription de chaque anti-TNF n’étant pas précisé dans les
études on ne peut dire si l’histoplasmose est moins fréquente avec cet immunosuprresseur.
Concerant l’infliximab, seule l’étude de Wallis (niveau 4), met en évidence une incidence
plus élevée d’histoplasmose par rapport à l’etanercept. Cette donnée devra être confirmée par
d’autres études.
111
Enfin, les auteurs s’accordent à trouver des délais de survenue plus précoces sous infliximab
par rapport à l’etanercept.
Quelles sont les manifestsations et quelle est la prise en charge sous anti-TNF ?
Les formes les plus souvent décrites sont pulmonaires puis disséminées.13,15-17,19-23
Concernant le diagnostic, il est le plus souvent posé grâce à l’association d’anomalies sur la
radiographie pulmonaire et d’une sérologie positive (14 sérologies positives parmi les 15 cas
dans l’étude d’Olson, 5 sérologies positives sur les 5 cas dans l’étude de Dotson), et / ou d’un
antigène urinaire positif (7 antigènes positifs dans l’étude d’Olson et 4 dans l’étude
Dostson).9,13 La recherche d’Histoplamsa dans le poumon était rarement réalisée dans les
études (une seule biopsie pulmonaire réalisée dans l’étude d’Olson, positive, 1 prélèvement
positif sur les 2 bronchoscopies réalisées dans l’étude de Dotson). Les hémocultures
fongiques peuvent être contributives en cas d’histoplasmose disséminée. 9,16,18
Au niveau thérapeutique :
en cas d’histoplasmose sous anti-TNF, les auteurs s’accordent à recommander l’arrêt des
anti-TNF.13,19,24 Les recommandations américaines de prise en charge des histoplasmoses
préconisent un traitement par amphotéricine B suivi d’itraconazole pendant une durée
prolongée (supérieure à 12 mois pour Hage).24 Les articles rapportent aussi des traitements
efficaces par itraconazole seul ou amphotéricine B suivie de posaconazole.9,13,19
en ce qui concerne, la reprise des anti-TNF, Olson rapporte le cas de 4 patients ayant
repris un traitement par anti-TNF, avec une rechute sous prophylaxie secondaire faisant
suite à un traitement curatif de 6 mois pour l’un d’entre eux. On ne pouvait cependant pas
exclure qu’il s’agissait d’une nouvelle infection. Dotson décrit 2 cas de reprises de l’antiTNF sans rechute.13
Il n’existe pas de consensus concernant la reprise ou non des anti-TNF. En cas de reprise du
traitement par anti-TNF, Hage préconise un
monitorage rapproché (biologique,
radiologique)24.
concernant la prophylaxie secondaire, il n’y a pas de recommandations spécifiques.
les recommandations américaines rapportent la possibilité d’une prophylaxie primaire
pour des immunosuppressions autre que liées au VIH dans des « conditions
spécifiques », en particulier en cas de taux d’attaque élevé de maladie 25.
Au total, les données épidémiologiques disponibles montrent un risque accru d’histoplasmose
chez les patients sous anti-TNF, vivant dans une zone d’endémie ou y ayant séjourné. Ces
données sont exclusivement issues d’études menées aux Etats Unis où il existe des foyers
d’endémie. Il n’y a pas de données disponibles pour les régions françaises endémiques
représentées par la Guyane Française et les Antilles Françaises.
112
RECOMMANDATIONS
Avant d’instaurer un traitement par anti-TNF chez les patients vivant ou s’étant rendus
dans une zone endémique (Guyane, Antilles notamment), un avis auprès d’un
infectiologue est recommandé afin de discuter de l’opportunité d’un dépistage par
sérologie et imagerie pulmonaire. (Accord d’experts).
113
TABLEAU RECAPITULATIF DES ETUDES/ARTICLES
Nom étude
auteur
Type
d’étude
population
Critère de
jugement
résultat
Niveau
de
preuve
Commentaire
-10 cas dont 9 sous
infliximab
-Age 4 3,5 ans, 60%
d’hommes
« Life-threatening
histoplasmosis… »4
Lee, Arthritis
Rheum 2002
Etude
descriptive
rétrospectiv
e
de registre
Patients exposés
etanercept /
infliximab depuis
2001 ayant présenté
une histoplasmose
enregistrée dans les
données de la FDA
-Importance de la zone géographique
-Tous originaires zone
d’endémie
Survenue
histoplasmose
1 décès
4
-Fréquence estimée
histoplasmose 6 fois sup sous
infliximab (6/100 000) /
etanercept
- incidence évaluée à partir estimation
volume prescription infliximab/
etanercept (fiabilité données+
périodes d’estimation diffèrent pour
les 2 antiTNF)
-Délai de survenue variable
entre 1 dose et 95 doses…
« Granulomatous
infectious diseases… »5
« Fungal infect-ions
compliacting… »6
Wallis, Clin
Infect Dis 2004
Tsioadras,
Mayo Clin
Prod, 2008
Etude
descriptive
rétrospectiv
e de registre
Patients américains
exposés à
l’adalimumab ou
infliximab
Etude
descriptive à
partir revue
littérature
Données Pubmed
database
(1966>2007) des
infections fongiques
invasives chez
patients sous antiTNF
Survenue d’une
infection
granulomateuse
-Histoplasmose = 2ème
infection après tuberculose
-Incidence plus élevée sous
infliximab (18,78/100 000)
vs etanercept (2,65/100 000)
(p<0,0001)
4
-Histoplasmose 1ère infection
fongique invasive après
candida et aspergillose
Infection
fongique
invasive
-84 cas dont 72 sous
infliximab
-L’atteinte pulmonaire est la
+ fréquente
- estimation du volume de prescription
à partir données industries pharma
-Pas de données concernant volume
de prescription > sur-risque infliximab
non démontré
4
-Les données épidémio ne sont pas
dispo pour tous les cas > comparaison
entre anti-TNF difficile
114
-Survenue précoce sous
infliximab (3 perf)
« The safety profile of
infliximab… »7
Colombel,
Gastroenterology
2004
Etude
retrospectiv
e
500 patients avec
maladie de Crohn
traités par infliximab
Effets
secondaires
dont
histoplamsose
-1 cas histoplasmose après 15
doses
4
- patient issu zone d’endémie ?
4
-Délai de survenue histoplasmose non
précisé
-forme cutanée
-4 cas d’histoplasmose
“Safety analyses of
adalimumab…”9
Schiff Ann
Rheum Dis,
2011
Métaanalyse
d’études sur
la tolérance
adalimumab
10550 patients
exposés
Survenue
événements
indésirables
dont
histoplasmose
-tous originaires zone
endémie
-2 eme agent infectieux après
tuberculose
-Incidence 0.03 /100
-58% (15/26) sous antiTNF
-14 /15 tt antiTNF associé à
MTX et/ou CTC au mini
-13 infections pulmonaires
+/-autre site
“Histo-plasmosis infection
in patients with
rheumatoid…”8
Olson, BMC
Infect Dis, 2011
Etude
retrospectiv
e
Patient de la Mayo
Clinic suivis pour
PR de 1998 à 2009
Survenue
histoplasmose
- diagnostic : 14/15 sérologie
+, 1 sur biopsie pulm,, 7 Ag
urine +/15
- zone endémie ?
- tt antiTNF :
.14 /15 arrêt lors du
diagnostic, .apres tt histo 4
reprise dont 1 rechute après 6
mois itraconazole puis
prophylaxie
“Colectomy rate comparison after treatment …”
10
Sandborn,
Gastroenterolog
y, 2009
Etude
randomisée
double
aveugle
contrôlée
comparative
728 RCH
Infliximab vs
palcebo
-Survenue
colectomie
-Tolérance
-Colectomie moins fréquente
sous infliximab (p<0,02)
-Effets secondaires infectieux
graves sous infliximab : 1
histoplasmose associée à une
tuberculose chez un patient
4
- survenue événements infectieux dont
histoplasmose = objectif secondaire
de l’étude
115
“Histoplasmosis after treatment with
anti-…” 13
Wood, Am J
respire Crit
Care Med, 2003
Série de 3
cas + étude
in vitro sang
patient en
présence
antiTNF
-Cas 1 : 50 ans
PR sous
MTX+CTC+
infliximab.
3 cas de PR sous
anti TNF
-Cas 2 : 17 ans
PR infli+
AZA+CTC Cas
3 : PR MTX +
etanercept
-Cas 1 : histo pulmonaire à
S10 + intubation à 60j tt
antifongique ampho B puis
itra ; évolution favorable
-Cas 2 : histo systémique à
M8, favorable sous itra
Cas 3 depuis + 1 an pour PR
histo pulmonaire, favorable
sous itra
4
Nb de cas limité
Etude in vitro immunité
patient + antiTNF :
infliximab bloque réponse
immunitaire / histoplasma
-5 cas dont 4 cas sous
infliximab et 1 sous
adalimumab
“Presentation and outcome
of histoplasmosis …”11
Dotson,
Inflamm bowel
dis 2011
Etude
descriptive
retrospectiv
e
Enfants suivis aux
USA traités par antiTNF pour maladie
digestive
inflammatoire
Survenue
histoplasmose
5/5 histo pulmonaires, 4/5 ag
urines+, 5 sérologies +,
1prelevement pulm+/2
réalisé, 3 non fait
4
-Poids de la prescription de chaque
anti-TNF non connu
-Zone d’endémie ?
-Pas de décès
-2 ont repris avec succès
antiTNF
« Safety and efficacy of
etanercept… »12
« Disseminated
histoplasmosis with
colonic… »24
Weinblatt
Gupta,
Gastrointest
Endosc 2009
Etude
prospective
Cas clinique
PR sous etanercept
suivies au minimum
2 ans
Patient de 76 ans PR
sous infliximab
depuis 3 mois
Effet secondaire
dont
événements
infectieux
Survenue
histoplasmose
411 PR sous etanecrcept
4
Est-ce une zone d’endémie ?
4
Zone d’endémie ?
4
Origine zone d’endémie ?
Aucun cas d’hsitoplasmose
-Histoplasmose disséminée
(dont atteinte digestive et
cutanée) avec hémoc+ et Ag
urine +
-Ampho B
-Décès
« Acute pulmonary
Lim, Int
Ophtalmol,
Cas clinique
Patient de 16 ans
avec uvéite sous
Survenue
-Histoplasmose pulmonaire
116
histoplasmosis in… »15
2011
infliximab depuis 9
mois
histoplasmose
-Antigène urine + sérologie +
-Evolution favorable sous
amphoB+itra puis itra
-Arrêt anti-TNF
-mis sous corticoïdes pour
uvéite
-Histoplasmose pulmonaire
+ rate + foie
« Disseminated
histoplamsois causing
… »21
Khalil Acta
Gastroenterol
Belg 2011
Cas clinique
Patient de 23 ans
sous infliximab et
MTX pour PR
Survenue
histoplasmose
-Diag sur biopsie per op (chir
rupture de rate)
Durée tt immunosuppresseur ?
4
Reprise anti TNF ?
-Evolution favorable sous
ampho B puis itra
-Originaire zone endémie
USA
-Histoplasmose pulmonaire +
pneumocystose
« Disseminated
histoplasmosis and
pneumocytsis… »16
Tschudy J
Pediatr
Gastroenterol
Nutr 2010
Cas clinique
Maladie de Crohn
sous infliximab
depuis 15 mois
Survenue
histoplasmose
-Diag sur biopsie ganglion et
antigène urinaire
Zone d’endémie ?
4
Reprise anti-TNF ?
-Tt itraco (+ cotri ) évolution
favorable
-Zone endémie
-Histoplasmose disséminée
« A 21-year-old man with
Still’s… »22
Mehta Arthritis
Care Res 2010
Cas clinique
Maladie de Still
sous adalimumab et
MTX
Survenue
histoplasmose
-Ag urine+ séro + hémoc +
Reprise anti-TNF ?
Tt par ampho B
-Origine zone endémie
“Atypical presentation of
histoplasmosis in …” 23
Galandiuk, Nat
Clin pract
Gastroenterol
Hepatol ,2008
Cas clinique
Patient de 56 ans
avec maladie de
Crohn sous 6
mercapto +
infliximab depuis
Survenue
histoplasmose
-Histoplasmose disséminée
(atteinte dig cutanée et
musculocutanée)
4
-A vécu en zone d’endémie il ya plus
de 30 ans
-Evolution favorable après
chirg dig et musculaire +
117
plus d’un an
ampho B
-Arrêt définitif infliximab
“Reactivation of
histoplasmosis after
treatment…”17
Jain, Respir
Med, 2006
Cas clinique
Patient 40 ans
maladie de Crohn
sous infliximab et
CTC intermittent
-Histoplasmose pulmonaire
diagnostiquée sur LBA
Survenue
histoplasmose
-Evolution favorable sous
itraconazole
-Patient américain mais ne résidant
pas en zone d’endémie voyage il a 5
ans en zone d’endémie
4
-Durée antiTNF ?
-Anti TNF stoppé
-Durée tt histo ?
-Histoplasmose pulmonaire
après 6 perf infliximab
-Reprise anti-TNf ?
“Reactivation of
histoplasmosis after …”28
Nakelchik, Am
J Med 2002
Cas clinique
59 ans PR sous
CTC et inflixilmab
Survenue
histoplasmose
-Diag sur biopsie pulm,
antigène et séro
4
-Originaire zone endémie
-Tt ampho B et itra
“Atypical presentation of
histoplasmosis with…”24
Kamili Journal
drugs dermatol
2010
Cas clinique
Femme 40 ans sous
infliximab depuis 33
mois + MTX et
corticoïdes
-Histoplasmose disséminée
(rein, os , poumon, ganglion)
Survenue
histoplasmose
-Reprise anti TNF ?
-Diag sur biopsie
4
-Zone d’endémie ?
-Evolution favorable sous
ampho puis fluco 24 sem
CTC = corticoïdes, MTX= methoterxate, PR = polyarthrire rhumatoïde, RCH= rectocolite hémorragique, LBA = lavage bronchoalvéolaire, ampho B = amphotéricine, Histo
= histoplasmose
118
RÉFÉRENCES
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120
6. Légionellose
En France, 1 206 cas de légionellose ont été notifiés en 2009, soit un taux d’incidence de
1,9/105 habitants. Le principal agent de la légionellose est Legionella pneumophila et plus de
90 % des cas sont liés au sérogroupe 1. La létalité rapportée en France en 2009 est de 11 %.
La proportion de légionelloses parmi les pneumonies communautaires, telle qu’étayée par les
données de la littérature, est faible (0,5 % à 7,2 %) (1). Parmi les facteurs favorisants
reconnus, on peut retrouver une immunosuppression (traitements immuno-suppresseurs au
long cours, anti-TNF, corticothérapie par voie générale).
L'utilisation des anti-TNF et le risque de légionellose
La recherche systématique de littérature a permis d'identifier 1 étude de cohorte abordant
l'utilisation des anti-TNF et le risque de légionellose, ainsi que de multiples cas cliniques
isolés rapportant des cas de légionellose sous anti-TNF.
L'étude préliminaire de Tubach et al. publiée en 2006 sur les données de l'observatoire
RATIO et portant sur 10 cas de légionellose montrait que le risque de légionellose sous antiTNF était multiplié par 16,5 à 21 par rapport à la population générale française. Il était
rapporté le cas d'une patiente ayant présenté un deuxième épisode de légionellose suivant la
réintroduction des anti-TNF, précédemment interrompu suite à un premier épisode de
légionellose (2).
Les données actualisées en 2010 ont permis d'analyser 27 cas de légionellose sous anti-TNF
[Tubach F, EULAR 2010]. Cette étude française a rapporté 27 cas de légionelloses. Il
s’agissait dans tous les cas d’une infection communautaire. La durée moyenne du traitement
était de 9,5 mois au moment de l’apparition des symptômes. Les anti-TNF ont été réintroduit
chez 12/27 patients après une durée médiane de 6 mois (1-14 mois), sans rechute de
légionellose observée. L'analyse des taux d'incidence observés et attendus a montré que la
fréquence des légionelloses était plus importante sous anticorps monoclonaux (infliximab et
adalimumab) que sous récepteur soluble (étanercept). En analyse multivariée, les 2 facteurs de
risque associés à la survenue d'une légionellose étaient l'utilisation des anticorps monoclonaux
et l'utilisation des anti-TNF depuis moins d'un an.
Au final, il existe un sur-risque de légionellose lors de l'utilisation des anti-TNF chez les
patients traités pour rhumatisme inflammatoire ou maladie inflammatoire chronique de
121
l'intestin, plus important avec les anticorps monoclonaux qu'avec le récepteur soluble. Le
risque de récidive de légionellose sous anti-TNF existe, mais semble faible (niveau de preuve
III).
RECOMMANDATIONS
Toute pneumopathie infectieuse chez un patient sous anti-TNF justifie la recherche de
l'antigénurie légionelle et une imagerie pulmonaire, ainsi que la mise en place d'une
antibiothérapie active sur Streptococcus pneumoniae et Legionella pneumophila. (Accord
d’experts)
En cas de doute persistant sur une légionellose chez un patient ayant une antigénurie
négative, une sérologie ou une recherche directe de légionelle pourra être proposée
(Accord d’experts). Il est recommandé de suspendre le traitement anti-TNF jusqu’à la
guérison (Accord d’experts).
RÉFÉRENCES
1. Affsaps. Traitement antibiotique de la Légionellose chez l'adulte. 2011.
2. Tubach F, Ravaud P, Salmon-Ceron D, Petitpain N, Brocq O, Grados F, et al. Emergence
of Legionella pneumophila pneumonia in patients receiving tumor necrosis factor-alpha
antagonists. Clin Infect Dis 2006;43(10):e95-100.
122
7. Hépatite B (VHB)
ARGUMENTAIRE
SUR
L'UTILISATION
DES
ANTI-TNF
AU
COURS
DE
L'INFECTION CHRONIQUE PAR LE VIRUS DE L'HEPATITE B (VHB)
L'infection chronique par le VHB
Il est estimé qu’environ 2 milliards de personnes ont été en contact avec le VHB, et que 350
millions sont porteurs chroniques du VHB, définis par la présence de l'antigène HBs (AgHBs)
depuis plus de 6 mois. En France, la prévalence de l'antigène HBs est estimée à 0,65 %
(IC95% : 0,45-0,93), ce qui représente environ 300 000 personnes porteuses chroniques de
l'antigène HBs. La prévalence des anticorps anti-HBc est de 7,3 % (IC95% : 6,5-8,2),
indiquant que 3,1 millions de personnes ont eu un contact antérieur avec le VHB.
Le rôle du TNF au cours de l'infection chronique par le VHB
Le TNF joue un rôle important dans le contrôle des infections virales. Le TNF-α est impliqué
dans le recrutement et l'activation des macrophages, dans la polarisation d'une réponse
lymphocytaire T effectrice anti-virale, il possède une activité directe anti-virale (1, 2) et est
indispensable pour l'activation et la maturation des cellules dendritiques (3). Le TNF-α est
également essentiel pour la prolifération des lymphocytes T cytotoxiques spécifiques du VHB
(4). Les modèles animaux ont montré que la capacité de développer une réponse immune
spécifique et d’éliminer le virus était réduite par la neutralisation du TNF. Plus récemment, il
a également été montré que le TNF-α inhibe la fonction suppressive des lymphocytes T
régulateurs sur la réponse immunitaire spécifique contre le VHB (5). Ces données soulignent
l'importance du TNF-α dans la chronicité de l'infection par le VHB.
Les réactivations virales B
Il est maintenant établi que toute infection par le VHB résulte en la persistance d’une forme
virale au sein des hépatocytes, quelle que soit l’issue de l’infection. Cette forme virale ou
cccDNA (covalently closed circular DNA) peut persister toute la vie et être la source de
réactivations virales, même chez des personnes qui ne présentent pas d’AgHBs détectable.
Ces réactivations, exceptionnelles chez l’individu immuno-compétent, sont favorisées par tout
évènement altérant le statut immunitaire. Chez les patients porteurs chroniques de l’AgHBs
ou ayant été en contact avec le VHB (anticorps anti-HBc positifs, quel que soit le statut pour
l'anticorps anti-HBs), et atteints de maladies systémiques ou spécifiques d'organe, l'initiation
123
d'un traitement par corticoïdes, immunosuppresseurs et/ou immunomodulateurs peut être
associée à la survenue d’une réactivation virale B, parfois sévère voire fatale (6). Chez les
patients porteurs de l'AgHBs, les réactivations virales B sont définies par une augmentation
significative de la réplication virale (augmentation de l’ADN du VHB > 1 log10 UI/ml)
généralement suivie d'une cytolyse hépatique (supérieure à 3 fois la limite supérieure de la
normale). Chez les patients négatifs pour l'antigène HBs, mais ayant été en contact
antérieurement avec le virus (anticorps anti-HBc positifs, quel que soit le statut pour
l'anticorps anti-HBs), les réactivations virales B sont définies par l'apparition d'une réplication
virale détectable (positivité de l'ADN du VHB) puis d’une réapparition de l'antigène HBs,
suivie d’une cytolyse hépatique (supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale). Les
réactivations du virus de l’hépatite B présentent des tableaux cliniques variables, parfois
transitoires et silencieux, elles peuvent cependant être sévères avec une poussée d’hépatite
aiguë et une insuffisance hépato-cellulaire parfois fatale en l’absence de transplantation
hépatique en urgence (fibrose hépatique cholestasiante, notamment).
Sur le plan physiopathologique, ces réactivations s’expliquent par la reprise d'une réplication
importante du VHB, cette réplication étant normalement réprimée par le système immunitaire.
Lorsque se produit une immunodépression thérapeutique ou pathologique, la perte du contrôle
de la réplication virale par le système immunitaire engendre une augmentation de la charge
virale et possiblement du nombre d’hépatocytes infectés. Au décours de la sortie
d’immunodépression, la restauration immunitaire engendre une lyse des cellules infectées qui
sera d’autant plus marquée que la réponse immune est vigoureuse.
Dans les situations d'immunodépression, ces réactivations surviennent pendant le traitement
par corticoïdes, immunosuppresseur et/ou immunomodulateurs. Après arrêt de ce traitement
(délai moyen de 3 mois), des exacerbations également sévères peuvent survenir, liées à la
restauration d’une immunité spécifique détruisant les hépatocytes exprimant les antigènes
viraux, alors que l’immunosuppression avait favorisée une réplication virale active.
L'utilisation des anti-TNF chez les patients infectés chroniques par le VHB
La recherche systématique de littérature a permis d'identifier 2 études prospectives de suivi de
cohorte et 8 études rétrospectives. Il n'existait aucune méta-analyse ou essai contrôlé
randomisé. On retrouvait également 7 cas cliniques isolés ou de petites séries de cas. Les
résultats de ces différentes études sont répertoriés dans le Table 1. Les anti-TNF utilisés
étaient essentiellement l'infliximab et l'etanercept, ainsi que l'adalimumab.
124
L'analyse de l'ensemble des données disponibles dans la littérature suggère que l'utilisation
des anti-TNF chez les patients porteurs de l'antigène HBs (porteurs inactifs du virus) semble
être associée à un risque important (> 10%) de réactivation virale B (niveau de preuve II),
avec un risque d'hépatite sévère voire de décès.
En revanche, chez les patients aux antécédents d'hépatite B ancienne et guérie (AgHBs- et Ac
anti-HBc+), le risque de réactivation virale B est moindre (< 10%) et s'associe rarement à une
augmentation des enzymes hépatiques (niveau de preuve II).
Il existe peu de données permettant de stratifier le risque de réactivation selon le type d'antiTNF utilisé. Ces tableaux de réactivation ont été décrits avec chacun des trois premiers agents
anti-TNF, suggérant un effet de classe de ces thérapeutiques, mais le risque semble toutefois
plus fréquent avec les anticorps monoclonaux qu'avec le récepteur soluble.
125
Table 1. Etudes d'évaluation de la tolérance des anti-TNF chez les patients ayant une sérologie VHB positive.
