Prescrire et surveiller une biothérapie de la polyarthrite rhumatoïde

MISE AU POINT
La Lettre du Rhumatologue - n° 299 - février 2004
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L’
avènement des biothérapies a apporté une nouvelle
dimension dans la prise en charge thérapeutique de la
polyarthrite rhumatoïde. Ces nouvelles options théra-
peutiques ont également conduit à l’émergence de nouveaux
problèmes : coût et accessibilité de ces biothérapies, nécessité
d’une réponse objective à la demande souvent pressante des
patients, besoin impérieux d’un nouveau mode de collabora-
tion entre rhumatologues hospitaliers et rhumatologues libéraux
dû au mode de prescription de certaines de ces biothérapies.
Cela peut déboucher sur la création de réseaux spécifiques.
Ces biothérapies peuvent donc poser des problèmes