Auteurs (pays,
année)
Type d'étude
Objectifs de
l'étude
Population
Critères de
jugement
Résultats
Commentaires
Augmentation des
enzymes
hépatiques et de la
charge virale VHB
Réactivation virale B
associée
à
une
augmentation
des
enzymes hépatiques
Evolution favorable de la
réactivation après arrêt
de l'infliximab et du
methotrexate, et mise
sous lamivudine
Augmentation des
enzymes
hépatiques et de la
charge virale VHB
Pas de réactivation
virale
B,
pas
d'augmentation des
enzymes hépatiques,
sous traitement préemptif
Aucun
Augmentation des
enzymes
hépatiques et de la
charge virale VHB
Pas de réactivation
virale
B,
pas
d'augmentation des
enzymes hépatiques
Aucun
Augmentation des
enzymes
hépatiques et de la
charge virale VHB
Augmentation
enzymes
Réactivation
virale
sévère
chez
2/3
patients dont 1 décès
Pas de réactivation
ème
virale chez le 3
patient
sous
lamivudine
en
traitement pré-emptif
Pas de réactivation
virale
B,
pas
Risque de réactivation
virale
B
chez
les
patients porteurs de
l'AgHBs
Etude en faveur de la
prescription
d'un
traitement
pré-emptif
chez ces patients
Bonne tolérance des
anti-TNF-α
en
Ostuni P, Ann
Rheum Dis, 2003
(7)
Cas clinique
Rapporter
l'utilisation
des
anti-TNF-α chez 1
patient AgHBs+
Calabrese
LH,
Ann Rheum Dis,
2004 (8)
Cas clinique
Rapporter
l'utilisation
des
anti-TNF-α chez 1
patient AgHBs+
Oniankitan O, J
Rheumatol, 2004
(9)
Cas clinique
Rapporter
l'utilisation
des
anti-TNF-α chez 1
patient AgHBs+
Esteve M,
2004 (10)
Gut,
Compilation
cas
de
Rapporter
l'utilisation
des
anti-TNF-α chez 3
patients AgHBs+
Patient porteur de
l'AgHBs
traité
par
infliximab
et
methotrexate pour une
polyarthrite
rhumatoïde
Patient porteur de
l'AgHBs
traité
par
infliximab
puis
etanercept pour une
polyarthrite
rhumatoïde,
en
association
à
un
traitement pré-emptif
par lamivudine
Patient porteur de
l'AgHBs
traité
par
infliximab pour une
spondylarthrite
ankylosante,
en
association
à
un
traitement pré-emptif
par lamivudine
3 patients AgHBs+
traités par infliximab
pour une maladie de
Crohn
Roux
CH,
Rheumatology,
Compilation
cas
de
Evaluer
tolérance
3 patients porteurs de
l'AgHBs traités par
la
du
des
126
2006 (11)
Ojiro
K,
Gastroenterol,
2008 (12)
traitement
par
anti-TNF-α chez
les patients ayant
un
rhumatisme
inflammatoire
J
Cas clinique
Rapporter
l'utilisation
des
anti-TNF-α chez 1
patient AgHBs+
Charpin
C,
Arthritis Res Ther,
2009 (13)
Etude
rétrospective
Evaluer le risque
de
réactivation
virale B chez les
patients
aux
antécédents
d'hépatite
B
ancienne
et
guérie (Ac antiHBc+, AgHBs-)
Li
S,
Clin
Rheumatol, 2009
(14)
Compilation
cas
Chung
SJ,
J
Rheumatol, 2009
(15)
Etude
rétrospective
de
Rapporter
l'utilisation
des
anti-TNF-α chez 3
patients AgHBs+
Evaluer le risque
de
réactivation
virale B chez les
patients porteurs
inactifs
de
l'AgHBs
sous
traitement
par
anti-TNF-α
anti-TNF-α pour un
rhumatisme
inflammatoire,
en
association
à
un
traitement pré-emptif
par lamivudine
Patient
japonais
porteur
inactif
de
l'AgHBs
traité
par
infliximab pour une
maladie de Crohn
21
patients
aux
antécédents d'hépatite
B ancienne et guérie
traités par anti-TNF-α
pour un rhumatisme
inflammatoire
3 patients américains
AgHBs+ traités par
anti-TNF-α pour une
polyarthrite
rhumatoïde
103 patients coréens
du Sud traités par antiTNF-α
pour
un
rhumatisme
inflammatoire, dont 8
patients
porteurs
inactifs de l'AgHBs
hépatiques et de la
charge virale VHB
d'augmentation des
enzymes hépatiques
association
à
un
traitement anti-viral préemptif
Augmentation des
enzymes
hépatiques et de la
charge virale VHB
Réactivation virale B
associée
à
une
augmentation
des
enzymes hépatiques
Aucun
Evolution
des
enzymes
hépatiques,
des
marqueurs
sérologiques et de
la charge virale
VHB
Pas de réactivation
virale
B,
pas
d'augmentation des
enzymes hépatiques
(en
dehors
d'un
patient traité par
methotrexate)
Diminution des taux
d'Ac anti-HBs > 30%
chez 6 patients
Augmentation
transitoire
des
enzymes hépatiques
chez 1/3 patient
Bonne tolérance des
anti-TNF-α chez les
patients
aux
antécédents d'hépatite
B ancienne et guérie
Réactivation virale B
chez 1/18 patient
(12,5%) à la semaine
14, définie par une
augmentation > 10N
des ALAT et une
repositivation
de
l'ADN VHB
Evolution favorable
après arrêt des antiTNF-α et mise sous
analogues
nucléosidiques
Risque de réactivation
virale
B
chez
les
patients porteurs inactifs
de l'AgHBs
Etude en faveur de la
prescription
d'un
traitement
pré-emptif
chez ces patients
Augmentation des
enzymes
hépatiques et de la
charge virale VHB
Augmentation des
enzymes
hépatiques et de la
charge virale VHB
Aucun
127
Vassilopoulos D,
Ann Rheum Dis,
2010 (16)
Etude
prospective
Evaluer
la
tolérance
du
traitement
par
anti-TNF-α chez
les patients ayant
un
rhumatisme
inflammatoire
selon le statut
virologique VHB
14 patients porteurs de
l'AgHBs, 19 patients
ayant un antécédent
d'hépatite B ancienne
et guérie, 19 patients
vaccinés contre le
VHB, traités par antiTNF-α
Evolution
des
enzymes
hépatiques,
des
marqueurs
sérologiques et de
la charge virale
VHB
Fotiadou C, J Eur
Acad
Dermatol
Venereol,
2010
(17)
Etude
rétrospective
Evaluer
la
tolérance
du
traitement
par
anti-TNF-α chez
les
patients
atteints
de
psoriasis porteurs
inactifs
de
l'AgHBs
7 patients traités par
anti-TNF-α pour un
psoriasis et porteurs
inactifs de l'AgHBs, et
recevant un traitement
anti-viral
pré-emptif
par lamivudine
Augmentation des
enzymes
hépatiques et de la
charge virale VHB
Kim
YJ,
J
Rheumatol, 2010
(18)
Etude
rétrospective
Evaluer
la
tolérance
du
traitement
par
anti-TNF-α
selon le statut
virologique VHB
266 patients coréens
du Sud traités par antiTNF-α
pour
un
rhumatisme
inflammatoire:
170
patients Ac anti-HBc-,
88 patients Ac anti-
Augmentation
significative (> 2N)
et persistante (2
examens
consécutifs)
des
enzymes
hépatiques
Patients
vaccinés:
diminution
significative des taux
d'Ac anti-HBs
Patients
aux
antécédents
d'hépatite
B
ancienne et guérie:
pas de réactivation
virale
ni
d'augmentation des
enzymes hépatiques
Patients porteurs de
l'AgHBs recevant un
traitement anti-viral
pré-emptif
en
association aux antiTNF-α: réactivation
virale chez 1 patient
(7%),
pas
d'augmentation des
enzymes hépatiques
Pas de variation
significative
des
enzymes et de la
charge virale VHB
sous anti-TNF-α et
lamivudine
Bonne tolérance des
anti-TNF-α
en
association
à
un
traitement anti-viral préemptif
Pas
de
réactivation
virale
B
chez
les
patients
aux
antécédents d'hépatite
B ancienne et guérie
Augmentation
des
transaminases plus
fréquente chez les
patients avec Ac
anti-HBc+
AgHBsversus patients Ac
anti-HBc- (15,9 vs
Pas de mesure de la
charge virale VHB ne
permettant
pas
d'affirmer l'existence de
réactivation virale B
Pas
de
réactivation
virale
B
chez
les
patients porteurs inactifs
de
l'AgHBs
sous
traitement par anti-TNFα et lamivudine
128
Caporali
R,
Arthritis
Care
Res, 2010 (19)
Etude
rétrospective
Urata Y, Mod
Rheumatol, 2011
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Etude
prospective
Prignano F, Br J
Dermatol,
2011
(21)
Etude
rétrospective
Perez-Alvarez R,
Medicine,
2011
(22)
Etude
rétrospective
des cas décrits
Evaluer
la
tolérance
du
traitement
par
anti-TNF-α chez
les
patients
atteints
de
rhumatisme
inflammatoire
avec Ac antiHBc+ et AgHBsMesurer le taux
de
réactivation
virale B chez les
patients
avec
polyarthrite
rhumatoïde traitée
aux antécédents
d'hépatite
B
ancienne
et
guérie (Ac antiHBc+, AgHBs-)
Evaluer
la
tolérance
du
traitement
par
anti-TNF-α chez
les
patients
atteints
de
psoriasis
aux
antécédents
d'hépatite
B
ancienne
et
guérie (Ac antiHBc+, AgHBs-)
Evaluer
la
tolérance
du
traitement
par
HBc+
AgHBs-,
8
patients AgHBs+
67 patients atteints de
rhumatisme
inflammatoire avec Ac
anti-HBc+ et AgHBs-
5,9%, p=0,009)
Augmentation des
enzymes
hépatiques et de la
charge virale VHB
Aucune réactivation
virale B au cours du
suivi
Bonne tolérance des
anti-TNF-α chez les
patients avec Ac antiHBc+ et AgHBs-
135 patients japonais
avec
polyarthrite
rhumatoïde
et
antécédent d'hépatite
B ancienne et guérie
Repositivation de la
charge virale VHB
Réactivation virale B
chez 7/135 patients
(5%),
sans
augmentation
des
enzymes hépatiques,
dont 5/7 cas sous
anti-TNF-α
(etanercept), soit une
réactivation
chez
5/60 patients (8%)
traités par anti-TNF-α
Risque de réactivation
virale
B
chez
les
patients
ayant
un
antécédent d'hépatite B
ancienne et guérie, mais
sans augmentation des
enzymes hépatiques
6 patients traités par
anti-TNF-α pour un
psoriasis
aux
antécédents d'hépatite
B ancienne et guérie
Augmentation des
enzymes
hépatiques et de la
charge virale VHB
Pas de variation
significative
des
enzymes et de la
charge virale VHB
Bonne tolérance des
anti-TNF-α chez les
patients
aux
antécédents d'hépatite
B ancienne et guérie
168
patients
aux
antécédents d'hépatite
B ancienne et guérie,
Augmentation des
enzymes
hépatiques et de la
Réactivation virale B
chez 35 (39%) des
porteurs
inactifs,
Risque de réactivation
virale B 7 fois plus
important
chez
les
129
dans
littérature
Lan
JL,
Ann
Rheum Dis, 2011
(23)
Etude
rétrospective
la
anti-TNF-α chez
les patients aux
antécédents
d'hépatite
B
ancienne
et
guérie (Ac antiHBc+, AgHBs-) et
porteurs inactifs
du VHB
Evaluer
la
tolérance
du
traitement
par
anti-TNF-α chez
les
patients
atteints
de
polyarthrite
rhumtoïde
aux
antécédents
d'hépatite
B
ancienne
et
guérie (Ac antiHBc+, AgHBs-) et
porteurs inactifs
du VHB
et 89 patients porteurs
inactifs du VHB
charge virale VHB
avec décès dans 4
cas
Réactivation chez 9
(5%) patients aux
antécédents
d'hépatite
B
ancienne et guérie,
dont 1 décès
patients porteurs inactifs
de l'AgHBs que chez
patients
aux
antécédents d'hépatite
B ancienne et guérie
70 patients avec Ac
anti-HBc+ AgHBs-, et
18 patients porteurs
inactifs du VHB
Augmentation des
enzymes
hépatiques et de la
charge virale VHB
Réactivation virale B
chez
5/8
(63%)
porteurs inactifs sans
traitement anti-viral
pré-emptif et chez
0/10 (0%) porteurs
inactifs
avec
traitement anti-viral
pré-emptif
Réactivation chez 1
(1%) patient avec Ac
anti-HBc+ AgHBs- et
ADN
du
VHB
détectable (infection
occulte)
Risque de réactivation
virale B élevé chez les
patients porteurs inactifs
de
l'AgHBs
sans
traitement anti-viral préemptif
Bonne tolérance des
anti-TNF-α chez les
patients
aux
antécédents d'hépatite
B ancienne et guérie
130
RECOMMANDATIONS
Il est recommandé de réaliser un dépistage de l'infection par le VHB, reposant sur la
recherche de l'AgHBs, des Ac anti-HBc totaux et des Ac anti-HBs, chez les patients
devant recevoir un traitement par anti-TNF (Accord d’experts).
Chez les patients séronégatifs pour le VHB, il est recommandé de proposer la vaccination
anti-VHB avant l’instauration des anti-TNF (Accord d’experts).
Il est recommandé d'effectuer une mesure de l'ADN du VHB (charge virale du VHB) dans
les situations dites à risque de réactivation virale : positivité de l'AgHBs et/ou des Ac antiHBc (Accord d’experts).
Chez les patients porteurs de l'AgHBs (hépatite chronique active ou porteurs inactifs), il
est recommandé d’instaurer un traitement pré-emptif systématique par analogues
nucléos(t)idiques après avis spécialisé, avec une surveillance régulière (à 1 mois puis tous
les 3 mois) des transaminases et de l'ADN du VHB. En cas d’arrêt du traitement anti-TNF,
le traitement pré-emptif sera poursuivi 6 à 12 mois après l'arrêt du traitement par antiTNF. L'hépatite B occulte1 sera prise en charge de façon identique à toute infection
chronique avec positivité de l'AgHBs (Accord d’experts).
Chez les patients traités par analogues nucléos(t)idiques pour l'infection chronique par le
VHB, il est recommandé d'attendre la négativation de l'ADN du VHB avant de débuter le
traitement par anti-TNF (Accord d’experts).
Chez les patients aux antécédents d'hépatite B ancienne et guérie, il est recommandé de
réaliser une surveillance régulière (à 1 mois puis tous les 3 mois initialement) des
transaminases, de l’AgHBs et de l'ADN du VHB, mais pas de traitement pré-emptif
systématique. En cas de réactivation virale B confirmée, la mise en route d'un traitement
anti-viral B est alors recommandée. L'arrêt du traitement par anti-TNF sera préféré, mais
son maintien pourra se discuter au cas par cas (Accord d’experts).
1
L'hépatite B occulte est définie par un AgHBs négatif, des Ac anti-HBc positifs, des Ac antiHBs négatifs, et un ADN du VHB détectable.
131
RÉFÉRENCES
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8. Hépatite C (VHC)
ARGUMENTAIRE
SUR
L'UTILISATION
DES
ANTI-TNF
AU
COURS
DE
L'INFECTION CHRONIQUE PAR LE VIRUS DE L'HEPATITE C (VHC)
L'infection chronique par le VHC
La prévalence de l’hépatite C dans le monde est de l’ordre de 3% avec plus de 170 millions de
sujets chroniquement infectés, dont plus de 300 000 en France. L’infection aiguë par le virus
de l’hépatite C (VHC) passe le plus souvent inaperçue et conduit à la méconnaissance de
l’infection. Le passage à la chronicité survient dans environ 70% des cas après l’infection
aiguë, et l’infection chronique aboutit à la cirrhose chez environ 20% des patients infectés
puis au carcinome hépatocellulaire avec une fréquence estimée à 3%.
Le rôle du TNF-α au cours de l'infection chronique par le VHC
133
Le TNF-α joue un rôle important dans le contrôle des infections virales, notamment au cours
de l'infection par le VHC, mais également dans la survenue d'une insulino-résistance
particulièrement fréquente au cours de l'infection chronique par le VHC et associée à une
moins bonne éradication virologique (1).
Les protéines du Core et NS3 du VHC modulent la fonction des monocytes, avec notamment
une production accrue de TNF-α (2), cytokine inhibant la production d’IFN-α à forte propriété
anti-virale et induisant l’apoptose des cellules dendritiques plasmacytoïdes (3). Il a été
récemment montré que les monocytes issus de patients ayant éliminé spontanément le VHC,
comparativement à des patients infectés chroniques traités ou non, produisaient moins de
TNF-α, permettant ainsi la mise en place d’une réponse immune effectrice correcte,
habituellement altérée ou absente chez les patients infectés chroniquement par le VHC (4).
Le TNF-α jouerait également un rôle dans l'apparition d'une insulino-résistance, en activant les
protéines SOCS-1 et SOCS-3 régulant négativement les voies de signalisation induites par
l'insuline, et diminuant l'expression du récepteur à l'insuline IRS-1 et stimulerait la lipolyse. Le
TNF-α, particulièrement élevé chez les sujets infectés par le VHC, semble donc jouer un rôle
important, son taux et ses récepteurs solubles étant corrélés au risque d’insulino-résistance.
La diminution du TNF-α semblerait donc plutôt bénéfique en théorie au cours de l'infection par
le VHC, aussi bien sur la baisse du risque d'insulino-résistance et l'obtention d'une meilleure
éradication virale.
L'utilisation des anti-TNF chez les patients infectés chroniques par le VHC
La recherche systématique de littérature a permis d'identifier 1 essai contrôlé randomisé, 1
méta-analyse, 2 études prospectives de suivi de cohorte et 5 études rétrospectives. Les
résultats de ces différentes études sont répertoriés dans le Table 1.
L'analyse de l'ensemble des données disponibles dans la littérature suggère que l'utilisation
des anti-TNF chez les patients infectés chroniques par le VHC semblent être bien tolérées,
sans augmentation des enzymes hépatiques ni de la charge virale (niveau de preuve II). Par
ailleurs, une étude prospective a montré que l’adjonction d’étanercept à la ribavirine et à
l’interféron pégylé améliore la réponse thérapeutique spécifique du VHC chez des patients
ayant une hépatite C isolée. L'utilisation des anti-TNF pourrait cependant être associée à un
risque accru de développer une cryoglobuline (niveau de preuve III).
134
Table 1. Etudes d'évaluation de la tolérance des anti-TNF chez les patients ayant une hépatite chronique C.
Auteurs
Type d'étude
Objectifs de
l'étude
Population
Critères de
jugement
Résultats
Commentaires
Peterson JR, Ann
Rheum Dis, 2003
(5)
Etude
rétrospective et
prospective
24 patients VHC+
traités par anti-TNF-α
pour une polyarthrite
rhumatoïde
Augmentation des
enzymes
hépatiques et de la
charge virale VHC
Pas d'augmentation
des
enzymes
hépatiques et de la
charge virale VHC
Etude en faveur de la
bonne tolérance des
anti-TNF-α chez les
patients VHC+
Parke FA, Arthritis
Rheum, 2004 (6)
Etude
rétrospective
5
patients
VHC+
traités par anti-TNF-α
pour une polyarthrite
rhumatoïde
Augmentation des
enzymes
hépatiques et de la
charge virale VHC
Pas d'augmentation
des
enzymes
hépatiques et de la
charge virale VHC
Etude en faveur de la
bonne tolérance des
anti-TNF-α chez les
patients VHC+
Zein NN, J Hepatol,
2005 (7)
Etude
prospective
Essai randomisé
contre placebo,
en
double
aveugle
Evaluer
la
tolérance
du
traitement
par
anti-TNF-α chez
les patients ayant
une hépatite C
Evaluer
la
tolérance
du
traitement
par
anti-TNF-α chez
les patients ayant
une hépatite C
Evaluer l'efficacité
et la tolérance de
l'etanercept
en
association à la
bithérapie
antivirale
sur
la
clairance virale
44 patients VHC+
naïfs de traitement
anti-viral,
dont
19
recevant
de
l'etanercept
pendant
24 semaines et 25
recevant le placebo
Taux de réponse
virologique
(absence
d'ARN
VHC détectable à
la semaine 24)
Etude en faveur de
bonne tolérance
l'etanercept
association
à
bithérapie antivirale
Vauloup
Cytokine
2006 (8)
Etude
prospective
Evaluer l'impact
des
anti-TNF-α
sur les anomalies
immunologiques
associées
au
VHC
6 patients français
VHC+ traités par antiTNF-α
pour
une
polyarthrite
rhumatoïde
Apparition
d'anomalies
immunologiques
(auto-anticorps,
cryoglobuline)
Absence d'ARN VHC
détectable
à
la
semaine 24 chez
12/19 patients (63%)
dans
le
groupe
etanercept
versus
8/25 (32%) dans le
groupe placebo
Diminution de la
fréquence des effets
secondaires liés à la
bithérapie antivirale
dans
le
groupe
etanercept
Apparition
d'anticorps
antinucléaires et antiDNA chez 2 et 3
patients,
respectivement
Apparition
d'une
cryoglobuline
C,
Eur
Netw,
la
de
en
la
Possible induction de
cryoglobuline chez les
patients VHC traités par
anti-TNF-α
135
Roux
CH,
Rheumatology,
2006 (9)
Compilation
cas
de
Aslanidis S, Clin
Rheumatol,
2007
(10)
Compilation
cas
de
Marotte
Rheumatology,
2007 (11)
Etude
prospective
H,
Cassano N, Int J
Dermatol,
2007
(12)
Cas clinique
Ferri
C,
J
Rheumatol,
2008
(13)
Etude
rétrospective
Evaluer
la
tolérance
du
traitement
par
anti-TNF-α chez 3
patients ayant un
rhumatisme
inflammatoire
Evaluer
la
tolérance
du
traitement
par
anti-TNF-α chez 2
patients ayant un
rhumatisme
inflammatoire
Evaluer
la
tolérance
du
traitement
par
anti-TNF-α chez
les patients ayant
une hépatite C
Rapporter
l'utilisation
des
anti-TNF-α chez 1
patient VHC+
Evaluer
la
tolérance
du
traitement
par
anti-TNF-α chez
les patients ayant
une hépatite C
3
patients
VHC+
traités par anti-TNF-α
pour un rhumatisme
inflammatoire, dont 2
patients ayant une
hépatite C guérie
Augmentation des
enzymes
hépatiques et de la
charge virale VHC
asymptomatique
chez 2/6 patients
Pas de modification
de la charge virale
VHC
Pas d'augmentation
des
enzymes
hépatiques et de la
charge virale VHC
2
patients
VHC+
traités par anti-TNF-α
pour un rhumatisme
inflammatoire
Augmentation des
enzymes
hépatiques et de la
charge virale VHC
Pas d'augmentation
des
enzymes
hépatiques et de la
charge virale VHC
Etude en faveur de la
bonne tolérance des
anti-TNF-α chez les
patients VHC+
5 patients ayant une
hépatite C active et 4
patients une hépatite
C guérie traités par
anti-TNF-α pour des
manifestations
rhumatologiques
associées au VHC
Patient VHC+ traité
par etanercet pour un
psoriasis
Augmentation des
enzymes
hépatiques et de la
charge virale VHC
Pas d'augmentation
des
enzymes
hépatiques ni de la
charge virale VHC
Etude en faveur de la
bonne tolérance des
anti-TNF-α chez les
patients
ayant
une
hépatite C active ou
guérie
Augmentation des
enzymes
hépatiques et de la
charge virale VHC
Tolérance
et
efficacité des antiTNF-α à 3 mois de
traitement et à la fin
du suivi
Pas d'augmentation
des
enzymes
hépatiques ni de la
charge virale VHC
Pas de variation
significative
des
enzymes hépatiques
(ALAT) et la charge
virale VHC
Apparition
d'une
cryoglobulinémie
symptomatique chez
1 patient
Aucun
31 patients italiens
VHC+ traités par antiTNF-α
pour
une
polyarthrite
rhumatoïde
Etude en faveur de la
bonne tolérance des
anti-TNF-α chez les
patients VHC+
Etude en faveur de la
bonne tolérance des
anti-TNF-α chez les
patients VHC+, sous
réserve d'un monitorage
des
enzymes
hépatiques, de la charge
virale VHC et de la
cryoglobulinémie
136
Li
S,
Rheumatol,
(14)
Clin
2009
Compilation
cas
de
Rapporter
l'utilisation
des
anti-TNF-α chez 8
patients VHC+
Giannitti C, Int J
Immunopathol
Pharmacol,
2009
(15)
Compilation
cas
de
Frankel AJ, J Am
Acad
Dermatol,
2009 (16)
Méta-analyse
Prignano F, Br J
Dermatol,
2011
(17)
Etude
rétrospective
Zanni M,
Dermatol,
(18)
Etude
rétrospective
Rapporter
l'utilisation
des
anti-TNF-α chez 7
patients VHC+ en
association à la
cyclopsorine
Définir la prise en
charge
thérapeutique la
mieux
adaptée
chez les patients
VHC+ attaints de
psoriasis
Evaluer
la
tolérance
du
traitement
par
anti-TNF-α chez
les patients ayant
une hépatite C
Evaluer
la
tolérance
du
traitement
par
etanercept chez
les patients ayant
une hépatite C
Eur J
2011
Efficacité des antiTNF-α
sur
la
polyarthrite
rhumatoide
Pas d'impact du type
d'anti-TNF- α
Augmentation
transitoire
des
enzymes hépatiques
et de la charge virale
VHC chez 1/8 patient
Pas de variation
significative
des
enzymes et de la
charge virale VHC
8 patients américains
VHC+ traités par antiTNF-α
pour
une
polyarthrite
rhumatoïde
7
patients
VHC+
traités par anti-TNF-α
et cyclosporine pour
une
polyarthrite
rhumatoïde
Augmentation des
enzymes
hépatiques et de la
charge virale VHC
Méta-analyse
des
études
concernant
l'utilisation des antiTNF-α
chez
les
patients VHC+ atteints
de psoriasis
Tolérance
et
efficacité des antiTNF-α
Pas
de
contreindication
à
l'utilisation des antiTNF-α
chez
les
patients
VHC+
atteints de psoriasis
Etude en faveur de la
bonne tolérance des
anti-TNF-α chez les
patients VHC+
6
patients
VHC+
traités par anti-TNF-α
pour un psoriasis
Augmentation des
enzymes
hépatiques et de la
charge virale VHC
Pas de variation
significative
des
enzymes et de la
charge virale VHC
Bonne tolérance
anti-TNF-α chez
patients VHC+
des
les
3
patients
VHC+
traités par etanercept
pour un psoriasis
Augmentation des
enzymes
hépatiques et de la
charge virale VHC
Pas de variation
significative
des
enzymes et de la
charge virale VHC
Bonne tolérance
l'etanercept chez
patients VHC+
de
les
Augmentation des
enzymes
hépatiques et de la
charge virale VHC
Aucun
Bonne tolérance
anti-TNF-α chez
patients VHC+
des
les
137
RECOMMANDATIONS
Avant d’instaurer un traitement par anti-TNF, il est recommandé de réaliser un dépistage
de l'infection par le VHC, reposant sur la recherche des anticorps anti-VHC (Accord
d’experts).
L'instauration d'un traitement par anti-TNF chez les patients infectés par le VHC est
possible (Accord d’experts).
L’indication d’un traitement anti-viral ne sera pas modifiée par l'instauration de l'antiTNF. (Accord d’experts).
Il est recommandé sous traitement par anti-TNF de surveiller de façon régulière les
enzymes hépatiques et la charge virale VHC, en concertation avec le spécialiste. Une
surveillance à 1 mois puis tous les 3 mois est recommandée (Accord d’experts).
En cas de symptomatologie évocatrice de vascularite sous traitement anti-TNF, la
présence d'une cryoglobuline devra être recherchée (Accord d’experts).
138
RÉFÉRENCES
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139
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antagonists in patients with concurrent psoriasis and hepatitis B or hepatitis C: a
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study in three patients. Eur J Dermatol 2011;21(4):564-7.
140
VACCINATIONS & ANTI-TNF
TRAME DE RECHERCHE BIBLIOGRAPHIQUE
La recherche bibliographique a été réalisée dans la base de données Medline avec les mots
clés suivants.
("Tumor Necrosis Factor-alpha/antagonists and inhibitors"[Mesh] OR “TNF alpha antagonist”[tiab] OR
“TNF alpha blocking agents”[tiab] OR “anti TNF alpha”[tiab] OR “TNF alpha blockers”[tiab] OR “TNF
alpha inhibitors”[tiab] OR “tumour necrosis factor-alpha blocking agents”[tiab] OR “tumour necrosis factoralpha antagonist”[tiab] OR “tumour necrosis factor-alpha inhibitors”[tiab] OR “tumour necrosis factor-alpha
blockers”[tiab] OR “Anti tumour necrosis factor-alpha”[tiab] OR "infliximab"[Supplementary Concept] OR
"adalimumab"[Supplementary Concept] OR "TNFR-Fc fusion protein"[Supplementary Concept] OR
"CDP870"[Supplementary Concept] OR "infliximab"[tiab] OR "adalimumab"[tiab] OR "etanercept"[tiab] OR
"certolizumab"[tiab])
AND
("vaccines"[Mesh] OR "vaccination"[Mesh] OR "vaccines, synthetic"[Mesh] OR "serology"[Mesh] OR
"streptococcal vaccines"[Mesh] OR "pneumococcal vaccines"[Mesh] OR "influenza vaccines"[Mesh] OR
"tuberculosis vaccines"[Mesh] OR "poliovirus vaccines"[Mesh] OR "herpesvirus vaccines"[Mesh] OR
"meningococcal vaccines"[Mesh] OR "diphtheria-tetanus-pertussis vaccine"[Mesh] OR "parainfluenza
vaccines"[Mesh] OR "Diphtheria-Tetanus-acellular Pertussis Vaccines"[Mesh] OR "Haemophilus
Vaccines"[Mesh] OR "herpes simplex virus vaccines"[Mesh] AND "papillomavirus vaccines"[Mesh] OR
"vaccines, combined"[Mesh] AND "vaccines, attenuated"[Mesh] OR "vaccines, conjugate"[Mesh] OR
"vaccines, inactivated"[Mesh] AND "vaccines, acellular"[Mesh] OR "hepatitis B vaccines"[Mesh] OR "viral
hepatitis vaccines"[Mesh] OR "tuberculosis vaccines"[Mesh] OR "DTP-IPV-Hib vaccine"[Supplementary
Concept] OR "diphtheria"[MeSH Terms] OR "tetanus"[MeSH Terms] OR "poliomyelitis"[MeSH Terms] OR
"measles"[MeSH Terms] OR "rubella"[MeSH Terms] OR "mumps"[MeSH Terms] OR "diphtheria"[MeSH
Terms] OR "streptococcus pneumoniae"[MeSH Terms] OR "influenza, human"[MeSH Terms] OR "yellow
fever"[MeSH Terms] OR "haemophilus influenzae"[MeSH Terms])
AND
(("meta-analysis as topic"[mesh terms] OR metaanalysis [title] OR meta-analysis [title] OR "meta
analysis"[title] OR meta-analysis [Publication Type] OR "systematic review"[title/abstract] OR "systematic
overview"[TIAB] OR "systematic literature review"[TIAB] OR "cochrane database syst rev"[TA])
OR
("Controlled Clinical Trial"[Publication Type] OR "Controlled Clinical Trials as topic"[MeSH] OR
random*[title] OR "randomized controlled trials as topic"[mesh terms] OR "random allocation"[mesh terms]
OR "double-blind method"[mesh terms] OR "single-blind method"[mesh terms] OR "randomized controlled
trial"[Publication Type] OR "cross-over studies"[mesh terms])
OR
("Comparative Study"[Publication Type] OR "Clinical Trials as topic"[MeSH:noexp] OR "Clinical
Trial"[Publication Type] OR "Case-Control Studies"[MeSH] OR "Retrospective Studies"[MeSH] OR clinical
trial[TI] OR retrospective stud*[TI] OR comparative stud*[TI] OR versus[TI])
OR
("cohort studies"[MH] OR "cohort study"[TI] OR "cohort studies"[TI] OR "longitudinal studies"[MH] OR
"follow-up studies"[MH] OR "prospective studies"[MH]))
141
En complément, les sources suivantes ont été interrogées : haute autorité de la santé (HAS),
Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS), Haut Conseil de la
Santé publique, European medicine Agency (EMA).
Cette recherche a été complétée par la bibliographie des experts et les références citées dans
les documents analysés (cross-referencing)
RESULTATS DE L’ANALYSE BIBLIOGRAPHIQUE
Cette recherche documentaire à permis d’identifier 112 références. 42 ont été analysées et 30
ont été retenues pour l’analyse sur la vaccination.
Les résultats de l’analyse systématique de la littérature sont indiqués ci-dessous avec les
recommandations. Un tableau résume les différentes études dont est issue l’analyse.
Les recommandations officielles et les schémas de vaccination de l’enfant et de l’adulte sains
sont indiqués en annexe pour information.
Vaccins inactivés
1. Vaccination anti-pneumococcique
Les données publiées à ce jour chez les patients sous anti-TNF ne concernent que le vaccin
polysaccharidique à 23 valences.
L’utilisation du vaccin polysaccharidique à 23 valences est majoritaire actuellement en France
mais l’utilisation du vaccin anti-pneumococcique conjugué à 13 valences est à discuter
préférentiellement au vaccin polysaccharidique. En effet, d’après le Haut Conseil de la Santé
publique, « les vaccins polyosidiques non conjugués sont peu immunogènes ce qui devrait
faire préférer l'utilisation de vaccins polyosidiques conjugués » (avis du 16/02/2012 relatif
aux recommandations vaccinales spécifiques des personnes immunodéprimées ou
aspléniques).
Fréquence des infections invasives à pneumocoque
Aucune donnée
Efficacité de la vaccination
L’efficacité de la vaccination anti-pneumococcique est difficile à évaluer car il n’existe pas de
critères biologiques reconnus à ce jour pour établir un corrélat de protection.
Plusieurs études retrouvent une diminution de l’efficacité du vaccin chez les patients sous
anti-TNF :
142
-
il existe une diminution de réponse (titre d’anticorps) chez les patients traités par
infliximab seul ou en combinaison à d’autre traitements immunosuppresseurs comparé
au groupe traité contrôle dans les MICI de l’adulte[1].
-
il existe une diminution de la réponse vaccinale chez les patients traités par anti-TNF
(infliximab ou adalimumab) combiné à d’autres immunosuppresseurs par rapport aux
patients sans traitement immunosuppresseur ou aux contrôles sains (40% vs 8085%)[2] dans les MICI de l’adulte.
-
une étude israélienne a étudié la réponse vaccinale du pneumo23 chez des patients
suivis pour PR (n=11) ou SA (n=5) traité par infliximab ou etanercept en comparaison
à des sujets sains[3]. Les patients sous anti-TNFa sont capables de développer une
réponse vaccinale mais avec un taux d’anticorps plus faible et une immunisation
contre un plus faible nombre de valence.
Dans certaines études, le MTX semble jouer un rôle important dans la diminution de
l’efficacité vaccinale :
-
Dans une étude suédoise de cohorte de patient avec PR (n=149), la réponse vaccinale
est similaire chez les patients sous anti-TNF seuls (etanercept ou infliximab) et les
contrôles mais diminué chez les patients traités par MTX seul ou en association aux
anti-TNFα[4].
-
La réponse vaccinale dans une population traitée par MTX plus placebo ou 2 régimes
de concentration d’infliximab (3-6mg/kg) montre un défaut global de réponse sans
différence entre les sous-groupes[5].
-
Dans le rhumatisme psoriasique, l’etanercept en plus du methotrexate ne modifie pas
la réponse vaccinale par rapport au methotrexate seul. 20% et 22% des patients
respectivement ont un défaut de réponse[6].
-
Dans les maladies rhumatismales ou inflammatoires du tube digestif, Guelinck
retrouve une diminution des titres d’anticorps sous MTX potentialisé par les antiTNF[7].
-
Enfin, certaines études ne retrouvent pas d’effet des anti-TNF :
-
La réponse vaccinale au vaccin Pneumo23 et antigrippal est similaire entre le groupe
traité par adalimumab et le groupe placebo dans la PR [8].
Tolérance
Aucune des études précédemment citées ne retrouve de problème de tolérance.
Conclusion
L’utilisation du MTX semble avoir un réel effet délétère sur l’efficacité du vaccin antipneumococcique.
L’effet négatif des anti-TNF sur la réponse vaccinale anti-pneumococcique est possible, mais
controversé.
143
RECOMMANDATIONS
La vaccination contre le pneumocoque est recommandée tous les 3 à 5 ans chez les
patients recevant des anti-TNF (Accord d’experts).
Il est recommandé d’effectuer cette vaccination avant l’instauration de l’anti-TNF et
idéalement avant celle du méthotrexate ou d’un autre traitement immunosuppresseur.
(Grade C)
2. Vaccination antigrippale
Fréquence et gravité de la grippe
Une étude rétrospective retrouve un risque de grippe plus élevé chez les patients âgés de plus
de 65 ans atteints de rhumatismes inflammatoires avec un Odds Ratio 1.56 (IC95% 1.232.02) sur le risque d’admission à l’hôpital avec un diagnostic de pneumonie ou de grippe.
(Nichol KL. Arch intern med 1998) Au sein de cette population, la vaccination a permis une
diminution du nombre d’événement (grippe/pneumopathie/décès) de 69 à 39 pour 1000 sujets
(p<0,01) (Hak E CID. 2002). La grippe peut également être fatale chez les patients sous antiTNFα[9] (case report).
Efficacité de la vaccination
Efficacité clinique
Une étude s’intéresse à l’efficacité clinique chez des patients atteints de LED et PR, montrant
que les patients vaccinés ont significativement moins d’infections virales respiratoires et de
bronchites aiguës que les patients non vaccinés[10]. Dans cette étude, on ne sait pas quels sont
les traitements des patients.
Immunogénicité
Les résultats des études d’immunogénicité sont contradictoires. La majorité d’entre elles ne
trouve pas de diminution de l’immunogénicité dans les groupes où les patients reçoivent des
anti-TNF par rapport aux groupes n’en recevant pas.
Deux études retrouvent une diminution du titre des anticorps sans différence en termes de
séroprotection chez les patients traités par anti-TNF et une étude pédiatrique retrouve une plus
faible réponse vaccinale.
-
Une étude retrouve une diminution de la moyenne géométrique des titres d’anticorps
dans le groupe anti-TNFa, sans diminution du taux de séroprotection[11].
-
Une étude suédoise ayant étudié la réponse vaccinale au pneumocoque dans une
population PR a également évalué la réponse vaccinale au vaccin antigrippal trivalent
inactivé. La réponse vaccinale est positive chez tous les patients. Cependant, les
144
patients traités par MTX sans anti-TNF présentent une meilleure réponse vaccinale par
rapport aux patients sous anti-TNF seuls ou avec MTX[12].
-
La réponse vaccinale sous infliximab est moins bonne dans une population pédiatrique
suivie pour MICI que pour les contrôles sains ou les patients sans anti-TNFα[13]
(étude comparative observationnelle, n=16 traités par infliximab)
-
Les autres études ne retrouvent pas de différence d’immunogénicité, que le groupe
comparateur soit des patients ou des sujets sains :
-
28 patients avec PR traité par etanercept, infliximab ou adalimumab ont été vaccinés
par un vaccin trivalent, au moins 3 années de suite (64 vaccinations au total). La
réponse vaccinale des patients traités est identique au contrôle sains (taux
d’anticorps)[14].
-
Les anti-TNFα (et autres traitements IS) diminuent la fréquence de séroconversions
après vaccination chez les patients suivis pour PR en comparaison des témoins
sains[15].
-
Le vaccin contre la grippe induit une réponse vaccinale (taux sérique) dans le groupe
recevant des anti-TNFα comparables au groupe de patient sans anti-TNF dans la PR
de l’adulte[16].
-
Une étude randomisée montre que la voie intradermique est aussi efficace que la voie
intramusculaire pour la vaccination grippale incluant chez des patients sous antiTNFα[17].
-
La réponse vaccinale au vaccin Pneumo23 et antigrippal est similaire entre le groupe
traité par adalimumab et le groupe placebo dans la PR [8].
Quand vacciner ?
Une étude a comparé l’immunogénicité du vaccin administré à différents moments chez des
patients sous infliximab pour PR : il n’y a pas de différence significative, mais une tendance à
une meilleure immunogénicité chez les patients recevant le vaccin le jour de la perfusion vs. 3
semaines après. (14) Il n’y a pas de contre-indication à faire la vaccination le même jour que
l’injection d’anti-TNF.
Tolérance
Aucune des études précédemment citées ne retrouve de différence de tolérance entre les
groupes vaccinés.
Un patient sous infliximab a présenté une hépatite cytolytique d’évolution favorable après
vaccination par le vaccin pandémique H1N1 adjuvanté[18].
Conclusion
145
L’utilisation d’anti TNF semble avoir peu d’effet sur l’immunogénicité du vaccin antigrippal
inactivé. La grippe peut être une maladie sévère chez les patients atteints de rhumatismes
inflammatoires.
RECOMMANDATIONS
La vaccination antigrippale est recommandée de manière annuelle chez les patients sous
anti-TNF (Grade C).
La vaccination antigrippale est recommandée de préférence avec un vaccin trivalent
inactivé (Accord d’experts).
3. Vaccination diphtérie tétanos poliomyélite (dTP)
Aucune étude n’a évalué l’immunogénicité ou la tolérance du vaccin dTP chez les patients
sous anti -TNF.
Le vaccin est indiqué selon les mêmes modalités que le sujet immunocompétent (avis
d’experts)[19-21].
RECOMMANDATION
La vaccination dTP est recommandée selon les modalités du calendrier vaccinal : tous les
10 ans chez l’adulte (avec l’administration de la valence coqueluche une fois dans la vie
adulte) et selon le schéma habituel chez l’enfant (Accord d’experts).
4. Hépatite B
L’argumentaire principal est disponible plus en amont de ce paragraphe (Chapitre
« infections »).
Dans la littérature, la réponse à 3 injections du vaccin anti-VHB à 1 mois d’intervalle montre
une diminution de la réponse vaccinale dans le groupe traité par etanercept seul ou en
combinaison au MTX par rapport au patients sous MTX seul [22].
RECOMMANDATIONS (Cf. Chapitre « infections »)
Chez les patients séronégatifs pour le VHB, il est recommandé de proposer la vaccination
anti-VHB avant l’instauration des anti-TNF (Accord d’experts).
146
5. Vaccination contre les Papillomavirus
Un résumé issu du congrès de l’ACR en 2009 est disponible sur la tolérance de jeunes filles
suivies pour une AJI (n=22) et vaccinées par Gardasil® et suggère une bonne tolérance [23].
Une étude française (PRIMAVERA) en cours vise à étudier l’immunogénicité et la tolérance
de ce vaccin dans les populations immunodéprimées.
RECOMMANDATION
La vaccination contre les papillomavirus est recommandée selon les mêmes modalités que
la population générale : pour les jeunes filles à partir de 11 ans et jusqu’à 20 ans (Accord
d’experts).
VACCINS VIVANTS ATTENUES
Les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués chez les personnes recevant des
immunosuppresseurs (anti-TNF, corticoïdes*, MTX, AZA, leflunomide). Néanmoins,
plusieurs publications existent sur ce sujet.
*>20 mg par jour pendant plus de 15 jours
6. Vaccination contre la varicelle-zona
L’argumentaire principal est disponible plus en amont de ce paragraphe (Chapitre
« infections »).
2 enfants avec MICI traités par infliximab ont reçu une dose de vaccin contre la varicelle.
Aucun n’a présenté de signes cliniques et les deux ont développé une bonne réponse
vaccinale[24]. Une large étude rétrospective sur les sujets traités par anti-TNF n’a pas
retrouvé d’augmentation du nombre d’infection précoce à VZV dans les 42 jours suivant
l’administration vaccinale par rapport à une population contrôle traitée par anti-TNF (Zhang
et al. JAMA 2012 ;308 :43-9).
RECOMMANDATIONS (Cf. Chapitre « infections »)
Si le patient est séronégatif pour VZV, la vaccination peut être proposée 3 mois avant le
début de tout traitement immunosuppresseur mais le retard de contrôle de la maladie
nécessitant le recours aux anti-TNF devra être pris en compte dans l’évaluation de l’intérêt
de cette vaccination. (Accord d’experts).
Les vaccins contre les virus de la varicelle et du zona sont contre-indiqués chez les
patients sous anti-TNF ou recevant tout autre immunosuppresseur (Accord d’experts).
147
7. Rougeole - Oreillons - Rubéole (ROR)
5 enfants traités avec de faibles doses de MTX (10mg/m2) combiné à l’étanercept pour une
arthrite juvénile idiopathique ont reçu une revaccination ROR avec une bonne efficacité (titre
anticorps et T mémoire) sans effet sur la maladie ni d’infection transmise par la vaccination
[25]. (Étude comparative observationnelle, n=5 enfants traités par anti-TNF).
Le taux d’anticorps vaccinaux (rougeole, polio, rubéole) n’est pas modifié après 6 mois de
traitement par infliximab (3mg/kg) chez l’adulte avec PR [26].
RECOMMANDATIONS
Les vaccins contre les virus de la rougeole, des oreillons et de la rubéole sont contreindiqués chez les patients sous anti-TNF. (Accord d’experts).
Il est recommandé de réaliser une sérologie rougeole avant traitement par anti-TNF en cas
de doute sur une infection ancienne. (Accord d’experts).
La vaccination pourra être proposée 3 mois avant le début de tout traitement
immunosuppresseur mais le retard de contrôle de la maladie nécessitant le recours aux
anti-TNF devra être pris en compte dans l’évaluation de l’intérêt de cette vaccination.
(Accord d’experts).
8. Vaccin anti-amarile
Une étude rétrospective sur les effets secondaire de la vaccination fièvre jaune dans les
maladies inflammatoires dont certaines traitées par anti-TNF (infliximab, n=3, etanercept,
n=2, adalimumab, n=1). La fréquence des effets secondaires (myalgie, céphalée, rash) est
identique à celui de la population générale. Un patient sous infliximab a présenté un rash
cutané transitoire [27]. (étude rétrospective observationelle, n=6 sous anti-TNF)
17 patients avec PR ont été revacciné pour la fièvre jaune et ont présenté une bonne réponse
vaccinale (augmentation du titre d’anticorps) et une tolérance comparable au témoin [28].
(étude prospective comparative non controlée, n=17 sous infliximab)
RECOMMANDATION
La vaccination contre la fièvre jaune est contre-indiquée chez les patients sous anti-TNF.
(Accord d’experts).
148
9. BCG
Un cas de BCGite disséminée fatale à l’âge de 3 mois a été rapporté chez un enfant de mère
traitée par infliximab [29].
RECOMMANDATIONS
Le BCG, vaccin vivant, est contre-indiqué chez les patients recevant des anti-TNF.
(Accord d’experts)
Pour les nouveaux-nés à risque de tuberculose, dont la mère a été traitée par anti-TNF
pendant la grossesse, et en l’absence d’allaitement maternel, un délai d’au moins 6 mois
après la naissance est nécessaire avant la réalisation du vaccin. (Accord d’experts)
Le calendrier vaccinal des enfants dont la mère a reçu des anti-TNF au cours de sa
grossesse, voire des enfants allaités par une mère traitée par anti-TNF, devra être adapté et
retardé sous peine d’exposer l’enfant à des complications potentiellement mortelles
(Accord d’experts).
Annexe : Calendrier vaccinal
149
Nom étude
Auteur
Type d’étude
Niveau
de
preuve
Population
Critère de jugement
résultat
du la
titre
Diminution de
d’anticorps
chez les
réponse
vaccinale
chez
patients
traités
par par
les
patients
traités
infliximab
seulenou
MTX
seul ou
associé à d’autres
association
au anti-TNF
mais
pas d’effet des
immunosuppresseurs
anti-TNF seuls
Diminution de la
réponse
vaccinaleentre
chez
Pas
de différence
les patients
traités
groupes
traités
parpar
anti-TNF-α+MTX
+/- autres
infliximab
immunosuppresseurs
versus MTX seul
comparés aux patients
sans traitements
Pas de différence entreou
immunosuppresseurs
groupe traité par
sains
etanercept + MTX
Diminution
la
versus
MTXde
seul.
réponse vaccinale chez
Tendance
une plus
les patientsà traités
par
faible
réponse vaccinale
MTX potentialisé
par
dans
le groupe traité par
les anti-TNF.
infliximab ou
etanercept comparé au
témoin (non
significatif)
Effect of immunosuppression
on
Influence
of methotrexate, TNF
immune response
to
blockers
and prednisolone
on
pneumococcal
vaccine
antibody
responses
to in
inflammatory bowel
diseas: a
pneumococcal
polysaccharide
prospective
vaccine
in patients
study with
rheumatoid arthritis
Fiorino, Inflamm
Kapetovic,
Bowel Dis,
Rheumatology,
2011[1]
2006[4]
Etude prospective non
randomisée,
comparaison des
par
patients traités avec
infliximab
sujets
sains.comparé au
groupe traité par
MICI sous
infliximab
Patients
suivis
pour
(n=96
dans
le groupe
PR
sous
etanercept
(n=48)
ou infliximab
avec infliximab)
(n=64)
Titre des anticorps
anti-pneumocoque
Immunosuppression impairs
response totopneumococcal
Response
pneumococcal
polysaccharide
vaccination
in
vaccine
in patients
with early
patients witharthritis
inflammatory
bowel
rheumatoid
receiving
disease
infliximab
plus methotrexate or
methotrexate alone
Melmed, Am J
Gastroenterol,J
Visvanathan,
2010[2]
Rheumatol,
2007[5]
Etude comparative
contrôlée
avec cas
Etude
prospective
témoin et appariement
comparative
pour l’âge.
MICI sous infliximab
n=18)
ou infliximab
adalimumab
PR,
sous
(n=2)
(n=56)
Titre des anticorps
anti-pneumocoque
Titre
des anticorps
anti-pneumocoque
Pneumococcal vaccine response
in psoriatic arthritis patients
during treatment with etanercept
Synergistic immunosuppressive
effect of anti-TNF combined with
The
effect of tumor
necrosis
methotrexate
on antibody
factor
blockade
response to
responses
to the on
23 the
valent
pneumococcal
vaccination
in
pneumococcal polysaccharide
patients
with
rheumatoid
arthritis
vaccine
and ankylosing spondylitis
Mease, J
Rheumatol,
2004[6]
Gelinck, Vaccine,
2008[7]
Elkayam, Semin
Arthritis Rheum,
2004[3]
Etude contrôlée
randomisée double
aveugle
Etude prospective non
randomisée,
Etude
prospective
comparaison
des
comparative
non
patients traités
par anticontrôlée
TNF aux patients traités
par d’autres IS et au
sujets sains
PR, sous etanercept
(n=94)
Titre des anticorps
anti-pneumocoque
Maladies
rhumatismales ou
PR
ou(n=52)
SA sous
MICI
etanercept ou
infliximab (n=16)
Titre des anticorps
anti-pneumocoque
Titre
des anticorps
en fonction
des
anti-pneumocoque,
valences
nombre de valence
et activité de la
maladie
Immune responses following
administration of influenza and
pneumococcal vaccines to
patients with rheumatoid arthritis
receiving adalimumab
Kaine, J
Rheumatol,
2007[8]
Etude prospective
randomisée
adalimumab versus
placebo
PR, sous adalimumab
Titre des anticorps
anti-pneumocoque
et anti-influenza
(n=99)
Pas de différence de
réponse vaccinale entre
adalimumab et groupe
placebo
150
2
3
2
1
2
4
1
Anti-tumor
The
effect ofnecrosis
anti-tumour
factornecrosis
factor alpha
therapy
doestreatment
not diminish
on the
the
antibodyresponse
immune
responseto
toinfluenza
influenza
vaccine
in Japanese patients with
vaccination
rheumatoid arthritis
Influenza vaccine administration
in rheumatoid
arthritisas
patients
Influenza
vaccination
model
under
treatment
withmodulation
TNFalpha
for
testing
immune
blockers:by
safety
and and
induced
anti-TNF
immunogenicity
methotrexate
therapy in
rheumatoid arthritis patients
Gelink etet al.,
Kubota
al.,Ann
Rheum
Dis,
Mod
Rheumatol,
2008[11]
2007[16]
SA,
PR, AJI,
MICI,ou
Etude prospective
PR sous
infliximab
comparative entre
sous anti-TNF
comparative,
non sujets RP
etanercept
n=27
sous IS avec ou sans
(n=64)
contrôlée
anti-TNF et sujets sains (n=11 infliximab,
n=16 etanercept)
Titre des anticorps
anti-influenza
Pas de différences
entre 2
différence de
4
les
groupes
pour obtenir
réponse
vaccinale
entre
sujet
sous-anti-TNF
un
taux
protecteur et
patients sans anti-TNF
Salemi et al. Clin
Immunol , Semin
Kapetanovic
et al.
Arthritis Rheum,
Rheumatology,
2010[14]
2007[12]
Etude comparative
prospective
non non
Etude
comparative
contrôlée
PR, sous infliximab,
etanercept,
PR
sous infliximab ou
adalimumab
(n=28)
etanercept
n=112,
(n=48, etanercept ;
n=64, infliximab)
Titre des anticorps
anti-influenza,
Titre
des anticorps
nombre de
anti-influenza
lymphocytes T
régulateurs
Pas de différence entre
2
sujets traités
et contrôle
Réponse
vaccinale
chez 2
sainsles
pour
la protection
tous
patients.
vaccinale, augmentation
Diminution
du titre
des lymphocytes
T
chez
les patients traités
régulateurs
après
par
anti-TNF.
vaccination
Intradermal
vaccination
The effect ofinfluenza
infliximab
and
in
immunocompromized
patients
timing of vaccination on the
is
immunogenic
humoral
responseand
to feasible
influenza
Gelink
et al.
Elkayam,
Semin
Vaccine,
Arthritis Rheum
2009[17]
2010[30]
Etude
Etude randomisée,
prospective
selon
2
voies
randomisée
d’administration
(intradermique vs
intramusculaire)
SA,
PR, AJI,
PR, SA,
sous RP sous
anti-TNF
infliximab(etanercept,
(n=38)
infliximab ou
adalimumab) n=50
Titre
Titre des
des anticorps
anticorps
anti-influenza
anti-influenza
Pas
de différence
de
Réponse
équivalente
réponse
vaccinale
entre
entre sujet traités par
deux
voiesou non traité
anti-TNF
d’administration
et en
et sain, meilleur effet
comparaison
témoin
possible d’uneauinjection
vaccination in patients with
rheumatoid arthritis and
ankylosing spondylitis
Vaccination
against
Immune response
to influenza
influenza in
rheumatoid
arthritis:
the effect
of
vaccine in pediatric patients
with
disease
modifying
drugs,
inflammatory
bowel
disease
including TNF alpha blockers
Fomin
Mamulaetetal,al.Ann
Rheum
Clin Dis,
2006[15]
Gastroenterol
Immune responses following
administration of influenza and
pneumococcal vaccines to
patients with rheumatoid arthritis
receiving adalimumab
Kaine, J
Rheumatol,
2007[8]
25 dans chaque
groupe (intradermique
et intramusculaire)
vaccinale simultanée à
l’injection d’infliximab
Etude comparative
prospective
Etude
comparative
non
observationnelle
controlée
PR avec
MICI
soustraitement
infliximab
(AINS,
MTX,
et IS
infliximab, etanercept)
n=16
(n=27)
Titre des
des anticorps
anticorps
Titre
anti-influenza
anti-influenza,
poussée de la
maladie
Etude prospective
randomisée
adalimumab versus
placebo
PR, sous adalimumab
Titre des anticorps
antipneumococcique et
anti-influenza
Hepatol, 2009[13]
n=99
2
2
Pas de
différence
Plus
faible
réponseen
termes
de
vaccinale des sujets
séroconversion,
traités
par IS et antidiminution
de réponse
TNF
par rapport
au
en
comparaison
au
sujet sain
groupe contrôle
Pas de différence de
réponse vaccinale entre
adalimumab et groupe
placebo
151
4
4
1
Efficacy of measles, mumps and
rubella revaccination in children
with juvenile idiopathic arthritis
treated with methotrexate and
etanercept
Borte et al.
Rheumatology
2010[25]
Etude prospective de
cas, revaccination
AJI sous etanercept et
methotrexate
Survenue d’une
infection ROR
pas d’effet sur l’activité
de l’AJI et pas
d’infection transmise
par une deuxième
injection
4
The effect of infliximab on
antiviral antibody profiles in
patients with rheumatoid arthritis
Kaufman et al.
Rheumatol Int,
2009[26]
Etude comparative
observationnelle
PR sous
infliximab,n=52
Titre des anticorps
ROR
Pas de modification du
titre 6 mois après
traitement
2
Anti-TNF therapy in RA patients
alters hepatitis B vaccine
responses
Ravikumar et al.
Arthritis Rheum,
2010[22]
Etude observationelle
comparative
PR sous etanercept
n=12
Titre des anticorps
anti-Hbs
Diminution de la
réponse vaccinale
comparée au sujet sous
MTX
4
Yellow fever revaccination
during infliximab therapy
Scheinberg, et al.
Arthritis Care
Res, 2010[28]
Etude prospective
comparative non
contrôlée
PR, sous infliximab,
Titre des anticorps,
tolérance du
traitement
Bonne réponse
vaccinale et tolérance
comparable au témoin
pour une revaccination
4
n=17
AJI : arthrite juvénile idiopathique, IS : immunosuppresseur, MICI : maladie inflammatoire du tube digestif, PR : polyarthrite rhumatoïde, RP :
rhumatisme psoriasique, RCH : rectocolite hémorragique, ROR : rougeole, oreillons, rubéole, SA : spondylarthrite ankylosante,
152
RÉFÉRENCES
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ETAPES PREALABLES RECOMMANDEES AVANT D’INITIER UN TRAITEMENT
ANTI-TNF
Vérifier les vaccinations avant la mise sous immunosuppresseurs, à l’aide du carnet de
santé et/ou de vaccination si disponible.
Vérifier les antécédents de maladie à prévention vaccinale (varicelle, rougeole, oreillons,
rubéole…).
Interroger le sujet sur son mode de vie (voyage, contact professionnel ou familial avec des
enfants en bas age ?).
Demander des sérologies selon les cas : varicelle, rougeole, oreillons, rubéole, fièvre
jaune, hépatite B (voire hépatite A).
Mise à jour des vaccinations, si possible avant toute mise sous immunosuppresseurs, tout
en ne faisant pas perdre de chance au patient quant au contrôle de la maladie sous-jacente.
Contrôle de la réponse vaccinale pour certaines vaccinations (hépatites).
155
156
GROSSESSE & ANTI-TNF
TRAME DE RECHERCHE BIBLIOGRAPHIQUE
La recherche bibliographique a été réalisée dans la base de données Medline avec les mots clés suivants.
("Tumor Necrosis Factor-alpha/antagonists and inhibitors"[Mesh] OR TNF alpha antagonist[tiab] OR TNF
alpha blocking agents[tiab] OR anti TNF alpha[tiab] OR TNF alpha blockers[tiab] OR TNF alpha
inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha blocking agents[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
antagonist[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
blockers[tiab] OR (Anti tumour necrosis factor-alpha[tiab] OR "infliximab"[Supplementary Concept] OR
"adalimumab"[Supplementary Concept] OR "TNFR-Fc fusion protein"[Supplementary Concept] OR
"CDP870"[Supplementary Concept] OR "infliximab"[tiab] OR "adalimumab"[tiab] OR "etanercept" [tiab] OR
"certolizumab"[tiab])
AND Pregnancy"[Mesh] OR "Pregnant Women"[Mesh] OR pregna*[Title])
AND
("meta-analysis as topic"[mesh terms] OR metaanalysis [title] OR meta-analysis [title] OR "meta
analysis"[title] OR meta-analysis [Publication Type] OR "systematic review"[title/abstract] OR "systematic
overview"[TIAB] OR "systematic literature review"[TIAB] OR "cochrane database syst rev"[TA])
OR
("Controlled Clinical Trial"[Publication Type] OR "Controlled Clinical Trials as topic"[MeSH] OR
random*[title] OR "randomized controlled trials as topic"[mesh terms] OR "random allocation"[mesh terms]
OR "double-blind method"[mesh terms] OR "single-blind method"[mesh terms] OR "randomized controlled
trial"[Publication Type] OR "cross-over studies"[mesh terms])
OR
("Comparative Study"[Publication Type] OR "Clinical Trials as topic"[MeSH:noexp] OR "Clinical
Trial"[Publication Type] OR "Case-Control Studies"[MeSH] OR "Retrospective Studies"[MeSH] OR clinical
trial[TI] OR retrospective stud*[TI] OR comparative stud*[TI] OR versus[TI])
OR
("cohort studies"[MH] OR "cohort study"[TI] OR "cohort studies"[TI] OR "longitudinal studies"[MH]
OR"follow-up studies"[MH] OR "prospective studies"[MH])
A partir de ces mots clés, nous avons sélectionné 73 articles qui nous semblaient pertinents
sur la base du titre. L'ensemble des abstracts de ces articles a été lu.
Puis nous avons effectué une recherche manuelle à partir d'articles cités dans les références
des articles analysés.
Au final 40 articles on été rejetés sur la base de la lecture de l'abstract et 45 articles ont été
sélectionné pour une analyse complète.
157
Données de la littérature
A. Epidémiologie des grossesses pathologiques (fausses couches spontanées (FCS),
prématurité, infections, malformations) chez les femmes non exposées aux anti-TNF
et souffrant de pathologies éligibles aux anti-TNF.
Dans les paragraphes suivants nous allons discuter s’il existe un risque accru de pathologies
au cours des grossesses des patientes atteintes de rhumatisme inflammatoire chronique, de
maladies inflammatoires chroniques de l’intestin ou de psoriasis comparativement à la
population générale.
a. Polyarthrite rhumatoïde
Une étude de registre suédo-danoise de 2010 (1) analysant 871 579 naissances, compare le
risque d'évènements pathologiques en cours de grossesse chez les patientes ayant une PR
comparativement à la population générale de ces deux pays. Chez 1199 enfants nés de mères
atteintes de PR, la proportion de prématurité modérée (32-36 SA) était de 7,8% (OR 1,53 ;
[1,23-1,90]), de grande prématurité (< 32 SA) était de 1,4% (OR 1,59 [1.04–2.43]), de
mortinatalité (> 27SA) était de 0,9% (OR 2,05 [0.98–4.32]), de petits poids gestationnel (< 2
déviations standards sur la courbe de poids d'un enfant né au même terme) était de 5,9% (OR
1,56 [1.20-2.01]), de malformation congénitale était de 4,3% (OR 1,32 [0.98-1.79]) (dont
anomalie de segment de membre OR 3,68 [0.92– 14.78] ; Fente palatine OR 3,42 [1.42–
8.25]). Ces données n'étaient pas ajustées aux différents traitements immunosuppresseurs
prescrits à ces femmes durant leur grossesse, car cette donnée n'était pas disponible dans les
registres.
Une étude cas-contrôle canadienne de 2011(2) analyse les grossesses pathologiques chez les
patientes atteintes de PR. La prématurité est définie comme un terme inférieur à 37 SA et le
petit poids gestationnel comme un poids pour l’âge inférieur au dixième percentile. Trentehuit grossesses de patientes atteintes de PR ont été appariées à 150 grossesses de la population
générale. Comparativement à la population générale, chez les patients ayant une PR, il existait
plus d’éclampsie modérée, plus d’accouchement par césarienne, plus de prématuré (34-37
SA), plus de recours aux soins intensifs et plus de nouveau-né de petits poids de naissance.
Ces données ne sont pas ajustées par rapport aux traitements reçus par les patientes.
Une étude de cohorte danoise de 2011(3), analyse les grossesses de 112 patientes ayant une
PR dans le registre danois des naissances. Cette étude permet d’observer que les femmes
souffrant d’une PR, comparativement à 74255 femmes contrôles n’ayant pas de PR, avaient
un âge plus avancé lors de leur première grossesse (30,8 vs 29,7 ans) et avaient été prise en
charge plus souvent pour une infertilité. Il existait une proportion de femmes atteintes de PR
plus importante ayant un délai de conception supérieur à 1 an par rapport à la population
générale, indiquant une diminution de fertilité. Ces résultats ne sont pas ajustés aux
traitements de fonds des patientes.
Une étude cas-contrôle taiwanaise (4), analysant 1959 PR et 9560 femmes contrôles
randomisées permet d’observer que la proportion de césarienne était plus importante chez les
PR, que le taux de prématurité (<37 SA ou <32 SA ou <28 SA) ne différait pas entre les PR et
leurs contrôles, mais en revanche il existait une proportion de nouveau né hypotrophe (= petit
poids gestationnel <10ème percentile pour le terme) plus importante chez les patientes ayant
une PR (OR = 1,20 (1,05-1,38). Le risque de pré-éclampsie était également plus élevé chez
158
les patientes atteintes de PR (OR=2,22 (1,59-3,11)). Les différents traitements de fonds reçus
par les patientes n’étaient pas inclus dans l’analyse.
Il semble donc exister un sur-risque d’évènements indésirables (diminution de la fertilité,
prématurité, pré-éclampsie, petits poids gestationnels, accouchement par césarienne) au cours
des grossesses de patientes ayant une PR mais sans pouvoir affirmer qu’il s’agit d’évènements
uniquement attribuables à la pathologie car les modalités de traitement n’étaient pas incluses
dans les analyses.
b. Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin (MICI).
Une étude cas contrôle prospective multicentrique européenne, analysant 145 patientes
enceintes ayant une maladie de Crohn et 187 ayant une rectocolite hémorragique, appariées à
332 femmes enceintes contrôles (5), ne montre aucune différence en termes de fausses
couches spontanées, prématurité, recours à la césarienne, anomalies congénitales et
d’hypotrophie entre les patientes souffrant de MICI et les patientes contrôles. Les patientes
atteintes de RCH recevant une combinaison de traitement immunosuppresseurs présentaient
un nombre plus important de nouveau-né prématuré (<37 SA). Les traitements
immunosuppresseurs n’avaient pas d’effet sur l’apparition d’anomalies congénitales, sur le
nombre de FCS et sur le poids de naissance.
Une Méta-analyse de 2007 (6), portant sur 12 études (3907 patientes 320 531 contrôles)
montre qu’il existe, chez les femmes atteintes de MICI, un risque plus important de
prématurité <37 SA (OR=1,87 1,52-2,31), de poids de naissance <2500g (OR=2,1 1.383.19), de recours à la césarienne (OR=1,5 1,26-1,79), d’anomalies congénitales chez les
patientes atteintes de RCH (OR=3,88 1,41-10,67) comparativement aux patientes contrôles. Il
n’existait pas de différence concernant le poids gestationnel et la proportion de mort-nés. Ces
données ne sont pas ajustées aux traitements de fonds reçus.
Une étude cas contrôle rétrospective italienne de 2007 (7) analyse les grossesses de patientes
s’étant déroulées avant (502 grossesses) et après (121 grossesses) le diagnostic de maladie
inflammatoire chronique de l’intestin. Cette étude montre qu’il existe une augmentation du
nombre de prématuré (<37 SA) lorsque la grossesse se déroule après le diagnostic de maladie
de Cröhn (OR=4,62 2,77-7,73) et un poids de naissance diminué également. La proportion de
césarienne était plus importante lorsque la grossesse s’était déroulé après le diagnostic de
MICI (OR=1,68 1,14-2,47). Il existait un risque de malformation congénitale plus important
après le diagnostic de maladie de Crohn (5,5% vs 0%). Il n’existait pas d’influence de
l’activité de la maladie ou du traitement immunosuppresseur (anti-TNF non étudiés) sur
l’induction de grossesses pathologiques.
Un étude rétrospective observationnelle française (8) analyse 34 grossesses évoluant chez des
patientes atteintes de maladie de Cröhn. Huit grossesses ont été interrompues (3 FCS, 3
Interruption médicale de Grossesse, 2 GEU). Une malformation congénitale (Syndrome de
Prune-Belly) a entrainé une interruption médicale de grossesse. Cinq grossesses ont été
marquées par une menace d’accouchement prématuré.
Huit nouveaux nés étaient
hypotrophes (petit poids gestationnel <10ème percentile).
Il semble donc exister un sur-risque d’évènements indésirables au cours des grossesses de
patientes ayant une MICI mais sans pouvoir affirmer qu’il s’agit d’évènements uniquement
159
attribuables à la pathologie car les modalités de traitement n’étaient pas inclues dans toutes les
analyses.
160
c. Psoriasis
Une étude cas témoin rétrospective israélienne de 2010 (9) analyse le sur-risque obstétrical
chez 35 patientes ayant eu 68 grossesses et présentant un psoriasis cutané comparativement à
237 grossesses contrôles. L’âge maternel ne différait pas entre les femmes ayant un psoriasis
et les contrôles (29,9 ans +/- 5,2 vs 30,0 ans +/- 4,5). Les co-morbidités des femmes enceintes
n’étaient pas indiquées dans l’article. Il existait un risque plus important de FCS chez les
femmes ayant un psoriasis. Il n’existait aucune différence en termes de recours aux
procréations médicalement assistées. Il existait une proportion plus importante de patiente
ayant présenté une HTA gravidique ou une pré-éclampsie dans le groupe Psoriasis. Aucune
différence n’était notée en termes d’anomalies placentaires. Le poids de naissance était plus
important dans le groupe Psoriasis. En analyse multivariée, le psoriasis était un facteur de
risque indépendant de FCS (OR = 5,6 2,3-13,6), de macrosomie (OR = 3,5 1,1-11,2), et de
rupture prématurée des membranes (OR = 3,5 1,4-8,8). Les données concernant les
traitements des patientes au cours de leur grossesse n’étaient pas disponibles.
Une étude rétrospective américaine de 2011 (10) analysant 162 grossesses chez 122 patientes
ayant un psoriasis et 501 grossesses chez 290 femmes contrôles, montre, en analyse
multivariée, que le Psoriasis est un facteur de risque indépendant de prématurité (<37 SA) et
de petit poids de naissance (2500g) (OR=1,89 1,06-3,39). Il n’existait pas de sur-risque de
FCS, d’éclampsie ou de césarienne. L’effet des traitements reçus n’était pas pris en compte.
Une étude de registre taïwanaise de 2011 (11) montre, chez 1463 mère atteinte de psoriasis
comparée à 11704 contrôles, qu’il existe un sur-risque (OR=1,42 1,06-1,91) de petit poids de
naissance (<2500g) dans le groupe psoriasis sévère (défini par le recours à la photothérapie ou
un traitement immunosuppresseur dans les deux ans précédent la grossesse, données non
ajustées au traitement reçu). Aucune augmentation de risque n’était notée en ce qui concerne
la prématurité, l’hypotrophie, le recours à la césarienne, la pré-éclampsie.
Une étude rétrospective cas contrôle israélienne de 2008 (12) analyse les évènements
indésirables obstétricaux de 145 grossesses comparées à 860 grossesses contrôles. Les comorbidités n’étaient pas disponibles. En analyse multivariée, le psoriasis maternel était un
facteur de risque indépendant de FCS à répétition (OR= 2,1 1,1-4,9), d’hypertension artérielle
chronique (OR=2,9 1,01-8,3) et d’accouchement par césarienne (OR=4,1 2,3-7,5).
Il semble donc exister un sur-risque d’évènements indésirables (FCS, HTA gravidique, Prééclampsie, prématurité) au cours des grossesses de patientes ayant un psoriasis mais sans
pouvoir affirmer qu’il s’agisse d’évènements uniquement attribuables à la pathologie car les
modalités de traitement n’étaient pas inclues dans toutes les analyses. Certaines données
concernant le poids de naissance sont contradictoires.
d. Spondylarthropathies
Il existe peu de données sur les évènements indésirables au cours des grossesses des patients
suivis pour une spondylarthropathie.
Une seule étude prospective suisse de 2004 (42) analyse l’effet de la grossesse sur l’activité
du rhumatisme inflammatoire chez 10 patientes atteintes de PR et 9 patientes atteintes d’une
spondylarthrite ankylosante. Sur les 10 grossesses déclarées chez des patientes ayant une
spondylarthrite ankylosante, les auteurs ont observés un enfant mort-né à 24 SA, dont la cause
161
est restée inconnue. La moyenne du terme d’accouchement était de 39 SA (38-42). Une seule
patiente a accouché par césarienne. 90% des enfants étaient de sexe masculin. Le poids de
naissance était en moyenne de 3130g (2870-3755). Aucune malformation congénitale n’était
décrite. L’effectif est faible, les traitements reçus par les patientes ne sont pas détaillés et il
n’existe pas de groupe comparateur.
Pour cette pathologie les données sont donc insuffisantes.
B. Existe-t-il des données chez l'animal dont la gestation est exposée aux anti-TNF ?
Nous allons analyser les données existantes concernant la reproduction et la tératogénicité
chez les animaux exposés aux anti-TNF au cours des études animales de développement de
ces biomédicaments.
a. Infliximab
L’EMA (EuropeanMedicines Agency) précise que les études classiques de reproduction et de
tératogénicité n'ont pas été réalisées chez l'animal avec l’infliximab devant l'absence de
modèle animal adéquat. Afin de mimer la situation clinique, des études ont été conduites chez
la souris en utilisant un anticorps monoclonal dirigé contre le TNF murin (cV1q). Ces études
ont montré que le cV1q passait la barrière placentaire sans entraîner d'altération de la fonction
reproductive, d'embryotoxicité ou de tératogénicité.
Une étude de reproduction générale et de toxicité a été réalisée avec un autre anticorps
monoclonal dirigé contre le TNF murin (V1q mugG2a). Dans le groupe de souris recevant de
hautes doses de l'anticorps monoclonal, une réduction de la fertilité a été observée. Aucune
donnée n'est disponible concernant l'excrétion du médicament dans le lait maternel (13).
b. Etanercept
L’EMA précise que les études habituelles de reproduction, de fertilité, d'analyse péri et post
natales n'ont pu être réalisées chez le rongeur devant une immunogénicité importante de
l'etanercept, avec production d'anticorps neutralisants anti-etanercept.
Les études de « doses-répétées » chez le singe n'ont montré aucun effet délétère sur les
organes reproductif. La toxicité développementale a été évaluée chez le rat et le lapin.
Aucune toxicité n'a été objectivée pour les femelles, le fœtus et les nouveau-nés. Aucune
donnée n'est disponible concernant l'excrétion du médicament dans le lait maternel (14).
c. Adalimumab
L’EMA précise qu'une étude de toxicité développementale et prénatale a été réalisée chez le
singe cynomolgus. Aucun effet délétère n'était noté sur la gestation, l'accouchement, sur la
femelle parturiente, sur les fœtus ou les nouveaux-nés.
Aucune étude n'a été réalisée concernant l'excrétion du médicament dans le lait maternel (15).
162
d. Golimumab
L’EMA précise que les études de toxicité au cours de la reproduction ont été réalisées chez le
singe cynomolgus et chez les souris CD-1 en utilisant l'analogue murin du Golimumab
(cV1q).
Une légère diminution du taux de fertilité a pu être mise en évidence chez la souris. Aucun
effet sur le développement embryonnaire n'a pu être noté chez la souris et le singe. Chez le
singe, aucun effet délétère n'a pu être observé sur le développement péri et post natal,
notamment sur le développement immunitaire. Le golimumab a été dosé dans le lait maternel,
à des taux 350 fois inférieurs aux taux sériques maternels. Les nouveau-nés montraient des
taux sériques élevés de golimumab après la naissance, avec une diminution progressive mais
toujours dosable à 6 mois. Chez la souris, une étude sur les deux réalisées semble montrer une
diminution de la production d'IgM totale chez les femelles nées de mères exposées au
golimumab(16).
e. Certolizumab pegol
L’EMA précise que les études de reproduction n'ont pas été réalisées avec le
certolizumabpegol devant l'absence de reconnaissance du médicament pour le TNF de
rongeur et l'induction d'une immunogénicité chez le rat. Les études ont donc été réalisées avec
un agent analogue (cTN3 PF). Chez les rats mâles, il existait une oligospermie et une
diminution de la mobilité des spermatozoïdes. Aucun effet n'était noté chez les femelles en ce
qui concerne la fertilité, le développement embryonnaire ou fœtal ou sur le développement
péri et post natal.Les taux de cTN3 PF dans le lait maternel étaient négligeables (17).
L'EMA conclue que la pertinence clinique et l'application à la reproduction humaine des
observations de ces études animales n'est pas connue et qu'on ne peut conclure positivement
quant à l'utilisation de ces 5 anti-TNF chez la femme enceinte ou allaitante.
C. Recommandations actuelles des RCP pour la durée d’arrêt des anti-TNF et la
poursuite d’une contraception efficace avant conception
Le tableau 1 précise la durée d’arrêt des anti-TNF avant la conception comme indiqué dans
les résumés des caractéristiques des produits (RCP) proposés par les laboratoires.
163
Tableau 1 : RCP pour la durée d'arrêt des anti-TNF avant conception
Demi-vie du
médicament
Durée d’arrêt des anti-TNF
avant conception
(chez la femme et l’homme)
selon les données du RCP
INFLIXIMAB
8 à 9,5 jours
6 mois
ADALIMUMAB
10 à 20 jours
5 mois
ETANERCEPT
70 heures
Pas de recommandation
CERTOLIZUMAB PEGOL
14 jours
5 mois
Ces délais prolongés avant conception proposés par les RCP exposent à des situations
cliniques difficiles (recrudescence de la maladie rhumatismale), ce d’autant plus que le début
effectif de la grossesse est souvent retardé.
D. Passage trans-placentaire des anti-TNF
L’infliximab passe le placenta. Les concentrations néonatales sont supérieures aux
concentrations maternelles et l’infliximab est détecté jusqu’à 6 mois après la naissance (18).
Sur la base de cette donnée, il semble licite, comme le préconise le Centre de Référence sur
les Agents Tératogènes (CRAT), un service d’information sur les risques des médicaments,
vaccins, radiations et dépendances, pendant la grossesse et l’alaitement, de programmer, si le
recours à l’infliximab est indispensable, une dernière injection d’infliximab au début du
troisième trimestre (19).
Le passage transplacentaire de l’étanercept semble faible. La concentration au cordon est
inférieure à 8% de la concentration maternelle (dosage effectué chez deux patientes) (20, 21).
Il n’y a pas de donnée sur le passage placentaire de l’adalimumab.
Plusieurs études publiées sous forme de résumés pour des congrès internationaux de
rhumatologie ou de gastro-entérologie suggèrent que le certolizumab pegol ne passe que peu
ou pas la barrière placentaire, ce qui est cohérent avec la structure de ce produit, la fraction Fc
des IgG impliquées dans le passage transplacentaire ayant été remplacée par du PEG (22-24).
Ces données doivent maintenant être publiées afin de pouvoir apporter une conclusion
définitive.
164
E. Exposition maternelle directe et indirecte aux anti-TNF : Caractéristiques des études
analysées
L’analyse systématique de la littérature a permis d’inclure :
* 1 étude prospective de faible effectif (n=3) (25)
* 8 études rétrospectives
-
KATZ et al (26): « infliximab safety database » de Centocor
-
SCHNITZLER et al (27): Etude observationnelle monocentrique à l’Hôpital
Universitaire de Leuven,
-
HYRICH (28) et VERSTAPPEN et al (29): registre BSRBR (British Society for
Rheumatology Biologics Register)
-
CHAKRAVARTY et al (30): Questionnaires
(rhumatologues membres de l’ACR)
-
GAUJOUX-VIALA et al (31): Etude observationnelle monocentrique (Rhumato B
Cochin)
-
MAHADEVAN et al (32): Etude observationnelle monocentrique (Gastroentérologie,
Californie)
-
BERTHELOT et al (33): Enquête du « club rhumatisme inflammation » (CRI)
sur
les
pratiques
médicales
* 25 cas rapportés
Qualité méthodologique
L’ «impact factor » des journaux où ont été sélectionnés les articles variait de 2,2 à 9,1. La
hiérarchisation selon le niveau de preuve a permis de classer 9 articles en catégorie 3 et 24 en
catégorie 4
Pathologie :
Les différentes pathologies étudiées étaient :
- La maladie de Crohn : 18 études, 226 patientes incluses
- La polyarthrite rhumatoïde : 8 études, 161 patientes incluses
- La spondylarthropathies : 2 études, 14 patientes incluses
- Le psoriasis cutané : 2 études, 3 patientes incluses
- L’arthrite juvénile idiopathique dans 2 études, 16 patientes incluses
- La rectocolite hémorragique (RCH), avec un cas rapporté
Molécules analysées :
Les études sélectionnées rapportent des expositions aux 3 anti-TNFα :
-
L’INFLIXIMAB a été la molécule la plus étudiée (27 études, avec notamment l’étude
rétrospective de plus grand effectif réalisée à partir de la base de données de
pharmacovigilance de Centocor) (Katz et al, 2004).
165
-
La survenue et le déroulement d’une grossesse sous ETANERCEPT ont été rapportés
dans 8 études, et notamment 2 réalisées à partir du registre britannique des biothérapies
(Verstappen et al, 2011, Hyrich 2006) et une étude rétrospective monocentrique portant
sur 95 grossesses exposées.
-
Malgré un nombre d’étude plus important, (10 études), les données relatives à l’exposition
à l’ADALIMUMAB au cours de la grossesse restent très limitées (majorité de cas
rapportés et faible nombre de malades dans les études rétrospectives observationnelles)
Il n’y a pas de données robustes relatives à l’utilisation du CERTOLIZUMAB ou du
GOLIMUMAB.
Doses reçues :
*INFLIXIMAB : de 3 à 10 mg/kg
*ETANERCEPT : de 25 à 50 mg/semaine
*ADALIMUMAB : de 40 à 80mg/14 jours
Population d’étude
Le nombre total de femmes inclues était de 546, d’âge variant entre 18 à 43 ans selon les
données disponibles. Le nombre de grossesses exposées était de 422, avec 300 (72%)
expositions directes aux anti-TNFα et 122 (28%) expositions indirectes. Il existe un problème
de définition de l’exposition indirecte suivant les études : 1 étude (KATZ) où l’exposition
indirecte était définie par la prise d’anti-TNF par le partenaire au moment de la conception et
2 études (SCHNITZLER HYRICH et VERSTAPPEN) où la prise d’anti-TNF par la patiente
était interrompue avant la conception (durée non définie dans l’étude SCHNITZLER et arrêt
en moyenne 5 mois avant la conception pour l’étude HYRICH, extrêmes : 1-10 mois).
F. Exposition maternelle aux anti-TNF
A.
Exposition directe
Par exposition directe, on entend une exposition maternelle
-
Au cours de la conception (prise de l’anti-TNF au moment de la conception ou arrêt de
l’anti-TNF dans un délai <5 fois la demi-vie du médicament, soit 50 jours pour
l’infliximab, 70 jours pour l’adalimumab et 15 jours pour l’étanercept)
-
Ou au cours de la grossesse
Période exposée
La période d’exposition aux anti-TNF pour les 7 études rétrospectives (248 grossesses
exposées/300) est résumée dans le tableau 2.
166
Tableau 2 : Période d'exposition directe pendant la grossesse
KATZ 2004
96 expositions
directes/106 à
l’infliximab
SCHNITZLER
2011
42 expositions
directes/95 à
l’infliximab
VERSTAPPEN 2011
HYRICH 2006
71 expositions
directes/130
(Verstappen)
GAUJOUXVIALA 2009
14 expositions
directes/14
MAHADEVAN
2005
10 expositions
directes/10 à
l’infliximab
BERTHELOT
2009
15 expositions
directes/15
Prise de l’anti-TNF
au moment de la
conception
Exposition pendant
toute la grossesse
pour 8 femmes
Traitement
pendant toute la
grossesse
Ou si la conception
se déroulait dans
une période <5x la
demi-vie du
médicament
Pour 2 femmes,
perfusions débutées
pendant la grossesse
et maintenues jusqu’à
l’accouchement
23 expositions directes
(Hyrich)/32
*53/96 : période
de 3 mois autour
de la conception
28/53 dans les
3 mois avant la
conception + 1er
trimestre
25/53 dans les
3 mois avant la
conception
* 30/96 pendant le
1er trimestre
* 7/96 plus de 3
mois avant la
conception
Exposition dans les
3 mois avant
conception et/ou
pendant la grossesse
jusqu’au 2è
trimestre
Majorité des patientes
traitées par étanercept
ETUDE HYRICH
*Arrêt au 1er T pour
21 femmes
*Arrêt au 2è T pour 1
femme
*Prise pendant toute la
grossesse pour 1
femme
ETUDE
VERSTAPPEN
* Exposition au
moment de la
conception pour 71
grossesses
ETANERCEPT :
24 jours
INFLIXIMAB : 50
jours
ADALIMUMAB :
70 jours
* 6/96 inconnu
Les données sur l’exposition des patientes aux anti-TNF pendant la grossesse sont donc les
plus importantes pendant les deux premiers trimestres de la grossesse.
Pour les cas rapportés d’exposition directe, l’arrêt des anti-TNF a été effectué avant la
conception (1 patient), juste après la conception (1 patient), au cours du premier trimestre (10
patients), du 2ème trimestre (2 patients), au cours du 3ème trimestre (21 patients).
L’évolution des grossesses pour l’ensemble des études, cas rapportés inclus, est détaillée dans
le tableau 3. Ces données montrent que la majorité des grossesses menées sous anti-TNF ont
conduit à des naissances vivantes (71%). Les données détaillées en fonction des études sont
mentionnées dans le tableau 4 :
167
Tableau 3 : Evolution des grossesses exposées aux anti-TNF
Nombre de
naissances vivantes
Nombre
de FCS
Nombre
d’avortements
thérapeutiques
208/291
45/291
21/291
71%
15%
7%
Nombre de
grossesses
à terme
Nombre de
prématurés
Nombre de
petits poids à
la naissance
117/144*
27/144
16/144
81%
19%
11%
(parmi le
nombre de
naissances
vivantes)
*Pas de données sur le terme dans l’étude KATZ (64 naissances vivantes)
Tableau 4 : Evolution des grossesses exposées directement
Nombre de
grossesses
exposées
directement
Nombre
de FCS
Avortements
thérapeutiques
Nombre de
prématurés
Petits
poids à la
naissance
64
(67%)*
10
(100%)
14
(14,5%)*
0
(0%)
18
(19%)*
0
(0%)
ND
ND
3
(30%)
1
(10%)
42
32
(67%)**
5
(12%)
8/32
(25%)
6/32
(19%)
71
42
(59%)
19***
(27%)
1
(2%)
trisomie 18
(ADA)
0
(0%)
11/42
(26%)
1/42
(2%)
14
9
(64%)
3
(22%)
2
(14%)
0
(0%)
0
(0%)
15
12
(80%)
2
(13%)
1
(7%)
0
(0%)
0
(0%)
ETUDE
Anti-TNFα
KATZ 2004
INF
(n=96)
INF
(n=10)
96
INF
(n=35)
ADA
(n=7)
ETA
(n=48)
ADA
(n=14)
INF (n=9)
ETA
(n=8)
ADA
(n=4)
INF (n=2)
ETA
(n=10)
INF (n=3)
ADA
(n=2)
MAHADEVAN
2005
SCHNITZLER
2011
VERSTAPPEN
2011
HYRICH 2006
GAUJOUXVIALA 2009
BERTHELOT
2009
Nombre
de
naissances
vivantes
10
*Comparaison avec les groupes contrôles historiques issus de la population générale américaine : Naissances
vivantes : 67%, FCS : 17%, Avortement thérapeutique : 16%
**vs. 48/56 (86% dans le groupe contrôle), 1 MFIU à 36 SA par étranglement ombilical, 2 sacs amniotiques
vides à T1, 1 IVG
*** 7/21 (33%) prise MTX ou LEF et 12/50 (24%) sans MTX et LEF
168
Le tableau 5 résume les données issues de registres ou de bases de données, en fonction de
l’anti-TNF. Ces résultats ont été publiés sous forme d’abstracts, et sont donc à prendre avec
précaution.
Tableau 5 : Données en fonction de l’anti-TNF
Grossesses exposées,
n
FCS, n (%)
Naissances, n (%)
SCEPTRE
OTIS
OTIS
Snoeckx et al,
abstract 702,
Johnson et al,
abstract 1387,
Johnson et al,
abstract 1388,
ACR 2008
ACR 2008
ACR 2008
(34)
(35)
(36)
Infliximab
Etanercept
adalimumab
627
139
33
100 (15,9)
6 (4,3)
4 (12,1)
452 (72)
130 (93,5)
29 (88)
Naissances à terme, n
(%)
350 (77,4)
26 (89,7)
Accouchement
prématuré, n (%)
49 (10,8)
3 (10,3)
Existe il un risque accru de fausse couche spontanée sous anti-TNF ?
a/ Expositions maternelles directes à l’infliximab
L’étude de la plus grande série américaine disponible comportant 146 grossesses, dont 96
expositions directes (tableau 2) (base de données de Centocor) chez des patientes traitées par
infliximab principalement pour une maladie de Crohn, montrait la survenue d’une FCS pour
14 grossesses (14,5%) dont 8 avant 10 semaines de gestation (Katz et al, 2004). Ce taux de
FCS n’était pas statistiquement différent à celui rapporté dans un groupe de contrôles
historiques issus de la population générale américaine (17%), apparié pour l’âge et le sexe. Ce
taux de FCS était également comparable à celui de patientes atteintes de maladie de Crohn
non traitées par infliximab. La limite de cette étude est la grande disparité de l’exposition à
l’infliximab (de plus de 3 mois avant la conception jusqu’au premier trimestre de la grossesse)
et l’absence d’analyse des résultats en fonction du moment de l’exposition à l’infliximab
(avant ou après la conception). Toutefois, la majorité des femmes ont été exposées au
médicament au moment de la conception. Les données non publiées du registre SCEPTRE
(Benefit Risk Management Worldwide Safety Database) portant sur 627 grossesses exposées
à l’infliximab montrent un taux de FCS de 15,9%, proche des données précédentes.
169
Les données issues de l’étude de Mahadevan publiées en 2005 sur 10 patientes traitées
pendant toute leur grossesse à l’infliximab sont également rassurantes : il n’a pas été noté de
fausses couches spontanée, et les 10 grossesses ont toutes conduit à une naissance vivante.
Une autre étude contrôlée observationnelle monocentrique réalisée à l’Hôpital Universitaire
de Leuven a rapporté l’évolution de 42 grossesses exposées directement aux anti-TNF,
principalement l’infliximab (35 grossesses sur 42) dans le cadre d’une maladie de Crohn. Les
patientes ont été exposées à l’anti-TNFα dans les 3 mois avant conception et/ou pendant la
grossesse jusqu’au 2è trimestre. Cette étude a révélé la survenue de 5 FCS entre 5 et 10
semaines de grossesse (moyenne : 8 semaines) (12%) (Schnitzler et al, 2011). Ce taux était
similaire à celui relevé dans un groupe contrôle de femmes atteintes de maladie de Crohn ne
recevant pas d’anti-TNF, comprenant 78 grossesses (13/78, 17%).
Au total, l’ensemble des données disponibles, portant surtout sur une exposition au moment
de la conception, semble rassurant quant à l’éventuelle survenue de FCS sous infliximab.
b/ Exposition maternelle à l’étanercept
Une
étude
provenant
du
registre
BSRBR
(British
Society
for
RheumatologyBiologicsRegister) (Verstappen et al 2011 et Hyrich et al 2006) a permis de
colliger une série de 130 grossesses lors du traitement de différentes affections
rhumatologiques (108 PR soit 83% des grossesses). Parmi ces grossesses, 71 étaient
directement exposées aux anti-TNF lors de la conception, et la majorité à l’étanercept
(étanercept : 48, infliximab : 9, adalimumab : 14). Parmi ces 71 grossesses, 19 (27%) ont
occasionné une fausse couche lors du premier trimestre, soit un chiffre plus élevé que celui
attendu dans la population générale (10%). Il est intéressant de noter que parmi les 19
patientes ayant fait une FCS, 7 étaient traitées par du méthotrexate ou du léflunomide en
association avec l’anti-TNF, ce qui rend difficile l’analyse de l’imputabilité des anti-TNF sur
le risque de FCS. Les limites de cette analyse concernent l’absence de précision concernant la
date de survenue de la FCS et le manque d’information sur les traitements potentiellement
tératogènes associés aux anti-TNFα dans certaines études.
Les données de l’organisation américaine OTIS (the Organization of Teratology Information
Specialists) semblent plus rassurantes, puis que sur les 139 grossesses exposées, seules 6 FCS
(4,3%) ont été notées. Ces données étant non publiées, leur valeur reste sujette à caution. Il est
donc difficile de conclure sur le risque de FCS imputable à l’étanercept.
c/ Exposition maternelle à l’adalimumab
Il n’y a actuellement pas suffisament de données solides sur le risque de FCS sous
adalimumab. OTIS a observé 4 FCS sur 33 grossesses rapportées, soit une fréquence de
12,1%.
Existe il un risque accru de prématurité ou de retard de croissance intra-utérin sous
anti-TNF ?
Il existe relativement peu de données sur ces deux aspects dans la littérature.
a/ Pour l’infliximab, l’étude de Schnitzler a observé 8 naissances prématurées
survenues avant 37 semaines d’aménorrhée sur 32 naissances vivantes (25%). Cette fréquence
était plus élevée que celle observée dans le groupe de patientes enceintes souffrant de maladie
de Crohn et non exposées aux anti-TNF (8/65, 12%, p=0,02). La fréquence des
170
accouchements prématurés était plus faible dans le registre SCEPTRE (10,8%, 49/452
naissances)
b/ Pour l’étanercept, l’étude du registre anglais portant sur 71 expositions directes a
noté la survenue de 11 naissances prématurées, avant 36 semaines d’aménorrhée, parmi les 42
naissances vivantes (26%) (Verstappen et al 2011 et Hyrich et al 2006).
Les autres études sont caractérisées par un effectif trop faible et une absence de définition de
la prématurité empêchant de tirer des conclusions robustes sur le risque de prématurité sous
anti-TNFα. Néanmoins, le risque de prématurité semble plus élevé en cas d’exposition directe
aux anti-TNFα.
Les données relatives au retard de croissance intra-utérin (RCIU) sont encore plus
hétérogènes, notamment du fait de l’absence de définition consensuelle. La fréquence d’un
faible poids de naissance (absence de définition précisée dans l’article) a été estimée dans le
registre anglais à 2% (1 pour 42 naissances vivantes) et 19% dans l’étude de Schnitzler (6 sur
32 naissances vivantes, en prenant comme définition un poids de naissance <2500g). Cette
fréquence est similaire à celle rapportée dans le groupe contrôle sans exposition aux antiTNFα de l’étude Schnitzler (9 sur 65 naissances vivantes, 14%). La limite de l’analyse a été
l’absence de mention du poids de naissance seuil pour définir le retard de croissance dans la
plupart des études ou cas rapportés. Le risque de faible poids de naissance ne semble donc pas
majoré chez les femmes exposées aux anti-TNFα, mais le nombre de données disponibles
dans la littérature reste pour l’instant limité.
Existe-t-il un risque accru de malformation congénitale sous anti-TNF ?
Toutes les données présentées précédemment sont rassurantes et pourraient inciter à proposer
l’arrêt des anti-TNF lors de la déclaration de grossesse. De plus, ces données sont confortées
par l’absence de sur-risque malformatif de l’infliximab rapporté à la fois par l’étude
américaine de la base de données de Centocor et l’étude de Schnitzler, et de l’étanercept à
partir des données du registre anglais (tableau 6).
171
Tableau 6 : Teratogénicité
ETUDE
Nombre de
malformations
KATZ 2004
2/106 (2%)
SCHNITZLER 2011
VERSTAPPEN 2011
2/95 (2%)
4/130 (3%)
ROUX 2007
WIBAUX 2010
CARTER 2006
1
1
1
CARTER 2009
41
Type de malformations
Tétralogie de Fallot
Malrotation intestinale
Trisomies 21 et 18
Exposition directe :
Luxation congénitale de hanche
Sténose du pylore
Syndrome “winkingjaw”
Marque de naissance “Fraise”
Hyperplasie congénitale des surrénales (connue chez le père)
Craniosynostose
rhumatisme psoriasique sous ETANERCEPT
VATER (Atrésie de la trachée, fistule trachéoesophagienne,
atrésie de l’œsophage, imperforation anale, foramen ovale
perméable, hypospadeanomalie vertébrale de T12)
= VATER association
VATERL
VATERL complet: 1 enfant
atrésie trachéale et oesophagienne, fistule trachéooesophagienne, imperforation anale, hypospadias, foramen
ovale perméable et malformation des corps vertébraux
19 malformations: spectre du VACTERL
9/19 malformations type VACTERL plus fréquentes chez les
patients sous anti-TNF que dans contrôles historiques, p<0,01`
24/41 (59%): au moins 1 malformation faisant partie du
VACTERL, 7 avaient 2 ou plus
Le plus fréquent:
anomalies cardiaques
4 CHD, 2 Ventricular Septal Defect, 2 ASD, 1 malformation
des gros vaisseaux; 1 TF, 1 hypokinésie ventriculaire
Cependant, un cas rapporté (Carter et al, 2006 (37)), puis un travail présenté au Congrès
Américain de Rhumatologie en Novembre 2007, publié en 2009 (Carter et al, 2009 (38)), est
venu jeter le trouble. Les auteurs ont en effet colligé 41 déclarations à la FDA de
malformations congénitales après exposition à un anti-TNF pendant la grossesse (22 sous
étanercept, 19 sous infliximab): 15/41 (37%) avaient plus d’une anomalie et 24/41 (59%)
présentaient une anomalie pouvant s’intégrer dans le syndrome VACTERL (anomalies
Vertébrales, Anales, Cardiaques, Trachéales, œsophagiennes, Rénales, Limbs (des membres))
dont l’incidence dans la population générale est de 1,6/10000 naissances. Toutefois,
l’incidence dans cette population sous anti-TNF ne peut être calculée et il est absolument
impossible de tirer des conclusions formelles. De plus, ces données contrastent avec les
observations de cas isolés, de séries, d’études de registres internationaux présentées dans cette
analyse, qui sont venues depuis renforcer le constat d’innocuité des anti-TNF jusqu’au début
de la grossesse. Par exemple, pour l’infliximab, il a été noté dans le registre SCEPTRE 17
anomalies congénitales (3,7%) dont aucun VACTERL, et pour OTIS 11 cas d’anomalies
congénitales sous étanercept (8,5%) et 2 cas sous adalimumab (6,9%), là encore sans
VACTERL rapporté.
172
Existe-t-il un risque accru de grossesse pathologique chez la femme enceinte exposée
aux anti-TNF ?
Sur l’ensemble de ces points, la littérature ne permet pas de conclure formellement. Les
différentes études présentées ne relèvent pas de risque accru d’infection chez la mère exposée
aux anti-TNF. Mahadevan et al. (32) rapportent 2 cas d’infections urinaires et un cas de
bronchite chez des femmes enceintes traitées par infliximab pour une maladie de Crohn. Ces
trois grossesses ont été menées à terme. Epping et al. (39) rapportent un cas de Légionellose
pulmonaire à 7 mois de grossesse chez une patiente traitée par infliximab pour une maladie de
Crohn. La patiente a guéri de cette infection après instauration d’un traitement par
érythromycine, il n y a eu aucune conséquence fœtale.
Il existe donc peu de case reports ou d’études concernant les infections materno-fœtales sous
anti-TNF. Cependant, il existe un risque accru d'infection sous anti-TNF auquel il faudra être
attentif, surtout que ces traitements peuvent dans certains cas masquer la fièvre.
Il n’existe pas de données concernant d’autres pathologies de la grossesse induite par les antiTNF (HTAP, HTA, Diabète gestationnel, Hématome rétro-placentaire etc…).
La fréquence du suivi systématique de la grossesse ne semble donc pas devoir être modifiée
chez une patiente traitée par anti-TNFα, mais il convient de rester vigilant quant au risque
infectieux inhérent à cette classe de médicament.
Chez les enfants nés d’une mère exposée aux anti-TNF, les données sont également peu
nombreuses. Néanmoins, un cas rapporté récent a confirmé la réalité de l’immunosupression
d’un enfant né de mère traitée par infliximab en fin de grossesse (40). En effet, les auteurs
rapportent la survenue du décès d’un enfant de 4,5 mois directement imputable à une
vaccination par le BCG à l’âge de 3 mois, vaccin vivant atténué, contre-indiqué chez les sujets
recevant un traitement immunosupresseur. L’existence de ce cas suggère la plus grande
prudence lors de l’utilisation de tels vaccins chez les enfants de mères recevant des anti-TNF
jusqu’à l’accouchement ou arrêtés dans un délai trop court par rapport à la vaccination.
B.
Exposition indirecte
a. Période exposée
La période d’exposition indirecte des femmes en cours de grossesse est résumée dans le
tableau 6.
Tableau 6 : Période d'exposition indirecte
SCHNITZLER 2011
53 expositions indirectes sur 95 grossesses exposées
VERSTAPPEN 2011
HYRICH 2006
59 expositions indirectes sur 130 grossesses exposées
9 expositions indirectes sur 32 grossesses exposées
Prise d’anti-TNF avant la grossesse
Pas de durée d’arrêt précisée avant la conception
ETUDE HYRICH
Arrêt en moyenne 5 mois avant la conception, range : 1-10
mois
ETUDE VERSTAPPEN
Pas de données
173
b. Evolution de la grossesse chez les femmes avec exposition indirecte aux anti-TNF
Il existe peu de données sur l’exposition indirecte des grossesses aux anti-TNF. De plus, la
définition de l’exposition indirecte diffère selon les études (tableau 6). L’évolution des
grossesses semble similaire à celles des patientes non traitées par anti-TNF (tableau 7).
Néanmoins, la littérature ne permet pas de conclure formellement
Tableau 7 : Evolution des grossesses exposées indirectement
ETUDE
Anti-TNF
« indirect »
Nombre de
grossesses
exposées
indirectement
Nombre
de
naissances
vivantes
Nombre
de FCS
Avortements
thérapeutiques
Nombre de
prématurés
Petits
poids à la
naissance
SCHNITZLER
2011
INF
(n=53)
53
44
(83%)
5
(9%)
0
(0%)
12/44
(27%)
6/44
(14%)
VERSTAPPEN
2011
HYRICH 2006
ETA
(n=23)
INF
(n=15)
ADA
(n=11)
>1 antiTNF
(n=10)
59
46
(78%)
10
(17%)
0
(0%)
8/46
(17%)
1/46
122
99
(81%)
16
(13%)
0
(0%)
20/90
(22%)
7/90
(8%)
TOTAL
G. Données chez l’homme souhaitant concevoir un enfant
Chez l’homme souhaitant concevoir un enfant, les données sur la spermatogénèse sont rares.
Une étude a montré, chez des hommes traités par infliximab pour une maladie de Crohn, une
diminution de la mobilité et des anomalies de forme des spermatozoïdes (41). Une étude
récente, comparant le sperme de spondylarthrites avec (n=15) ou sans traitement par antiTNF (n=11) et de sujets sains (n=102) a montré des anomalies chez 10/11 des
spondylarthrites sans anti-TNF dont le sperme avait une mobilité et une vitalité inférieures à
celui des 15 spondylarthrites traitées par anti-TNF au long cours (42). De plus, aucune
conséquence sur la fertilité ou un éventuel effet tératogène n’ont été rapportés à ce jour.
L’étude de Katz apporte également des éléments rassurants : en effet, l’évolution de 10
grossesses survenues alors que le conjoint était traité par infliximab au moment de la
conception n’a pas montré d’élément inquiétant. Les 10 grossesses ont conduit à 9 naissances
vivantes (1 FCS).
Compte tenu de ces éléments et de l’absence d’effets mutagènes et clastogènes observés avec
ces molécules, il ne semble donc pas justifié d’interrompre le traitement par anti-TNF chez
l’homme qui souhaite concevoir un enfant, en accord avec les recommandations du CRAT.
H. Existe-il un passage de la biothérapie anti-TNF dans le lait maternel ?
174
L’Infliximab est détectable dans le lait maternel dans des certains cas rapportés, mais les
quantités semblent négligeables cliniquement (18, 25, 43). Pour l’infliximab, les
recommandations de la BSR pour l’utilisation des anti-TNF indiquent un délai de 6 mois à
respecter entre la dernière perfusion d’infliximab et la possibilité d’allaitement, en raison de
sa longue demi-vie.
Plusieurs cas de taux faibles d’Etanercept (20, 21, 44) dans le lait maternel ont été rapportés,
avec des concentration maximales 72h après l’injection (<1,5 ng/ml avant prise d'Etanercept
max à 72h: 7,5 ng/ml). Aucun des cas rapportés ne fait état d’événement indésirable
particulier chez les enfants allaités, mais le recul est faible.
Une étude rapporte des taux très faibles d’adalimumab dans le lait maternel d’une patiente de
26 ans traitée pour une maladie de Crohn, cent fois inférieurs aux taux plasmatiques (45).
RECOMMANDATIONS
Une contraception efficace et adaptée à l’état immunitaire de la patiente, est recommandée
chez la femme en âge de procréer avant de débuter un traitement par anti-TNF, et est à
poursuivre tout au long de celui-ci. La contraception devra être adaptée en fonction du
risque infectieux plus important en cas d’immunosuppression et des pathologies sousjacentes .(Accord d’experts)
Dans l’état actuel des connaissances, il n’y a pas lieu de recommander préférentiellement
un traitement anti-TNF en particulier chez une femme en âge de procréer et qui souhaite
mener ultérieurement une grossesse (Accord d’experts).
Chez une femme sous anti-TNF désirant mener une grossesse, après avis du spécialiste
prescripteur de l’anti-TNF, la contraception pourra être arrêtée tout en poursuivant l’antiTNF jusqu’à conception (Accord d’experts).
Chez l’homme désirant concevoir un enfant, il n’est pas justifié d’arrêter le traitement
anti-TNF avant la conception (Accord d’experts).
Dès confirmation de la grossesse, il est recommandé d’arrêter le traitement anti-TNF
(Accord d’experts).
Au cas par cas, et en concertation avec la patiente et le gynécologue obstétricien, la
poursuite du traitement anti-TNF pourra être discutée jusqu’au deuxième trimestre révolu
de grossesse, si l’activité de la maladie est telle qu’elle entraîne un risque sévère pour la
mère ou pour l’évolution de la grossesse (Accord d’experts).
Au 3ème trimestre de grossesse, il n’est pas recommandé de poursuivre l’utilisation de
l’anti-TNF (Accord d’experts).
En cas d’apparition d’une grossesse sous traitement anti-TNF, il n’y a pas lieu de
préconiser une interruption de la grossesse (Accord d’experts).
La fréquence du suivi systématique de la grossesse n’a pas lieu d’être modifiée chez une
patiente traitée par anti-TNF. (Accord d’experts).
175
Du fait de l'immunosuppression induite, une attention particulière quant au risque
d'infection materno-fœtale est recommandée, notamment du fait de l’absence possible de
fièvre (Accord d’experts).
Si un traitement anti-TNF a été institué ou poursuivi pendant la grossesse, l’ensemble des
intervenants auprès du nouveau-né devra être prévenu afin d'adapter sa prise en charge, en
particulier par rapport au risque infectieux et en prévision du calendrier vaccinal de
l’enfant (Accord d’experts).
176
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180
CHIRURGIE& ANTI-TNF
TRAME DE RECHERCHE BIBLIOGRAPHIQUE
"Rheumatic Diseases"[Mesh] OR "Arthritis, Rheumatoid"[Mesh] OR "Spondylarthropathies"[Mesh] OR
"Arthritis, Juvenile Rheumatoid"[Mesh] OR "arthritis"[tw] OR "rheumatoid"[tw])
AND
("Surgical Procedures, Operative"[Mesh] OR "Dentistry"[Mesh] OR "Rheumatic Diseases/surgery"[Mesh] OR
"surgery"[tw] OR "dental"[tw] Or "dentist*"[tw])
AND
("Antibodies, Monoclonal/therapeutic use"[Mesh] OR "Tumor Necrosis Factor-alpha/antagonists and
inhibitors"[Mesh] OR "infliximab" [Supplementary Concept] OR "adalimumab" [Supplementary Concept] OR
"TNFR-Fc fusion protein" [Supplementary Concept])
Sélection :
272 résumés
-243 résumés exclus
Pas d’anti-TNF n=38
Pas de chirurgie n=128
Pas de rhumatisme
inflammatoire n=23
Design inapproprié n=25
Langue n=23
25 inclus après lecture du
titre et résumé
-16 articles exclus
Case-report n=9
Revue n=6
Modèle animal n=1
Pas de donnée
efficacité/tolérance n=2
9 articles inclus
181
1. Recommandations RIC et infections du site opératoire anti-TNF
La littérature
a. Pharmacocinétique :
Nishika et al. ont analysé la concentration d’étanercept après un arrêt pour une chirurgie
orthopédique chez 7 PR (87% femme, âge moyen 55 ans et durée de la maladie moyenne 19
ans). A la concentration d’étanercept était 2261 ng/ml le premier jour, 2107 ng/ml à J4,
1132 ng/ml à J7, 539 ng/ml à J11 et 103 ng/ml à J21. La concentration devenait inférieure à
1500 ng/ml entre J7 et J11 soit après un arrêt de 2 fois la demi-vie de la molécule [1].
b. Etudes rétrospectives
a. Augmentation du risque infection
Deux études rétrospectives analysent la survenue de complications chirurgicales et de poussée
de la maladie en fonction de l’arrêt ou de la poursuite de l’anti-TNF avant chirurgie.
Talwalkar et al. ont étudié 11 PR (55% femme, âge moyen 58 ans et durée de la maladie
moyenne 18 ans) soit 16 opérations [2]. Dans le groupe de patients ayant poursuivis le
traitement ils ont constaté 50 % EI (2/4) pour seulement 8% (1/12) dans le groupe qui a
suspendu l’anti-TNFα (arrêt 4 semaines pour IFX et 2 semaines pour ADA et ETN). Dans ce
groupe un patient a présenté une poussée de PR.
Dans l’étude de Wendling et al. 30 PR (83% femme, âge moyen 55 ans et durée de la maladie
moyenne 12 ans) soit 50 opérations il n’était pas constaté d’événement indésirable grave chez
les patients ayant arrêté leur anti-TNF avant la chirurgie (n=18) comme chez ceux l’ayant
poursuivi (n=18) [3]. Par contre il existait après arrêt du traitement une recrudescence des
poussées de PR (5/18 vs. 1/42).
L’étude rétrospective de den Broeder et al. étudiant 768 PR (âge moyen 60 ans et durée de la
maladie moyenne 17 ans) soit 1219 opérations révèle chez les patients naifs d’anti-TNF 4%
(41/1023) d’infection du site opératoire, 5.8% (6/104) chez les patients ayant interrompu leur
anti-TNFα en péri-opératoire et 8.7% (8/92) chez ceux qui ont poursuivi l’anti-TNF [4].
L’augmentation du risque septique en peri-opératoire en cas de poursuite du traitement n’est
cependant pas statistiquement significative (OR 1.5 (0.43–5.2)).
L’étude rétrospective de Corrao et al. analysent 53 PR sans anti-TNF et 26 PR sous antiTNFα dont 11 ont arrêté le traitement avant la chirurgie. Les auteurs constatent 2% infections
dans le groupe sans anti-TNF et 0% dans le groupe anti-TNF [5].
182
b. Facteurs de risque d’infection
Une étude rétrospective de 92 RIC (77% de PR, 87% femme, âge moyen 54 ans et durée de la
maladie moyenne 13 ans ayant bénéficié de 127 opérations) analyse les complications 1 à 6
mois après chirurgie en fonction la durée d’arrêt des anti-TNF. Lors d’un arrêt de l’anti-TNF
de moins 2½ vies les auteurs constatent 30% de complication contre seulement 16% en cas
d’arrêt 2-5 ½ vies et 19% si l’arrêt était supérieur à 5 ½ vies avant la chirurgie [6].
Une étude cas-témoins de 20 patients sous anti-TNF de la cohorte RATIO (90% de PR, âge
moyen 57 ans et durée de la maladie moyenne 20 ans) appariés à 2 contrôles sans infection
analyse les facteurs de risque d’infection. Une précédente chirurgie dans l’année et une prise
de corticoïde sont plus fréquent chez les cas que chez les témoins [7].
En cas de chirurgie programmée, il apparaît donc dans la littérature que le risque infectieux
sous anti-TNF est augmenté dans les chirurgies des articulations superficielles où les
téguments cicatrisent moins bien (chevilles, avant-pieds, coudes), en cas de mise en place de
prothèse et surtout de remplacement prothétique, particulièrement lors de prise concomitante
de corticoïdes (>5 mg/j d’équivalent prednisolone) ou d’autres traitements
immunosuppresseurs.
183
c. Etudes prospectives
Dans un suivi prospectif de 546 PR, 91 PR (87% femme, âge moyen 55 ans et durée de la
maladie moyenne 19 ans) ont bénéficié d’une chirurgie orthopédique. Dix infection du site
opératoire ont été constatées (7 infections chez des patients sous anti-TNF 3 chez des patients
naifs d’anti-TNF). Les anti-TNF augmentaient significativement le risque d’infection en
analyse univariée OR =4.4 (1.10–18.41), comme en analyse multivariée (OR 5.3 (1.1–24.9)
après ajustement sur age, sexe, durée de la maladie, prise de prednisone, diabète, facteurs
rhumatoïdes [8].
Bibbo et al analysent de manière prospective 31 PR soit 141 opérations chez des PR traitées
par ETN (arrêté 1 à 10 jours avant la chirurgie ou IFX arrêté 2 à 45 jours). Les auteurs
notaient une augmentation du nombre de complications chez les patients chez qui l’anti-TNF
a été stoppé en péri-opératoire [9].
2. Recommandations MICI et infections du site opératoire anti-TNF
Littérature
Une méta-analyse de 5 études soit 706 patients évalue le risque de complication infectieuse et
non infectieuse après poursuite IFX. L’agrégation de ses données suggère une tendance à
l’augmentation d’Infection sous IFX (OR=2,24 (0,63-7,95)) et une augmentation significative
du taux global de complication OR=1,8 (1,12-2,87) [10].
184
Etudes
den Broeder A ,
Rheumatol 2007
Methodologie
Objectif
Patients
Rétrospective, exposé-non
exposé
Incidence infection
du site opératoire
768 PR, 1219
opérations
Cohorte 1. Pas d’anti-TNF
Facteur de risque
Age 60 ± 14
Résulats
Cohorte 1 : 4% (41/1023)
Cohorte 2A : 5.8% (6/104)
Cohorte 2B : 8.7% (8/92)
Cohorte 2. anti-TNF
Durée 17 ± 11
Arrêt ( 4× ½ vies)
FR +75%
OR 1.5 (0.43–5.2)
Epaule OR=4.1 (1.6–10.1)
Poursuite
Pied/cheville OR=3.2 (1.6–6.5)
ATCD infection cutanée/plaie OR=13.8 (5.2–
36.7)
Durée chirurgie OR=0.42 (0.23–0.78)
SSZ OR=0.21, 95% CI 0.05–0.89
Giles T, Arthritis
Rheum 2006
Suivi prospectif de 546 PR.
Incidence infection
grave du site
opératoire
91 PR,
Infection
Femme #80%
Univariée OR =4.4 (1.10–
Facteur de risque
Age # 60
18.41)
Durée # 17
Multivariée OR=4.6 (1.1–20.0); prednisone use,
diabetes, and serum
FR #-5%
rheumatoid factor status (OR 5.0, 95% CI 1.1–
21.9); and all
6 variables simultaneously (OR 5.3, 95% CI 1.1–
24.9).
185
Etudes
Gilson M, ART
2010
Methodologie
Etude cas-contrôle
20 infections sous anti-TNF
(cohorte RATIO) appariés à 2
contrôles sans infection
Objectif
Patients
Incidence infection
du site opératoire
768 PR, 1219
opérations
Facteur de risque
Age 60 ± 14
Résulats
Cohorte 1 : 4% (41/1023)
Cohorte 2A : 5.8% (6/104)
Cohorte 2B : 8.7% (8/92)
Durée 17 ± 11
OR 1.5 (0.43–5.2)
FR +75%
Epaule OR=4.1 (1.6–10.1)
Pied/cheville OR=3.2 (1.6–6.5)
ATCD infection cutanée/plaie OR=13.8 (5.2–
36.7)
Durée chirurgie OR=0.42 (0.23–0.78)
SSZ OR=0.21, 95% CI 0.05–0.89
Giles T, Arthritis
Rheum 2006
Suivi prospectif de 546 PR.
Incidence infection
grave du site
opératoire
91 PR,
Infection
Femme #80%
Univariée OR =4.4 (1.10–
Facteur de risque
Age # 60
18.41)
Durée # 17
Multivariée OR=4.6 (1.1–20.0); prednisone use,
diabetes, and serum
FR #-5%
rheumatoid factor status (OR 5.0, 95% CI 1.1–
21.9); and all
6 variables simultaneously (OR 5.3, 95% CI 1.1–
24.9).
186
187
188
189
RECOMMANDATIONS
Chirurgie programmée
Compte-tenu de leurs demi-vies respectives, en cas de chirurgie programmée, il est
recommandé de stopper le traitement par anti-TNF au moins 15 jours avant la chirurgie
concernant l’etanercept et au moins 4 semaines pour l’infliximab, l’adalimumab et le
certolizumab et le golimumab . (Accord d’experts)
La reprise de l’anti-TNF, quel qu’il soit, ne pourra être effectuée qu’après cicatrisation
complète du site opératoire et en l’absence formelle de toute infection post-opératoire.
Une prudence particulière sera de mise en cas de remplacement prothétique (Accord
d’experts).
Intervention chirurgicale urgente
En cas de geste chirurgical urgent (non programmé), le traitement par anti-TNF devra être
arrêté jusqu’à cicatrisation complète. Une antibioprophylaxie de couverture en cas de
chirurgie à haut risque septique (péritonite, polytraumatisme) devra être discutée. (Accord
d’experts).
Soins bucco-dentaires
Des soins bucco-dentaires appropriés devront être effectués avant de débuter un traitement
par anti-TNF pour réduire le risque infectieux. (Accord d’experts).
Sous traitement anti-TNF, des soins usuels (caries, détartrage) ne justifient pas l’arrêt du
traitement. Une antibioprophylaxie pourra être proposée en fonction du terrain (Accord
d’experts).
Sous anti-TNF, en cas de soins dentaires à risque infectieux élevé (extraction dentaire,
granulome apical, abcès), il est recommandé de stopper le traitement par anti-TNF au
moins 15 jours avant (si traitement par etanercept) voire au moins 4 semaines si
infliximab, adalimumab ou certolizumab ou golimumab. Ce délai souhaitable d’arrêt de
l’anti-TNF ne doit cependant pas retarder une intervention urgente. Il est également
recommandé de prescrire une antibioprophylaxie de couverture. (Accord d’experts).
190
191
RÉFÉRENCES
1. Nishida K, Hashizume K, Kadota Y, Natsumeda M, Nakahara R, Saito T, et al. Timeconcentration profile of serum etanercept in Japanese patients with rheumatoid arthritis
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antagonists and early postoperative complications in patients with inflammatory joint
disease undergoing elective orthopaedic surgery. Ann Rheum Dis 2005;64:650-1.
3. Wendling D, Balblanc JC, Brousse A, Lohse A, Lehuede G, Garbuio P, et al. Surgery in
patients receiving anti-tumour necrosis factor alpha treatment in rheumatoid arthritis: an
observational study on 50 surgical procedures. Ann Rheum Dis 2005;64:1378-9.
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patients with rheumatoid arthritis with special attention for anti-tumor necrosis factor: a
large retrospective study. J Rheumatol 2007;34:689-95.
5. Corrao S, Pistone G, Arnone S, Calvo L, Scaglione R, Licata G. Surgery during etanercept
therapy in patients with rheumatoid arthritis: is it time to follow patient preferences?
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7. Gilson M, Gossec L, Mariette X, Gherissi D, Guyot MH, Berthelot JM, et al. Risk factors
for total joint arthroplasty infection in patients receiving tumor necrosis factor alphablockers: a case-control study. Arthritis Res Ther 2010;12:R145.
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factor inhibitor therapy and risk of serious postoperative orthopedic infection in
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10. Yang Z, Wu Q, Wu K, Fan D. Meta-analysis: pre-operative infliximab treatment and
short-term post-operative complications in patients with ulcerative colitis. Aliment
Pharmacol Ther 2010;31:486-92.
192
SUJETS AGES & ANTI-TNF
TRAME DE RECHERCHE BIBLIOGRAPHIQUE
La recherche bibliographique a été réalisée dans la base de données Medline avec les mots clés suivants.
("Tumor Necrosis Factor-alpha/antagonists and inhibitors"[Mesh] OR TNF alpha antagonist[tiab] OR TNF
alpha blocking agents[tiab] OR anti TNF alpha[tiab] OR TNF alpha blockers[tiab] OR TNF alpha
inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha blocking agents[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
antagonist[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
blockers[tiab] OR (Anti tumour necrosis factor-alpha[tiab] OR "infliximab"[Supplementary Concept] OR
"adalimumab"[Supplementary Concept] OR "TNFR-Fc fusion protein"[Supplementary Concept] OR
"CDP870"[Supplementary Concept] OR "infliximab"[tiab] OR "adalimumab"[tiab] OR "etanercept" [tiab] OR
"certolizumab"[tiab])
AND ("Aged"[Mesh] OR "Aged, 80 and over"[Mesh] OR "Frail Elderly"[Mesh] OR elderly[ti] OR
"Aged"[Tiab] OR "older"[Tiab])
AND
("meta-analysis as topic"[mesh terms] OR metaanalysis [title] OR meta-analysis [title] OR "meta
analysis"[title] OR meta-analysis [Publication Type] OR "systematic review"[title/abstract] OR "systematic
overview"[TIAB] OR "systematic literature review"[TIAB] OR "cochrane database syst rev"[TA])
OR
("Controlled Clinical Trial"[Publication Type] OR "Controlled Clinical Trials as topic"[MeSH] OR
random*[title] OR "randomized controlled trials as topic"[mesh terms] OR "random allocation"[mesh terms]
OR "double-blind method"[mesh terms] OR "single-blind method"[mesh terms] OR "randomized controlled
trial"[Publication Type] OR "cross-over studies"[mesh terms])
OR
("Comparative Study"[Publication Type] OR "Clinical Trials as topic"[MeSH:noexp] OR "Clinical
Trial"[Publication Type] OR "Case-Control Studies"[MeSH] OR "Retrospective Studies"[MeSH] OR clinical
trial[TI] OR retrospective stud*[TI] OR comparative stud*[TI] OR versus[TI])
OR
("cohort studies"[MH] OR "cohort study"[TI] OR "cohort studies"[TI] OR "longitudinal studies"[MH] OR
"follow-up studies"[MH] OR "prospective studies"[MH])
17 méta-analyses et 221 essais contrôlés ont été identifiés.
Sélection :
-
57 publications sélectionnées sur titre et abstract.
-
18 publications retenues sur article entier.
Dont 16 portant spécifiquement sur la PR, 4 sur les spondylarthropathies (mais il s agit d’articles qui
ont aussi inclus des PR), 1 sur les MICI et 1 sur le psoriasis.
1. PR et sujets âgés
a. Données de pharmacocinétique
193
Aucune donnée n’est disponible dans la littérature. Il n’est actuellement pas recommandé dans
les mentions légales des produits de modifier la posologie des anti-TNF du fait de l’âge du
patient (Cf. RCP infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab et golimumab).
b. thérapeutiques
L’analyse post-hoc des essais thérapeutiques évaluant l’etanercept réalisés dans la PR avec un
recul maximal de 6 ans a montré que :
L’efficacité chez les patients âgés d’au moins 65 ans est comparable (variation du DAS28, du
HAQ, score d’érosion) mais a tendance à être légèrement inférieure pour les scores
ACR20/50/70. (1-2-3)
La tolérance est identique par rapport aux sujets âgés de même âge sans biothérapie mais avec
un taux légèrement supérieur à celui des plus jeunes en termes d’infection sévère et de
néoplasies.(2)
Une seconde analyse retrouva un nombre similaire d’événement infectieux sévères chez les
sujets âgés quelque soit leur traitement.(1)
L’analyse post-hoc des essais thérapeutiques évaluant l’infliximab et l’adalimumab réalisés
dans la PR avec un suivi de 1 an a montré que :
• L’efficacité chez les patients âgés de plus de 60 ans était identique (variation du
SDAI, DAS28, HAQ, score radiographique).
• Il n’a pas été noté d’augmentation du nombre de patient sortis des essais
thérapeutiques chez les sujets plus âgés.(4)
c. Registres
Tolérance
-
Risque infectieux
Le registre Anglais (BSRBR) n’a pas retrouvé d’augmentation du risque d’infections sévères
chez les patients âgés de plus de 65 ans sous anti-TNF sur un suivi de plus de 10000 patientsannées. (5)
Le registre Hollandais DREAM n’a pas retrouvé de différence concernant les causes d’arrêt et
les événements indésirables sérieux en comparant les patients âgés de moins de 45 ans, 45-65
ans et plus de 65 ans sur une période de suivi de 4 ans (2003-2007). (7)
L’organisme de soins des sujets âgés aux USA, MEDICARE, a étudié en Pennsylvanie le
risque d’infection bactérienne sévère chez les patients sous anti-TNF entre 1995 et 2003
comparément aux patients sous DMARD. (10) Il n’était pas retrouvé d’augmentation du
risque du fait des anti-TNF mais une augmentation du risque infectieux liée à une posologie
de corticoïdes supérieure à 5 mg/j. Une seconde étude issus des patients de MEDICARE de
Pennsylvanie et du New Jersey entre 1996 et 2004 a retrouvé une légère augmentation du
risque d’insufisance cardiaque et de décès mais ces résultats doivent être confirmés. (11)
-
Risque néoplasique
194
Le registre Suédois a évalué le risque de cancer chez les patients du même âge qu’ils soient
traités ou non par biothérapie. Aucune augmentation du risque de cancer n’a été mise en
évidence sur 6604 patients traités entre 1998 et 2006, que ce soit pour les 50-74 ans ou les
plus de 74 ans. (6)
-
Maintenance thérapeutique
Le registre Italien LOHREN comparant 311 patients de plus de 65 ans à 803 patients plus
jeunes sous anti-TNF, a retrouvé une augmentation des arrêts de traitements par événement
indésirable sans différence en termes de décès et d’arrêt secondaire à une inefficacité. (8)
Le registre Suisse a comparé 344 patients âgés de plus de 65 ans et 1227 patients plus jeunes
et ne retrouve pas de différence en ce qui concerne le nombre d’arrêts sous anti-TNF. (9)
Efficacité
Le registre Hollandais montre une activité et une sévérité plus importante de la maladie
rhumatismale chez les patients âgés de plus de 65 ans à l’initiation du traitement. A un an, la
diminution du DAS28 et du HAQ étaient significatives mais inférieures comparées aux
patients plus jeunes. Moins de patients âgés répondaient aux critères de rémission et de bonne
réponse EULAR.(7)
Le registre italien retrouvait une efficacité comparable à 3 ans pour le DAS28, mais un HAQ
plus élevé chez les sujets plus âgés. (8)
Le registre suisse retrouvait une variation moyenne de DAS28 identique durant les 2 années
de suivi mais moindre concernant le HAQ.(9)
d. Autres études :
Une étude japonaise a étudié le risque de pneumopathie bactérienne selon l’age des patients à
l’initiation de l’infliximab (suivi de 2 ans). Le risque augmentait de manière linéaire avec
l’âge (60-70 ans : 0R=1.9 ; >70 ans : OR=2.57 en comparaison au groupe de 50-60 ans). (12)
Une étude italienne monocentrique n’a pas retrouvé de risque augmenté d’arrêt de
l’etanercept sur un suivi de 4 ans de 41 patients âgés de plus de 65 ans par rapport aux 62
patients plus jeunes. (13)
Une étude monocentrique française regroupant les événéments indésirables chez les patients
sous anti-TNF entre 1997 et 2004 (PR=57.7%) n’a pas retrouvé plus d’événement infections
chez les patients de plus de 70 ans (20 versus 603 patients). (14) Les mêmes auteurs n’ont pas
retrouvé de différence en terme d’arrêt d’anti-TNF chez les sujets agés de plus de 70 ans
(n=11) suivis pour une durée médiane de 1an. (15)
Une seconde étude française monocentrique rétrospective a montré l’augmentation du risque
d’infections à pyogènes lorsque les patients avaient plus de 60 ans (n=23) en analyse
univariée chez des patients ayant des PR (78.3%) ou des SPA. (16)
2. SPA et sujet âgé
Toutes les études analysant l’efficacité ou la tolérance des spondylarthropathies chez le sujet
âgé ont aussi inclus des patients ayant des PR.(2-13-14-15)
Ces études ont été décrites dans le paragraphe consacré à la PR.
195
3. MICI et sujet âgé
Une seule étude rétrospective multicentrique a comparé la survenue d’événements
indésirables (décès, cancer, infections) chez des sujets présentant soient une maladie de Crohn
soit une rectocolite hémorragique sur un suivi de 9 ans. Chaque patient âgé de plus de 65 ans
et sous anti-TNF était apparié à 2 patients plus jeunes sous anti-TNF et 2 patients de même
âge n’ayant pas d’anti-TNF. Il a été montré un risque augmenté d’infections sévères et de
cancers chez les patients de plus de 65 ans sous anti-TNF par rapport aux plus jeunes et aux
patients de même âge n’ayant pas eu d’anti-TNF. (17)
4. Psoriasis et sujets âgés
Une analyse post-hoc de deux essais thérapeutiques a évalué l’efficacité de l’etanercept pour
les scores PASI50, PASI75 et DLQI (score de qualité de vie dans le psoriasis) chez 77
patients de plus de 65 ans. Par comparaison aux plus jeunes (n=1158), l’efficacité à la 12ème
semaine était identique. Les sorties d’études étaient plus fréquentes chez les patients âgés
mais pas associé au traitement. (18)
5. Annexes : tableaux
RECOMMANDATIONS
L’utilisation des anti-TNF n’est pas contre indiquée chez les sujets âgés de plus de 65 ans.
(Accord d’experts).
La décision d’instaurer un traitement par anti-TNF repose, particulièrement chez un
patient agé, sur le rapport entre les bénéfices attendus et les risques de complications tout
en tenant compte de ceux des autres alternatives thérapeutiques (corticothérapie ,
association de traitements de fond immunomodulateurs). (Accord d’experts)
Il n’y a pas lieu d’envisager d’adaptation posologique chez les sujets âgés de plus de 65
ans. (Accord d'experts)
Au cours du bilan préalable à l’instauration d’un anti-TNF, il est recommandé de
rechercher à l’interrogatoire les antécédents de néoplasie solide et d’hémopathie maligne
et de suivre les recommandations correspondantes. (cf. chapitre spécifique). (Accord
d’experts)
Il n’est pas recommandé de renforcer le dépistage carcinologique avant et pendant le
traitement par anti-TNF (PSA, sénologie…) des patients de plus de 65 ans par rapport à la
population du même age et de même sexe (grade C).
196
RÉFÉRENCES
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treatment in elderly subjects with rheumatoid arthritis.J Rheumatol. 2006 Feb;33(2):23443.
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elderly. J Am Acad Dermatol. 2006 Sep;55(3):517-9.
198
Tableau 1 : Efficacité et tolérance des anti TNF chez les sujets âgés : données des métaanalyses et des RCT .
Type d’étude
Résultats
Population
Commentaires
Auteurs
Méta-analyse 4 RCT
Réponses ACR un peu moins
bonne dans groupe > 65ans
MTX + ETN vs MTX + PCB
BATHON, 2006 (1)
SCHIFF, 2006 (3)
> 65 ans ou < 65 ans
Moindre progression structurale >
65 et < 65 ans `
N = 1353
Taux EIG un peu + élevé après 65
ans
Analyse post hoc RCT et études
extension ETN
Bonne réponse HAQ avant ou
après 65 ans
>65 ans vs < 65 ans
Méta analyse ETN
4322 patients, <65 vs > 65
FLEISCHMANN, 2006 (2)
18 RCT PR
Pas d’augmentation des effets
indésirables infectieux, tumoraux,
et des pathologies démyélinisantes
après 65 ans
2 RCT SA
2 RCT RPso
2 RCT : <61 et > 61 ans
N = 1236
Réponse similaire avant ou après
61 ans aux anti-TNF ( IFX ou
ADA)
KÖLLER 2009 (4)
MTX + IFX vs MTX + PCB (N=
448)
MTX +ADA vs MTX + PCB (N=
788)
199
Tableau 2 : Efficacité et tolérance des anti TNF chez les sujets âgés : données des registres
observationnels.
Type d’étude
Résultats
Population
Commentaires
Auteurs
Registre Britannique BRSBR
GALLOWAY, 2011 (5)
Pas de surrisque d’infection sévère
chez les patients > 65 ans
N= 11798
HR 1,2 (95%, CI : 1,1 – 1,5)
Registre Suédois SBR
Pas de surrisque de cancer chez les
patients de 50 à 74 ans et de + de
75 ans
Registre Hollandais DREAM
Tolerance comparable de 45 à 65
ans et > 65 ans
ASKLING, 2009 (6)
RADOVITS, 2009 (7)
Efficacité moindre : moins de
rémissions et de bons répondeurs
EULAR après 65 ans
Registre Italien LOHREN
N = 1114
Même réponse EULAR, HAQ et
biologique (VS) avant et après 65
ans
FILIPPINI, 2010 (8)
+ d’infections après 65 ans
(p< 0,05)
Registre Suisse SCQMPRA
Même réponse EULAR avant et
après 65 ans
GENEVAY, 2007 (9)
Pas de différence en terme d’arrêt
de traitement
MEDICARE
Pas de surrisque infectieux sous
anti-TNF après 65 ans
SCHNEEWEISS, 2007 (10)
Risque infexctieux augmenté sous
CTC > 5 mg/j
200
EVENEMENTS INDESIRABLES PARADOXAUX & ANTI-TNF
TRAME DE RECHERCHE BIBLIOGRAPHIQUE
Etudes
("Tumor Necrosis Factor-alpha/antagonists and inhibitors"[Mesh] OR TNF alpha antagonist[tiab] OR TNF
alpha blocking agents[tiab] OR anti TNF alpha[tiab] OR TNF alpha blockers[tiab] OR TNF alpha
inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha blocking agents[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
antagonist[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
blockers[tiab] OR Anti tumour necrosis factor-alpha[tiab] OR "infliximab"[Supplementary Concept] OR
"adalimumab"[Supplementary Concept] OR "TNFR-Fc fusion protein"[Supplementary Concept] OR
"CDP870"[Supplementary Concept] OR "infliximab"[tiab] OR "adalimumab"[tiab] OR "etanercept" [tiab] OR
"certolizumab"[tiab])
AND
("Psoriasis"[Mesh] OR "Uveitis"[Mesh] OR "Crohn Disease"[Mesh] OR "Colitis, Ulcerative"[Mesh] OR
"Lupus Erythematosus, Systemic"[MeSH Terms] OR "Demyelinating Diseases"[MeSH Terms] OR "Multiple
Sclerosis"[MeSH Terms])
AND
("chemically induced" [Subheading] OR "complications" [Subheading] OR "secondary" [Subheading] OR
"drug effects" [Subheading] OR "adverse effects" [Subheading] OR "administration and dosage" [Subheading]
OR "contraindications" [Subheading] OR "poisoning" [Subheading])
AND
("cohort studies"[MH] OR "cohort study"[TI] OR "cohort studies"[TI] OR "longitudinal studies"[MH] OR
"follow-up studies"[MH] OR "prospective studies"[MH])
Pour les metaanalyses
("Tumor Necrosis Factor-alpha/antagonists and inhibitors"[Mesh] OR TNF alpha antagonist[tiab] OR TNF
alpha blocking agents[tiab] OR anti TNF alpha[tiab] OR TNF alpha blockers[tiab] OR TNF alpha
inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha blocking agents[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
antagonist[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
blockers[tiab] OR Anti tumour necrosis factor-alpha[tiab] OR "infliximab"[Supplementary Concept] OR
"adalimumab"[Supplementary Concept] OR "TNFR-Fc fusion protein"[Supplementary Concept] OR
"CDP870"[Supplementary Concept] OR "infliximab"[tiab] OR "adalimumab"[tiab] OR "etanercept" [tiab] OR
"certolizumab"[tiab])
AND
("Psoriasis"[Mesh] OR "Uveitis"[Mesh] OR "Crohn Disease"[Mesh] OR "Colitis, Ulcerative"[Mesh] OR
"Lupus Erythematosus, Systemic"[MeSH Terms] OR "Demyelinating Diseases"[MeSH Terms] OR "Multiple
Sclerosis"[MeSH Terms])
AND
("chemically induced" [Subheading] OR "complications" [Subheading] OR "secondary" [Subheading] OR
"drug effects" [Subheading] OR "adverse effects" [Subheading] OR "administration and dosage" [Subheading]
OR "contraindications" [Subheading] OR "poisoning" [Subheading])
201
AND
("meta-analysis as topic"[mesh terms] OR metaanalysis[title] OR meta-analysis[title] OR "meta analysis"[title]
OR meta-analysis[Publication Type] OR "systematic review"[title/abstract] OR "systematic overview"[TIAB]
OR "systematic literature review"[TIAB] OR "cochrane database syst rev"[TA])
RCT
("Tumor Necrosis Factor-alpha/antagonists and inhibitors"[Mesh] OR TNF alpha antagonist[tiab] OR TNF
alpha blocking agents[tiab] OR anti TNF alpha[tiab] OR TNF alpha blockers[tiab] OR TNF alpha
inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha blocking agents[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
antagonist[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha inhibitors[tiab] OR tumour necrosis factor-alpha
blockers[tiab] OR Anti tumour necrosis factor-alpha[tiab] OR "infliximab"[Supplementary Concept] OR
"adalimumab"[Supplementary Concept] OR "TNFR-Fc fusion protein"[Supplementary Concept] OR
"CDP870"[Supplementary Concept] OR "infliximab"[tiab] OR "adalimumab"[tiab] OR "etanercept" [tiab] OR
"certolizumab"[tiab])
AND
("Psoriasis"[Mesh] OR "Uveitis"[Mesh] OR "Crohn Disease"[Mesh] OR "Colitis, Ulcerative"[Mesh] OR
"Lupus Erythematosus, Systemic"[MeSH Terms] OR "Demyelinating Diseases"[MeSH Terms] OR "Multiple
Sclerosis"[MeSH Terms])
AND
("chemically induced" [Subheading] OR "complications" [Subheading] OR "secondary" [Subheading] OR
"drug effects" [Subheading] OR "adverse effects" [Subheading] OR "administration and dosage" [Subheading]
OR "contraindications" [Subheading] OR "poisoning" [Subheading])
AND
("Controlled Clinical Trial"[Publication Type] OR "Controlled Clinical Trials as topic"[MeSH] OR
random*[title] OR "randomized controlled trials as topic"[mesh terms] OR "random allocation"[mesh terms]
OR "double-blind method"[mesh terms] OR "single-blind method"[mesh terms] OR "randomized controlled
trial"[Publication Type] OR "cross-over studies"[mesh terms])
1. Lupus
La problématique de l’induction d’un lupus par les anti-TNF-α est complexe. En effet il faut
distinguer l’induction par les anti-TNF-α d’anticorps antinucléaires qui semble fréquente [1],
l’induction par les anti-TNF-α d’anticorps spécifiques du lupus de type anti-ADN natif et
enfin, parmi ces patients, la survenue de véritable lupus ou syndrome lupus-like [2]. La 2ème
problématique est que cette fréquence de survenue peut être différente selon les anti-TNF-α
utilisés mais également différente sur la pathologie sous-jacente traitée.
La survenue d’anticorps antinucléaires
Concernant la positivité des anticorps antinucléaires sous anti-TNF-α, plusieurs études ont été
publiées et sont revues par Williams et al. [3]. Globalement, la fréquence d’anticorps
antinucléaires présents chez les patients traités par anti-TNF-α est 70 à 80% des patients.
Cette fréquence semble plus importante chez les patients traités par infliximab que chez les
patients traités par etanercept, adalimumab, certolizumab ou golimumab. Elles semblent
également plus fréquentes chez les patients traités pour une polyarthrite rhumatoïde ou une
spondylarthropathie par rapport aux patients traités pour une maladie inflammatoire du tube
digestif. L’utilisation concomitante de méthotrexate avec anti-TNF-α pourrait réduire la
production de ces auto-anticorps. En effet, Sellam et al. ont montré que chez les patients ayant
202
une spondylarthropathie traitée par infliximab et méthotrexate, le nombre de patients avec
anticorps antinucléaires et anticorps antiADN natif n’était pas différent entre avant et après 30
semaines de traitement [4]. Cela pourrait expliquer les différences d’incidences de survie
d’anticorps antinucléaires selon les études. Atzeni et al. ont évalué la fréquence des anticorps
antinucléaires au cours de la maladie de Crohn et trouvent que 8% sont positifs en base et
26% après 10 semaines de traitement par l’infliximab [5]. Les seuls anticorps antinucléaires
qui se modifient de manière significative sont les anticorps antiADN natif qui sont absents en
base et qui sont présents chez 10% des patients après 10 semaines de traitement. Beigel et al.
ont évalué 180 patients ayant une maladie inflammatoire du tube digestif traitée par
infliximab ou adalimumab [6]. 44% des patients ont développé des anticorps antinucléaires,
15% des anticorps antiADN natif par technique de Farr. Cette fréquence était similaire entre
le groupe infliximab et adalimumab.
Ces anticorps sont détectés dès les premières semaines de traitement et en règle général
disparaisse en 3 à 6 mois après l’arrêt du traitement.
Caractéristiques des autoanticorps induits
Concernant la spécificité de ces anticorps antinucléaires, la première caractéristique est que la
fluorescence des anticorps antinucléaires est homogène dans la majorité des cas. Les anticorps
antinucléaires correspondent en majorité à des anticorps anti-ADN natif, parfois à des
anticorps antinucléosomes ou des anticorps anti-histone. D’autres anticorps sont décrits tels
que les facteurs rhumatoïdes, les anticorps antiphospholipides. Concernant l’isotype des
anticorps anti-ADN natifs, l’immense majorité est d’isotype IgM et seule une minorité sont
des anticorps d’isotype IgG [7], contrairement à ce qui est observé dans le lupus. Parfois les
patients ont les deux types d’anticorps de type IgG et IgM. De manière intéressante, les études
sont assez concordantes pour dire que le patient qui développe des anticorps anti-ADN natif
d’isotype IgG ont un peu plus d’effets secondaires liés à l’anti-TNF-α que se soit de l’allergie
ou de l’anaphylaxie mais également de lupus [8].
Quelles sont les caractéristiques de ces lupus induits par les anti-TNF ?
Il faut distinguer les patients qui développent une authentique lupus répondant aux critères
ACR 1990 de la pathologie et ceux développant un lupus like c'est-à-dire avec 1 à 3 critères
ACR.
Tout d’abord on a vu que les patients sous anti-TNF développent fréquemment des anticorps
antinucléaires et des anticorps antiADN natif mais le développement d’un authentique lupus
ou d’un lupus-like apparaît beaucoup plus rare. Par exemple dans l’étude de Beigel, si 44%
des patients avec une MICI développaient des anticorps antinucléaires, seuls 9%
développaient un lupus-like syndrome et 1% présentait un lupus complet [6]. Quelques études
rétrospectives ont colligé les cas de lupus induits par les anti-TNF. Il s’agit d’études
rapportant un nombre de cas assez limités. Dans l’étude rétrospective de De Bandt et al.,
l’incidence de lupus complet induit par les anti-TNF était de 0.19% pour les patients traités
par infliximab et 0.18% pour les patients traités par etanercept en France sur un échantillon de
11000 patients [9]. Les manifestations du lupus induit par les anti-TNF apparaissent en
moyenne 40 +/- 2 semaines (mais il peut aller de 1 jour à 7 ans selon les études) après le début
203
du traitement par anti-TNF. La majorité des cas apparaissent entre 1 mois et 1 an après
l’initiation du traitement
Les symptômes de ces lupus induits par les anti-TNF sont relativement communs entre les
différentes études montrant essentiellement une photosensibilité et des manifestations
cutanées, des manifestations articulaires, des épanchements des séreuses, des manifestations
générales, notamment à type d’hyperthermie. A noter que l’atteinte rénale semble vraiment
rare puisqu’elle n’est décrite chez aucun des patients de la série française [9] et qu’elle n’est
rapportée chez 7% des patients de la série espagnole [10]. L’atteinte neurologique centrale
semble également absente ou exceptionnelle au cours des lupus induits par les anti-TNF [11].
L’atteinte cutanée, que ce soit par un rash discoïde ou malaire, semble plus fréquente que dans
les autres lupus induits par des médicaments. Si on compare les caractéristiques des lupus
induits suivant l’anti-TNF utilisé, Ramos-Casals note que les patients traités par etanercept
ont plus fréquemment des atteintes cutanées (44%) que les patients traités par infliximab
(12%) alors que l’atteinte des séreuses est plus fréquente chez les patients traités par
infliximab (24% vs 3%)[10]. De même la fréquence des lupus définis selon les critères ACR
est plus fréquente dans le groupe infliximab que dans le groupe etanercept (51% vs 37%)
[10].
Sur le plan immunologique, il y a des différences importantes entre les lupus induits par les
anti-TNF et les lupus induits par les autres médicaments. La différence majeure est sur la
fréquence des anticorps anti-histone qui généralement supérieure à 95% dans les lupus induits
avec l’absence d’anticorps anti-ADN natif alors que dans les cas de lupus induit par les antiTNF, seuls 57% sont anti-histone positifs et 90% ont des anticorps anti-ADN natif. De même
la présence dirigée contre les antigènes nucléaires solubles et l’hypocomplémentémie semble
fréquente au cours du lupus induit par les anti-TNF.
Quels sont les mécanismes possibles du lupus induit par les anti-TNF ?
Plusieurs hypothèses ont été émises :
-
-
Les anti-TNF supprimeraient la production de cytokines de type TH1 orientant la
réponse immunitaire vers une réponse de type TH2, notamment IL10 et Interferon
gamma. Ce changement dans la balance cytokinique favoriserait la production d’autoanticorps et donc un syndrome lupique ou lupus-like.
L’inhibition systémique du TNF pourrait interférer avec l’apoptose en diminuant
notamment la clairance des débris nucléaires et favoriser la production d’autoanticorps notamment contre l’ADN et d’autres antigènes nucléaires.
L’inhibition des lymphocytes T cytotoxique par les anti-TNF pourrait réduire
l’élimination des plasmocytes fabriquant les auto-anticorps.
Quelle prise en charge proposer chez un patient développant des anticorps
antinucléaires sous traitement par anti-TNF ?
En l’absence de manifestations cliniques évocatrices de maladie autoimmune, le traitement
peut être continué. Une attention particulière doit être apportée à l’apparition de signes
cliniques évoquant une maladie autoimmune
204
Quelle prise en charge proposer chez un patient développant un lupus-like syndrome
ou un lupus authentique sous anti-TNF ?
Données de la littérature
Dans le registre espagnol [10], 72 des 77 patients développant un lupus ont arrêté l’anti-TNF.
La corticothérapie a été nécessaire chez 40% des patients et 12% des patients ont reçu un
traitement immunosuppresseur complémentaire (3 méthotrexate, 1 cyclophosphamide, 1
leflunomide, 1 mycophénolate et 1 azathioprine). L’amélioration a été observée chez tous les
patients sauf un et aucun décès n’a été rapporté. Le registre français rapporte que les
manifestations cliniques s’amendent en quelques semaines après l’arrêt des anti-TNF avec un
temps médian de 8 semaines (3 à 16 semaines), sauf chez un patient qui a eu une résolution en
6 mois [9]. En quelques mois les anticorps antinucléaires disparaissent ou sont réduits. Cette
amélioration survient dans 1/3 des cas avec simplement l’arrêt des anti-TNF et dans 2/3 des
cas avec l’arrêt des anti-TNF et une corticothérapie soit orale soit locale.
Certains auteurs ont publié des cas de réintroduction du même anti-TNF ou d’un autre antiTNF chez un patient ayant développé un lupus induit par anti-TNF. Ainsi De Bandt rapporte
le cas d’une patiente de 54 ans qui a une polyarthrite rhumatoïde et qui développe sous
infliximab et méthotrexate une photosensibilité, un rash malaire, une anémie, une péricardite
[9]. L’infliximab est donc stoppé avec une disparition des manifestations cutanées et
biologiques. La polyarthrite rhumatoïde rechute de manière sévère et la patiente débute un
traitement par etanercept avec un bon effet sur la polyarthrite rhumatoïde et l’absence de
rechute à peu près 10 mois après le début de l’etanercept. Williams et al. rapportent le cas
d’une patiente de 62 ans ayant une polyarthrite rhumatoïde qui développe dans les deux mois
qui suivent un traitement par etanercept un rash photodistribué [12]. Elle avait des anticorps
antinucléaires au 1/320ème avec des anticorps antiSSa et SSb, sans anticorps anti-ADN natif et
une atteinte rénale. La patiente a été traitée par corticothérapie, hydroxychloroquine et l’arrêt
de l’etanercept. Ceci a permis la disparition des manifestations cutanées et articulaires du
lupus et un traitement par golimumab a été mis en route sans rechute après 6 mois du lupus.
Wetter et Davis ont suivi 14 patients ayant soit une polyarthrite rhumatoïde soit une maladie
de Crohn traitée par infliximab pour la majorité d’entre eux et un patient par adalimumab qui
développaient des critères ACR de lupus [13]. L’anti-TNF est arrêté chez tous les patients
avec une amélioration en moyenne trois mois après et 71% des patients ont reçu un traitement
par corticothérapie associé. 5 patients ont été retraités avec un autre anti-TNF et 4 de ces 5
patients n’ont pas eu d’effets secondaires après le 2nd traitement. Parmi ces 4 patients, 3 ont
été traités par adalimumab, 1 par etanercept. Le 5ème patient a été retraité par etanercept après
l’arrêt de l’infliximab mais deux mois après, les signes de lupus-like sont réapparus lorsque
l’infliximab a été redémarré [13]. De même l’adalimumab, chez ce même patient, entrainait la
réapparition des symptômes de lupus. Kocharla L lupus 2009 ; 18 : 169 171 rapporte 4
patients qui ont été retraités par anti-TNF après un lupus induit par les anti-TNF. Parmi ces 4
patients, 3 étaient des lupus induits par l’etanercept et ont supporté la réintroduction de
l’etanercept mais ces résultats doivent être pris avec prudence car on ne connait pas la durée
de suivi après [14]. 1 des 4 patients a été retraité par adalimumab sans rechute du lupus. Il est
intéressant de noter que la littérature ne rapporte pas de succès d’un retraitement par
infliximab chez un patient ayant eu un lupus induit par un anti-TNF. La littérature rapporte
plus fréquemment le succès par un retraitement par adalimumab ou etanercept. Subramanian
et al. rapportent 13 patients développant un lupus induit sous infliximab [15]. 8 patients ont
été retraités par un autre anti-TNF (6 par le certolizumab, et 2 par l’adalimumab). Parmi ces 8
205
patients, 2 (1 sous adalimumab et 1 sous certolizumab) ont développé un nouvel épisode de
lupus induit trois mois après le début du traitement par l’autre anti-TNF. Les autres patients
restent sans rechute de lupus avec un suivi médian de 5 mois. Diaz et al. rapporte le cas de 3
patientes ayant une polyarthrite rhumatoïde développant, sous anti-TNF, des symptômes
compatibles avec un lupus induit notamment avec des signes généraux et des signes cutanéoarticulaires ainsi que des anticorps anti-ADN natif et des cytopénies [16]. Ces patientes ont
été traitées par etanercept pour 2 d’entre elle et adalimumab pour 1 patiente. Elles ont été
traitées lors du lupus par l’arrêt du traitement anti-TNF et par l’introduction du rituximab
associé à une corticothérapie. Ceci permettait d’amender rapidement les signes de lupus et de
traiter également la polyarthrite rhumatoïde.Verma et al. rapportent 6 patients ayant une
maladie inflammatoire du tube digestif qui ont reçu du certolizumab après un lupus induit par
un autre anti-TNF [17]. Les patients ont développé des manifestations de type lupus-like
(essentiellement des manifestations cutanéo-articulaires) environ 15 jours après un traitement
par un anti-TNF différent du certolizumab. Une moyenne de 82 jours après le début des
symptômes, les patients avaient l’introduction de certolizumab. Les symptômes cutanéoarticulaires s’amendaient et chez la moitié des patients les anticorps antinucléaires
disparaissaient.
Certains auteurs ont traité des patients atteints de lupus avec une localisation rénale ou
articulaire par anti-TNF. Globalement le taux des anticorps antinucléaires, des anti ADN
natifs et des antiphospholipides augmentait mais sans poussée clinique de lupus et au
contraire le plus souvent une amélioration des symptômes [18, 19]. Cepedant les effectifs de
patients traités sont très faibles.
RECOMMANDATIONS
Il est recommandé de réaliser une évaluation clinique et une enquête immunologique
avant le début d’un traitement par anti-TNF afin de dépister une maladie auto-immune
préexistante avec notamment la réalisation d’anticorps anti-nucléaires (grade C)
L’apparition isolée d’anticorps antinucléaires n’impose pas en soi l’arrêt des anti-TNF
quelque soit leurs taux. Une surveillance clinique est recommandée (grade C)
Il est recommandé de surveiller de manière clinique la survenue, lors du suivi des patients
sous anti-TNF, de manifestations évocatrices de lupus. (Accord d’experts).
Il convient d’évoquer le diagnostic de lupus induit sous anti-TNF devant les signes
suivant : signes généraux : asthénie, fièvre ; érythème cutané sur les zones exposées, rash
malaire, éruption discoïde ; ulcération buccale ; engelures ; thrombose ; pleurésie ;
péricardite ; cytopénie ; recrudescence de douleurs articulaires ou de myalgies. (grade C)
Devant des symptômes évocateurs de lupus induit par les anti-TNF, il est recommandé de
rechercher la présence d’anticorps antinucléaires par immunofluorescence, le dosage du
complément, la recherche d’anticorps antiphospholipides, un bilan rénal (protéinurie ;
ECBU), et selon les manifestations : test de Coombs, anticorps antiplaquette…(grade C).
Il est possible, si cela est nécessaire, de maintenir le traitement anti-TNF devant une
atteinte cutanée minime (ex : lupus engelure) sous réserve d’un suivi clinique et
biologique rapproché (Accord d’experts).
206
Il est recommandé d’arrêter l’anti-TNF devant des manifestations cutanéoarticulaires
modérées et sans autre signe de gravité du lupus induit (grade C)
L’arrêt de l’anti-TNF est obligatoire en cas de manifestations sévères, notamment rénales,
neurologiques, cardiaques ou hématologiques ou des signes généraux importants. Le plus
souvent, un traitement par corticoïdes et/ou immunosuppresseurs est aussi nécessaire.
(grade C)
En cas d’arrêt de l’anti-TNF, si les manifestations de lupus induites par l’anti-TNF n’ont
pas été sévères, il peut être proposé un traitement par un autre anti-TNF. Une surveillance
rapprochée sur le plan clinique et biologique est recommandée à la recherche d’une
éventuelle rechute du lupus induit. (Accord d’experts)
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208
2. Sarcoïdose
DONNEES DE LA LITTERATURE
Les anti-TNF font partie des alternatives thérapeutiques pour traiter les sarcoïdoses sévères ou
réfractaires [1-5]. Cependant, et de manière paradoxale, il y a eu plusieurs cas rapportés de
sarcoïdose diagnostiquées après le début d’un traitement par anti-TNF pour une autre
pathologie.
Les manifestations cliniques de ces sarcoïdoses induites apparaissent essentiellement cutanées
et pulmonaires [6]. Dans l’étude émanant d’un appel national à observation sous l’égide du
Club Rhumatismes et Inflammation [6], une prévalence de 1 sarcoidose induite pour 2800
patients traités par anti-TNF a été évoquée. Parmi les 10 cas rapportés par Daiën et al. , 4
patients avaient une polyarthrite rhumatoïde et 6 une spondylarthropathie [6]. 5 patients
étaient traités par etanercept, 3 par infliximab et 3 par adalimumab. Le délai médian entre le
début de l’anti-TNF et le diagnostic de manifestations de type sarcoïdose était de 18 mois (1 à
51 mois). Il y avait une preuve histologique chez tous les patients (sauf 1) montrant une
infiltration granulomateuse sans nécrose caséeuse. Dans 6 cas, l’IDR était négative au
moment du diagnostic et dans 2 cas l’IDR initialement positive s’était négativée. Chez tous
les patients, l’anti-TNF a été arrêté sauf dans 1 des cas où la manifestation clinique était
simplement un érythème noueux et où l’etanercept était continué associé à une corticothérapie
à 15mg/j. Deux patients ont reçu un traitement antituberculeux associé et 1 patient une
corticothérapie à 20 mg/j du fait de la persistance des signes de sarcoidose malgré l’arrêt de
l’anti-TNF. Le délai médian de récupération complète était de 6 (1 à 11 mois) et tous les
patients se sont améliorés. Chez le patient qui avait continué l’etanercept, une corticothérapie
à 15mg permettait d’améliorer les signes cutanés mais lors de la baisse de la corticothérapie,
une uvéite de type sarcoïdosique est apparue. Deux patients ont switché de l’etanercept vers
l’adalimumab et un de l’infliximab à l’etanercept sans rechute. En revanche 1 des patients
avait une rechute après avoir switché de l’etanercept à l’adalimumab. Dhaille et al. font une
revue de la littérature associée à la présentation de 2 cas montrant qu’une majorité des cas
décrits le sont chez des patients sous etanercept puis infliximab [7]. La résolution des
symptômes survient entre 2 et 12 mois après l’arrêt du traitement éventuellement parès
l’adjonction de corticothérapie. Ils rapportent également deux cas personnels de switch entre
l’etanercept et l’adalimumab et de l’infliximab à l’etanercept sans réapparition de la
sarcoïdose. Toussirot et al. rapportent 2 cas de sarcoïdose induite par anti-TNF se manifestant
essentiellement par des atteintes médiastino-pulmonaires, disparaissant après l’arrêt de l’antiTNF pour les deux patients et l’adjonction d’un traitement anti-tuberculeux pour un des deux
patients [8]. Dans l’article le plus récent, Gifre et al. 27 cas de sarcoïdose induite par les antiTNF-α [9]. La majorité des patients étaient des femmes (78%) avec un âge moyen de 49 ans.
15 patients avaient une polyarthrite rhumatoïde, 7 une spondylarthropathie, 4 un rhumatisme
psoriasique et 1 patient avait un SAPHO. Là encore, dans plus de la moitié des cas l’anti-TNF
utilisé était l’etanercept suivi par l’infliximab et l’adalimumab. Le délai médian entre le début
du traitement par la biothérapie et le diagnostic de sarcoïdose était de 23 mois (1 à 60 mois).
L’atteinte extra pulmonaire était présente chez 41% des patients (essentiellement à la peau
suivi de l’œil et des glandes parotides). Des adénopathies médiastinales et paratrachéales
étaient fréquentes, touchant 85% des patients suivies par une infiltration réticulo-nodulaire et
des nodules pulmonaires chez 67% des patients. 33% des patients présentaient un stade I
radiologique, 52% un stade II, 15% un stade III et aucun patient ne présentait de fibrose
pulmonaire [9]. 43% des patients avaient une élévation de l’enzyme de conversion de
l'angiotensine. Chez tous les patients, le traitement était arrêté et 52% recevaient un traitement
209
par corticoïdes supplémentaire. 26% des patients devaient être retraité par une biothérapie liée
à la réapparition et/ou à la réactivation de la maladie sous jacente [9].
Les auteurs rapportent également 6 cas de patients n’ayant aucune atteinte pulmonaire ou des
atteintes extra pulmonaires exclusives, notamment des uvéites, des hépatites, des
manifestations cutanées isolées ou glandulaires. Dans tous ces cas, la tuberculose était
éliminée par l’intradermo-réaction à la tuberculine, les tests de type quantiféron et la culture
des prélèvements. L'AFFSAPS a d'ailleurs édité en juillet 2005 des recommandations
nationales de bon usage concernant la prévention et la prise en charge des tuberculoses
survenant sous anti-TNF.
Ainsi, des manifestations de type sarcoïdose induite par anti-TNF sont possibles avec tous les
types d’anti-TNF mais semblent plus fréquentes avec le récepteur soluble (etanercept).
RECOMMANDATIONS :
Avant d’évoquer une sarcoïdose induite par les anti-TNF, il est recommandé de rechercher
une tuberculose. (grade B) Ainsi, une IDR à la tuberculine, les tests immunologiques
Quantiferon-TB-Gold, ainsi que l’examen direct et la mise en culture de différents
prélèvements à la recherche de bacille de Koch sont indispensables.
L’arrêt de l’anti-TNF est recommandé devant la survenue d’une sarcoïdose sous
traitement. (Accord d’experts).
En cas de manifestations sévères ou de persistance de la sarcoïdose malgré l’arrêt du
traitement, une corticothérapie orale peut être proposée après avoir écarté un diagnostic
différentiel notamment infectieux (Accord d’experts).
En cas de nécessité de maintenir le patient sous anti-TNF, il est recommandé de changer
d’anti-TNF en privilégiant un anticorps monoclonal en fonction des indications et des
AMM. Il est alors recommandé de surveiller régulièrement l’absence de rechute de la
sarcoidose. (grade C)
RÉFÉRENCES
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chronic pulmonary sarcoidosis. Clin Vaccine Immunol 2011; 18: 931-939.
6. Daien CI, Monnier A, Claudepierre P, Constantin A, Eschard JP, Houvenagel E, et al.
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7. Dhaille F, Viseux V, Caudron A, Dadban A, Tribout C, Boumier P, et al. Cutaneous
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9. Gifre L, Ruiz-Esquide V, Xaubet A, Gomez-Puerta JA, Hernandez MV, Sanmarti R. Lung
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literature review. Arch Bronconeumol 2011; 47: 208-212.
10. AFSSAPS. Recommandations nationales de bon usage concernant la prévention et la prise
en charge des tuberculoses survenant sous anti-TNF. 2005
3. Psoriasis
Un certain nombre de réactions cutanées peuvent être, sous anti-TNF, qualifiées de
paradoxales, tel le psoriasis car de plus en plus de cas de psoriasis apparaissant ou s’aggravant
sous anti-TNF sont décrits alors que les anti-TNF sont un traitement reconnu du psoriasis.
ANALYSE DE LA LITTERATURE
Revue de la littérature (tableau 1)
Harrison et al. notaient qu’en 2005, 63% des rhumatologues avaient déjà eu l’occasion
d’observer au moins un cas de psoriasis ou éruption psoriasiforme apparaissant ou
s’exacerbant sous anti-TNF 1. Dans leur étude, reprenant tous les patients ayant une PR et
traité par anti-TNF, l’incidence d’apparition d’un psoriasis était de 1.04/1000 patients-années
soit 5 fois plus que dans une population de PR non traité par anti-TNF. Le risque relatif de
développer un psoriasis était significativement plus élevé dans le groupe adalimumab par
rapport à une population témoin et par rapport aux groupes etanercept er infliximab.
Cependant, des cas ont été décrits avec tous les anti-TNF commercialisés et dans plusieurs cas
des malades ont présenté des lésions psoriasiformes sous au moins deux anti-TNF différents 24
. Collamer et al. ont rapporté qu’il s’agissait essentiellement de femmes (70%) atteintes d’un
rhumatisme inflammatoire (polyarthrite rhumatoïde, spondylarthropathie) ou de maladie
inflammatoire du tube digestif 5, 6. Toutes les autres maladies rhumatologiques étaient
potentiellement représentées notamment l’arthrite chronique juvénile, le rhumatisme
psoriasique et la maladie de Behcet. Les lésions apparaissaient entre quelques jours après
l’introduction de la molécule jusqu’à 48 mois après. Il est remarquable de noter que le plus
souvent la pathologie sous jacente traitée par anti-TNF est cliniquement contrôlée quand les
lésions cutanées apparaissent. Il est aussi intéressant de noter que ces lésions peuvent
211
apparaître alors que le patient reçoit en plus de l’anti-TNF, d’autres immunosuppresseurs
comme le méthotrexate.
Présentation clinique et histologique
La présentation clinique est variable allant du psoriasis pustuleux avec une forte incidence
d’atteinte palmoplantaire, psoriasis vulgaire particulier par l’atteinte des zones inhabituelles
comme le périnée, les plis inguinaux et psoriasis en gouttes plus rarement. Les atteintes
unguéales sont également possibles 5, 6. Les patients ayant des antécédents de psoriasis
développent souvent un psoriasis de morphologie et de localisation différente. Si la
présentation de cette dermatose induite par les anti-TNF est très proche de celle du psoriasis,
la grande fréquence des lésions pustuleuses et l’existence de localisations inhabituelles font
parfois préférer le terme d’éruption psoriasiformes à celui de psoriasis pour qualifier ces
dermatoses. L’aspect histologique des lésions est peu décrit dans les publications, il est proche
de celui du psoriasis vulgaire : hyperplasie épithéliale avec acanthose et hyperkératose,
parakératose sans nécrose kératinocytaire, infiltrat lymphocytaire modéré du derme.
L’existence d’une spongiose discrète a été rapportée. Un aspect lichenoïde a également été
décrit.
212
213
Tableau 1 : Principales études rapportant l’apparition ou l’exacerbation d’un psoriasis sous anti-TNF dans la littérature.
auteurs
Reference
Nombre
de
patient
âge
sexe
Pathologie sousjacente
anti-TNF-α
Type de psoriasis
utilisé
Apparition/
Résolution
totale ou
partielle à
l’arrêt de
anti-TNFα
Résolution
tota ou
partielle
malgré
poursuite
anti-TNFα
Pas de
résolution
à l’arrêt
de antiTNF-α
Changement
anti-TNF-α
aggravation
psoriasis
Délai début anti-TNFα et
apparition/aggravation
psoriasis
Pas de
récidive
en
changeant
anti-TNFα
Récidive
après
changement
anti-TNF-α
Collamer et al.
6
207
Moyenne :
45 ans
65F/35H
88 PR/53 SpA/41
Crohn ou RCH/13
psoriasis/3
Behcet/3 arthrite
chronique
juvénile/3 fasciite
de Shulman/2
SAPHO/ 1
TRAPS
59% infliximab/19%
adalimumab/22%
etanercept
110 psoriasis
pustuleux/98
psoriasis en
plaque/23 psoriasis
en goutte
165/29
NC
50/61
105/107
NC
13
13/25
12/25
Grinblat et al.
7
50
Moyenne :
43 ans
39F/11H
PR/SpA/Crohn ou
RCH
66% infliximab/20%
adalimumab/34%
etanercept
29 psoriasis en
plaque/26 psoriasis
pustulueux
44/6
NC
NC
NC
NC
NC
NC
NC
Harrison et al.
1
25
Mediane :
60 ans
5,3 F/1H
PR
52% adalimumab ; 24%
infliximab ; 24%
etanercept
5 palmoplantaires
25/0
6 mois en médiane
9/12
NC
3/12
NC
NC
NC
De Gannes
8
13
Mediane :
51 ans
9F/4H
PR
31% infliximab ; 23%
adalimumab ; 46%
etanercept
3 palmoplantaires ;
4 psoriasis en
plaque ; 3 psoriasis
pustuleux
13/0
12 mois en médiane
1/1
7/12
NC
NC
NC
NC
Aslanidis et al.
9, 10
12
Mediane :
58 ans
5F/7H
7 PR ; 1 SpA ; 3
RP ; 1 behcet
83% infliximab ; 17%
adalimumab
6 palmoplantaires ;
4 psoriasis en
plaque2 psoriasis en
goutte
12/0
11 mois en médiane
1/1
10/11
NC
NC
NC
NC
Wendling et al.
11
12
Moyenne :
45 ans
6F/6H
6 SpA ; 4 PR ; 2
RP
50% etanercept ; 33%
adalimumab ; 17%
5 palmoplantaires ;
6 psoriasis en
plaque ; 1
hyperkératose
6/6
4 mois en moyenne
4/5
1/7
NC
NC
NC
NC
Cullen et al.
12
30
Médiane :
35 ans
27 F/4H
24 Crohn ; 6 RCH
70% infliximab ; 23%
adalimumab ; 7%
certolizumab
8 palmoplantaires ;
30 psoriasis en
plaque
29/1
6 mois en médiane
8/8
14/21
0/8
8
6/8
2/8
Cullen et al. Revue
de la littérature
12
150
Médiane :
30 ans
70
femmes/30
hommes
128 Crohn ; 22
RCH
79% infliximab ; 17%
adalimumab ; 4%
certolizumab
60/142
palmoplantaires ;
124/17
5 mois en médiane
NC
NC
NC
27
4/27
23/27
Cohen et al.
13
6
Médiane :
54 ans
5 F/1H
3 SpA ; 2 PR ; A
RP
83% infliximab ; 17%
etanercept
3 palmoplantaires ;
6 psoriasis en
plaque
6/0
9 mois en médiane
3/3
NC
NC
2
1/2
1/2
PR : polyarthrite rhumatoïde ; RCH : rectocolite hémorragique ; SpA : spondylarthropathie ; RP : rhumatisme psoriasique ; NC : non connu
214
RECOMMANDATIONS
Devant l'apparition de lésions de psoriasis sous anti-TNF, l’avis d’un dermatologue est
recommandé. (Accord d’experts)
En cas d’atteinte psoriasique sous anti-TNF de moins de 5% de la surface corporelle, il est
recommandé de maintenir l’anti-TNF sous couvert d’un traitement local du psoriasis. En
cas de persistance, il est recommandé l’arrêt de l’anti-TNF puis la prescription d’un autre
anti-TNF (remplacement des anticorps monoclonaux anti-TNF par un récepteur soluble du
TNF ou vice versa). (Accord d’experts)
En cas d’atteinte de plus de 5% de la surface corporelle ou en cas de psoriasis
palmoplantaire survenant sous anti-TNF, il est recommandé de rechercher une alternative
aux anti-TNF. (Accord d’experts).
En cas d’atteinte psoriasique sévère, le traitement du psoriasis et l’arrêt de l’anti-TNF sont
recommandés. Cependant, si le traitement par anti-TNF est indispensable et tout en
prenant en charge le psoriasis, il est recommandé de discuter au cas par cas la
réintroduction d’un autre anti-TNF (remplacement des anticorps monoclonaux anti-TNF
par un récepteur soluble du TNF et vice versa) (Accord d’experts)
215
RÉFÉRENCES
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216
13. Cohen JD, Bournerias I, Buffard V, Paufler A, Chevalier X, Bagot M, et al. Psoriasis
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2007; 34(2): 380-5.
217
4. MICI
Les anti-TNF sont un des traitements désormais classiques et très efficaces des
maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI). Cependant il semble exister
d’authentiques MICI induites par les anti-TNF, il s’agit donc d’un effet paradoxal. L’analyse
de cet effet paradoxal est rendue encore plus complexe par l’association possible entre
certaines maladies traitées par les anti-TNF dont la spondylarthropathie et la maladie de
Crohn. Ainsi la spondylarthropathie est une des manifestations extra intestinales les plus
fréquentes de la maladie de Crohn et de la rectocolite hémorragique et la prévalence globale
de MICI chez les patients ayant une spondylarthropathie est estimée à 6%.
ANALYSE DE LA LITTERATURE
Braun et al [1] ont évalué l’incidence de survenue ou de poussée de MICI chez les
patients ayant une spondylarthropathie traitée par infliximab, étanercept ou adalimumab. Pour
cela ils ont faits une revue de la littérature complète incluant 1130 patients traités pour 1/3
d’entre eux par infliximab, 1/3 par étanercept et 1/3 par adalimumab pour un total de 9 études
(7 études randomisées et 2 études ouvertes). Dans cette revue de la littérature, la prévalence
d’une MICI associée était similaire pour toutes les études et concernait environ 6% des
patients ayant une spondylarthropathie. Dans le groupe placebo, l’incidence de poussée ou de
survenue d’une MICI était de 1,3 cas pour 100 patients-années. Dans le groupe des patients
traités par anti-TNF, l’incidence était de 0,2 pour 100 patients-années chez les patients traités
par infliximab contre 2,2 cas pour 100 patients-années de patients traités par étanercept. Pour
l’adalimumab, l’incidence était de 2,3 cas pour 100 patients-années. La survenue ou la
poussée d’une MICI apparaissait après une moyenne de 242 jours ou 8,1 mois de traitement
avec l’étanercept. La poussée de maladie de Crohn dans le groupe infliximab survenait après
environ un an de traitement. Il n’y avait pas de délais disponibles pour l’adalimumab. Il n’y
avait pas de différence significative dans l’incidence de MICI entre les trois anti-TNF et le
placebo. En revanche, il y avait une différence significative entre l’incidence observée chez
les patients traités par infliximab et ce respectivement de l’étanercept et de l’adalimumab.
Lorsque les auteurs se restreignaient aux patients ayant un antécédent de MICI, il était
observé que seul 1 des 22 patients traités par infliximab présentait une poussée contre 12 des
26 patients traités par étanercept et 3 des 18 patients traités par adalimumab. L’Odds ratio
était de 18 (intervalle de confiance 2,1-154,4) pour l’étanercept et de 4,2 (intervalle de
confiance 0,4 à 44,2) pour l’adalimumab en comparaison avec l’infliximab en ce qui concerne
le risque de poussée ou de survenue d’une MICI au cours d’une spondylathropathie. Des
informations étaient disponibles sur le suivi des patients ayant une MICI avec une poussée
sous étanercept (11 patients). Parmi les 8 patients ayant une maladie de Crohn, 5 ont du
arrêter l’étude du fait de l’activité de la MICI, 1 patient a pu compléter l’étude de 4 mois et 2
patients ont continué l’étude après avoir débuté un traitement par sulfasalazine. 3 des patients
qui ont du arrêter l’étanercept ont été traités par infliximab avec une bonne réponse de la
MICI sous jacente.
Au total, les auteurs retrouvaient que les patients traités par étanercept avaient un
risque environ 10 fois plus élevé que les patients traités par infliximab de développer une
poussée ou voir apparaître une nouvelle MICI. La plupart des poussées observées sous
étanercept survenaient chez des patients qui avaient déjà un antécédent de MICI faisant
recommander aux auteurs de ne pas utiliser d’étanercept chez un patient ayant un antécédent
218
de MICI associé à la spondylarthropathie mais de préférer un traitement par un anticorps
monoclonal.
Wiegering et al ont également décrit récemment le cas d’un patient déclarant une
maladie de Crohn lors d’un traitement par étanercept dans le cadre d’une arthrite chronique
juvénile [2]. Environ un an après le début d’un traitement par étanercept pour une arthrite
chronique juvénile, le patient développait des symptômes abdominaux avec une diarrhée
massive, glairo-sanglante et des douleurs abdominales. La coloscopie montrait des ulcérations
de la muqueuse intestinale et l’histologie confirmait le diagnostic de maladie de Crohn. Le
patient présentait également des c et des xANCA, une mutation hétérozygote de NOD2.
L’étanercept était arrêté et un traitement par sulfasalazine était débuté, malgré cela les
symptômes persistaient et un traitement par adalimumab a été débuté. Une rémission clinique
de la maladie intestinale et articulaire était observée et persistait après 9 mois d’adalimumab.
Toussirot et al. rapportent une enquête du « club rhumatismes et inflammation » de
survenue de MICI chez les patients ayant une maladie rhumatologique inflammatoire et
recevant un anti-TNF et qui était indemne de toute MICI avant le début du traitement [3].
Entre janvier 2009 et décembre 2010, tous les membres du CRI ont été contacté pour collecter
tous les cas de patients ayant une maladie rhumatologique inflammatoire (polyarthrite
rhumatoïde, spondylarthropathie, rhumatisme psoriasique ou arthrite chronique juvénile) et
qui développaient une MICI alors qu’ils étaient traités par anti-TNF. Les patients ne
pouvaient être inclus que s’ils n’avaient pas de manifestations intestinales avant le traitement
par anti-TNF-α et devaient être traités depuis au moins trois mois par la biothérapie. 16
patients ont été inclus (9 hommes et 7 femmes) avec un âge moyen de 41,5 +/- 17,4 ans. Dans
12 cas les patients avaient une spondylarthropathie, 1 avait un rhumatisme psoriasique, 1 une
polyarthrite rhumatoïde et 2 une arthrite chronique juvénile. 8 patients avaient des
manifestations extra articulaires (uvéite dans 5 cas, psoriasis dans 5 cas). L’HLA B27 était
positif chez 10 patients. Un antécédent familial de MICI était retrouvé chez deux patients. Au
moment du début des symptômes intestinaux, 14 patients recevaient de l’étanercept et 2 de
l’infliximab. Le temps moyen entre le début de l’anti-TNF et le développement de la MICI
était de 29,3 +/- 20,1 mois (médiane 27 mois). Les symptômes de la maladie étaient des
douleurs abdominales, perte de poids, diarrhées, éventuellement sanglantes, ulcérations
buccales et fissure anale. Les explorations endoscopiques et radiologiques mettaient en
évidence une atteinte du duodénum chez 3 patients, de l’iléon chez 7 patients, du colon chez
15 patients et au niveau du rectum chez 2 patients. Une pancolite était observée chez 4
patients et une chirurgie pour une sténose iléale était nécessaire chez 3 patients. 2 patients sur
9 avaient des ASCA. 1 patient sur les 2 qui ont été testés était hétérozygote pour NOD2. Chez
tous les patients, l’anti-TNF a été arrêté et remplacé par un autre traitement (7 patients ont
switché de l’étanercept vers l’infliximab, 7 vers l’adalimumab et l’infliximab a été remplacé
par l’adalimumab dans 2 cas). 6 patients ont reçu un autre traitement de la MICI incluant de la
mésalazine chez 2 patients, de l’azathioprine chez 1 patient et un traitement par corticoïdes
transitoire chez 3 patients. Après un suivi moyen de 23 mois environ, le devenir était
favorable chez tous les patients avec la disparition des signes intestinaux et le contrôle de la
maladie inflammatoire rhumatologique sous jacente. Notamment il n’y avait pas de récidive
de la MICI avec le switch de l’anti-TNF. La majorité des patients avaient une maladie de
Crohn ou proche de la maladie de Crohn et une minorité de patients (6%) avaient une
rectocolite hémorragique. Dans 44% des cas la MICI était considérée comme sévère.
219
Dans la revue de la littérature que font les auteurs, ils notent que l’essentiel des MICI
survenant chez les patients le sont chez ceux qui ont une spondylarthropathie isolée ou
associée à un rhumatisme psoriasique, une arthrite chronique juvénile et beaucoup plus
rarement une maladie de type polyarthrite rhumatoïde.
L’essentiel concerne les patients traités par anti-TNF. Il n’est pas surprenant de trouver
que l’étanercept est plus souvent associé à la survenue de MICI dans le sens où l’étanercept
n’est pas efficace dans la maladie de Crohn.
RECOMMANDATIONS
Avant tout traitement par anti-TNF, il est recommandé de rechercher un antécédent de
MICI. (Accord d’experts)
Avant de débuter un traitement par anti-TNF, en cas de suspicion de MICI, il est
recommandé de prendre un avis hépato-gastro-entérologique pour discuter de l’intérêt
d’une endoscopie et de biopsies digestives. (grade C)
En cas de MICI associée à la pathologie éligible à un traitement par anti-TNF, il est
recommandé d’utiliser les anticorps monoclonaux anti-TNF en fonction de l’indication et
de leur AMM plutôt que le récepteur soluble. (grade C)
Il est recommandé devant les signes et symtômes suivants, de rechercher une MICI se
développant sous anti-TNF: fièvre, altération de l’état général, douleur abdominale,
diarrhées éventuellement glairo-sanglantes, ulcérations buccales, fissure ou abcès anals,
syndrome pseudo occlusif. (Accord d’experts)
En cas de suspicion de MICI induite par les anti TNF, il est recommandé de suspendre le
traitement par anti-TNF et de prendre un avis hépato-gastro-entérologique pour discuter
de l’intérêt d’une endoscopie avec biopsies et/ou d’un entéroscanner. Il est recommandé
de rechercher un diagnostic différentiel, notamment une infection bactérienne, parasitaire
ou virale (coproculture +/- sérologies). (Accord d’experts).
En cas d’apparition ou de poussée de MICI sous anti-TNF, son remplacement par un autre
anti-TNF de type anticorps monoclonal est recommandé en fonction des indications et des
AMM. Un traitement complémentaire de la MICI peut être nécessaire sous la forme de
traitement par mésalazine, corticothérapie courte et/ou immunosuppresseurs associés.
(grade C).
RÉFÉRENCES
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5. Manifestations oculaires
Plusieurs études ont suggéré que les uvéites réfractaires pouvaient être traitées
efficacement par des anti-TNF et que les anti-TNF permettaient également de réduire les
récidives d’uvéites [1, 2]. Parallèlement, certains auteurs ont rapporté des cas cliniques ou des
séries suggérant que les anti-TNF pouvaient favoriser la survenue d’uvéite ou aggraver une
uvéite. Dans ce dernier cas il s’agit donc bien d’un effet paradoxal ophtalmologique du
traitement par anti-TNF. La principale difficulté vient du fait que les uvéites sont une des
manifestations les plus fréquentes de certaines pathologies traitées par anti-TNF. Ainsi, les
uvéites antérieures sont la manifestation extra articulaire la plus fréquente de la
spondylarthropathie avec une incidence de 10 à 30 % [3].
De ce fait, la survenue d’une uvéite chez ces patients peut correspondre à l’histoire
naturelle et la difficulté est la différencier avec une réaction paradoxale. Un certain nombre
d’arguments peuvent cependant permettre d’évoquer cette complication.
ANALYSE DE LA LITTERATURE
Wendling et al. ont mené une enquête au sein du club rhumatisme et inflammation
(CRI) sur la survenue d’une uvéite sous traitement par anti-TNF [4]. Tous les membres du
CRI ont été sollicités pour déclarer les patients développant un premier épisode d’uvéite
durant un traitement par anti-TNF après exclusion des autres causes d’uvéite, notamment
infectieuse. L’existence d’une uvéite précédant l’utilisation d’un anti-TNF était considérée
comme un critère d’exclusion. 31 patients ont été ainsi déclarés (19 hommes, 12 femmes d’un
âge moyen de 43 ans). Dans la plupart des cas il s’agissait de patients souffrant de
spondylarthrite (19 cas), rhumatisme psoriasique (4 cas), polyarthrite rhumatoïde (6 cas),
arthrite chronique juvénile (2 cas). La durée moyenne de la maladie était de 15 ans. Dans 23
cas l’etanercept était l’anti-TNF utilisé, dans 3 cas l’adalimumab et dans 5 cas l’infliximab.
La durée moyenne de l’exposition à l’anti-TNF était de 27 mois avant la survenue de l’uvéite.
Tous les patients sauf 4 étaient de bons répondeurs, concernant la maladie rhumatologique,
aux anti-TNF au moment de la survenue de l’uvéite. L’uvéite était une uvéite antérieure aiguë
dans la majorité des cas et une panuvéite dans 1 cas. Dans 26 cas l’uvéite était traitée
localement et dans 4 cas un traitement par corticoïdes systémiques était nécessaire. Dans 6
cas, tous sous etanercept, l’anti-TNF était stoppé alors qu’il était maintenu dans les autres cas.
L’uvéite rechutait dans 12 cas après un suivi de 30 mois. Dans 11 cas l’uvéite ou sa rechute
ont amené à switcher l’etanercept pour l’adalimumab sans récidive de l’uvéite après un délai
d’observation de 12 mois sous adalimumab. Un cas de switch de l’infliximab vers l’etanercept
était associé à une rechute après deux mois d’etanercept et dans 1 cas l’arrêt de l’etanercept et
sa reprise étaient associés à une rechute. Dans la revue de la littérature associée à l’article, 20
articles de la littérature ont été retenus représentant 121 cas supplémentaires. Dans 84% l’anti221
TNF était l’etanercept suivi par l’infliximab (12,4%) et puis l’adalimumab (3,3%). La
spondylarthrite ankylosante était la maladie inflammatoire la plus souvent la raison de
prescription de l’anti-TNF 72%, suivie par l’arthrite chronique juvénile 11%, la polyarthrite
rhumatoïde 10% et le rhumatisme psoriasique 6 %.
Dans la revue de Lim et al. [5] les auteurs collectent l’ensemble des cas d’uvéite associée à
l’etanercept, l’infliximab et à l’adalimumab reportés dans la base de données mondiale
d’effets secondaires. Il rapporte ainsi 43 cas d’uvéite associée à l’etanercept, 14 à l’infliximab
et 2 à l’adalimumab. Comparé à l’infliximab et à l’adalimumab, l’etanercept était associé à un
surrisque d’uvéite avec un odds ratio de 5,4 et 8,6 respectivement. En revanche il n’y avait
aucune différence entre l’infliximab et l’adalimumab. Dans une seconde analyse, les auteurs
excluent les patients ayant une spondylarthropathie, une arthrite chronique juvénile, un
rhumatisme psoriasique ou une maladie de Crohn afin de ne laisser que des patients qui ont
principalement une polyarthrite rhumatoïde, pathologie qui n’est pas associée classiquement à
une uvéite. En ne gardant que ces patients, l’etanercept s’associait toujours de manière
significative à l’uvéite comparé à l’infliximab alors qu’il n’y avait pas de l’infliximab et
l’adalimumab. La durée de l’exposition moyenne à l’etanercept était de 12,5 mois et 13,7
mois pour le groupe infliximab. Dans le groupe etanercept, 4 cas d’uvéite se sont améliorés à
l’arrêt du traitement avec une récurrence lorsque le traitement était réintroduit chez 2 patients
(épreuve de rechallenge positive). Cette association entre uvéite et etanercept est tout à fait
compatible avec les résultats de plusieurs études montrant que l’infliximab est plus efficace
que l’etanercept en termes de traitement des uvéites réfractaires ou de prévention de récidive
d’uvéite [1, 2]. Cependant, on peut noter que le nombre de cas rapportés d’uvéite rapportée
est assez faible par rapport au nombre de patients traités par etanercept. Ces auteurs
conseillent de changer de l’etanercept vers un anticorps monoclonal en cas de survenue
d’uvéite.
Kakkassery et al. étudient 6 patients ayant une uvéite suite à un traitement par etanercept [6].
Il s’agit de trois arthrites chroniques juvéniles, une spondylarthrite ankylosante, une maladie
de Still et un psoriasis. Les patients étaient traités par etanercept depuis 3 à 24 mois et
développaient une uvéite essentiellement antérieure et parfois postérieure également. L’acuité
visuelle est effondrée. Il est intéressant de noter que certains patients avaient une maladie
chronique inflammatoire depuis de très nombreuses années sans aucun antécédent d’uvéite et
développaient quelques mois après le début de l’etanercept une uvéite antérieure et/ou
postérieure. Dans tous les cas l’etanercept était arrêté chez ces patients. Chez 3 patients
l’infliximab était débuté et chez 1 patient l’adalimumab était débuté avec à chaque fois une
bonne réponse thérapeutique.
Taban et al. rapportent l’exacerbation un cas d’une uvéite antérieure aigue sévère suivant
l’administration d’etanercept pour une spondylarthropathie avec une récidive lors de la
réintroduction de l’etanercept [7]. Il s’agit d’une patiente ayant une spondylarthropathie HLA
B27 négative et une uvéite antérieure bilatérale récidivante. Du fait de l’atteinte rachidienne
s’aggravant, la patiente débute un traitement par etanercept. Presque un an plus tard elle
présente une récidive de l’uvéite cinq jours après la dernière injection d’etanercept. Deux
jours après, une nouvelle injection d’etanercept est réalisée, et la patiente note une
aggravation de son atteinte ophtalmologique sous la forme d’une uvéite antérieure. Cette
poussée s’améliore sous corticoïde oral mais lorsque la patiente a une injection d’etanercept
elle présente une nouvelle récidive le même jour de l’uvéite antérieure. L’etanercept est arrêté
et la patiente, avec un suivi de 30 jours, ne présente pas de récidive de l’uvéite. Dans la revue
de la littérature, les auteurs rapportent 17 cas correspondant à des patients qui ont soit un
problème de spondylarthropathie, soit une arthrite chronique juvénile ou une polyarthrite
222
rhumatoïde. Il s’agit le plus souvent d’une uvéite antérieure, plus rarement d’une sclérite. Le
début des symptômes ophtalmologiques commence entre trois semaines et 30 mois après le
début de l’etanercept. Dans la majorité des cas l’etanercept est arrêté et un traitement local
et/ou général est débuté. Dans 1 cas l’etanercept est réintroduit avec une récidive. Chez 2
patients l’etanercept est poursuivi avec un traitement général de l’uvéite sans récidive. À noter
qu’un seul de ces 17 cas avait un antécédent d’uvéite avant l’etanercept ainsi que la majorité
des patients avait la survenue d’une uvéite de novo plutôt que l’exacerbation d’une uvéite
existante.
Saurenmann et al. (Saurenmann, Levin 2006) s’intéressent au risque de survenue d’uvéite
chez les patients ayant une arthrite chronique juvénile [8]. 1109 patients ayant un diagnostic
connu d’arthrite chronique juvénile sont étudiés. 70 patients ont été traités par un anti-TNF
alpha sans antécédent d’uvéite antérieure. Deux de ces 70 patients, tous deux traités par
etanercept ont développé une uvéite de novo. Il n’y a pas de différence significative de risque
de développer une uvéite sous anti-TNF par rapport au patient ne prenant pas d’anti-TNF.
SYNTHESE DE LA REVUE DE LA LITTERATURE
Cette revue de littérature doit être prise avec prudence car il s’agit de petites séries avec un
nombre limité de patients, avec un traitement immunosuppresseur associé variable et une
durée de suivi variable également. En synthèse, on peut cependant dire qu’il y a un signal fort
sur la possibilité de survenue de nouvelles uvéites essentiellement antérieures ou
d’aggravation d’uvéites préexistantes sous etanercept notamment chez les patients présentant
une spondylarthropathie. Il faut noter que de nouveaux épisodes d’uvéite peuvent également
survenir alors les patients sont traités par un autre anti-TNF que l’etanercept notamment un
anticorps monoclonal comme l’infliximab ou l’adalimumab. Étant donné le nombre de
patients traités par etanercept, on pourrait s’attendre, si celui-ci était réellement associé un
risque majeur d’uvéite, à un nombre beaucoup plus important d’uvéite induite par l’etanercept
rapporté dans la littérature ou dans les bases de données. Il est donc très probable que
l’etanercept ne soit un facteur favorisant l’uvéite que chez un sous groupe de patients.
Il est bien sûr troublant que la pathologie la plus fréquemment associée à la survenue de
nouvelles uvéites sous anti-TNF soit la spondylarthrite ankylosante qui est une pathologie
dont l’uvéite est la principale manifestation extra articulaire. Cependant la plupart de ces
patients ont une spondylarthrite ankylosante qui est bien contrôlée au moment de la survenue
de l’uvéite. La survenue d’une uvéite sous anti-TNF correspond bien à un effet paradoxal ou
alors à une efficacité différente sur l’atteinte articulaire et l’atteinte ophtalmologique. Le
traitement de l’uvéite était local dans la plupart des cas avec une guérison dans les deux mois
sans arrêter les anti-TNF dans la majorité des cas.
La survenue ou l’aggravation d’une uvéite sous anti-TNF est possible. Il peut s’agir d’une
évolution naturelle de la maladie rhumatologique sous-jacente, d’un effet paradoxal ou d’une
autre cause notamment infectieuse dans un contexte d’immunosuppression. Les éléments
suivant évoquent un effet paradoxal de l’anti-TNF :
223
-
négativité de l’enquête infectieuse
-
Traitement par etanercept
-
Patients présentant une spondylarthrite ankylosante ou une arthrite chronique juvénile
calme sur le plan rhumatologique, contrastant avec une poussée inflammatoire
ophtalmologique.
-
Absence d’antécédent d’uvéite avant traitement par anti-TNF ou antécédents d’uvéite
mais aggravation inexpliquée
RECOMMANDATIONS
En cas de survenue d’un premier épisode d’uvéite sous anti-TNF, sans signe de gravité
ophtalmologique, et sous couvert d’un traitement local efficace, l’anti-TNF, y compris
l’etanercept, pourra être poursuivi (grade C).
En cas de premier épisode d’uvéite sous etanercept avec signe de gravité ophtalmologique
ou répondant mal au traitement local ou en cas de rechute après un premier épisode
d’uvéite, il est recommandé que le recepteur soluble soit définitivement remplacé par un
anticorps monoclonal anti-TNF. (grade C).
224
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225
VASCULARITE & ANTI-TNF
A. Efficacité des anti-TNF dans les vascularites
a. Cas cliniques et séries rétrospectives
Les données actuelles sont contradictoires. En effet, de nombreuses publications de faible
niveau de preuve (cas cliniques ou courtes séries rétrospectives) suggèrent que les traitements
anti-TNF pourraient avoir une certaine efficacité au cours de la maladie de Kawasaki [1-3], de
la granulomatose avec polyangéite (Granulomatose de Wegener) [4-28], de la polyangéite
microscopique [15], du syndrome de Churg et Strauss [9, 16, 29], de la périartérite noueuse
[11, 30-32], de la maladie de Horton [33-40], de la maladie de Takayasu [15, 25, 41-50], de la
maladie de Behçet [4, 11, 15, 25, 51-92], de la vascularite cryoglobulinémique [6, 15, 93], ou
de la vascularite rhumatoïde [58, 94-99].
b. Essais cliniques
Dans les données issues de la littérature, les essais cliniques, généralement réalisés en ouvert,
sont peu nombreux [4, 6, 8, 22, 27, 33, 35, 37, 46, 58, 63, 66, 75, 100-102] et seuls 3 essais
randomisés ont été réalisés dans ce contexte, avec des résultats négatifs [27, 35, 37].
B. Implication des anti-TNFalpha dans la survenue de vascularites
a. Cas cliniques, séries rétrospectives ou prospectives
Les anti-TNF ont été impliqués dans la survenue de vascularites dans des cas cliniques isolés,
ou dans de courtes séries rétrospectives ou prospectives [103-133].
b. Etudes retrospectives
Dans une étude rétrospective de 113 cas issus de la littérature datant de 2007, Ramos-Casal et
al. [134] montrent que les patients qui développent une vascularite sous anti-TNF sont surtout
de sexe féminin (74%), âgés en moyenne de 51 ans, traités par etanercept (52%), infliximab
(42%), adalimumab (4%), ou d'autres agents (2%) pour une polyarthrite rhumatoïde (84%),
une maladie de Crohn (6%), une arthrite juvénile (4%), une spondylarthrite ankylosante (3%)
ou un rhumatisme psoriasique (3%). Le délai moyen entre le début d'administration de l'antiTNF et de développement de la vascularite était de 38 semaines. Celle-ci se présentait surtout
sous la forme d'une atteinte cutanée (87%) plus que viscérale (24%). Dans 91% des cas, il
n'existait pas d'antécédent de vascularite. L'étude histologique (disponible dans 73% des cas),
montrait surtout une vascularite leucocytoclasique (63%) et moins souvent nécrosante (17%)
ou lymphocytaire (6%). Le traitement a consisté en un arrêt de l'anti-TNF (89%), des
corticoïdes (25%), des immunoglobulines intraveineuses (15%), ou d'autres
226
immunosuppresseurs (15%). L'effet de cette prise en charge thérapeutique était détaillé pour
100 patients : rémission complète (67%), réponse partielle (25%) ou non-réponse (8%). La
vascularite a guéri chez 9 des 12 patients pour lesquels le traitement par anti-TNF a été
poursuivi.
RECOMMANDATIONS
Un antécédent de vascularite guérie ou l’existence d’une vascularite rhumatoïde active ne
contre-indique pas l’instauration d’un traitement par anti-TNF (Accord d’experts).
En cas de survenue d’une vascularite cutanée pure sous anti-TNF, il est recommandé
d’arrêter l’anti-TNF jusqu’à guérison et de rechercher systématiquement une étiologie
infectieuse (grade C).
Si la reprise d’un traitement anti-TNF est nécessaire, il est recommandé de prescrire un
autre anti-TNF (Accord d’experts)
En cas de survenue d’une vascularite systémique sous anti-TNF, il est recommandé
d’arrêter définitivement le traitement anti-TNF impliqué (Accord d’experts), de
rechercher une étiologie infectieuse (Accord d’experts), et de mettre en œuvre un
traitement adapté à la sévérité de la vascularite (Accord d’experts).
La survenue d’une vascularite rhumatoïde ne contre-indique pas la poursuite du traitement
par anti-TNF (Accord d'experts).
Il est nécessaire de faire une déclaration auprès de la pharmacovigilance en cas
d’apparition d’une vascularite sous anti-TNF (Accord d’experts).
227
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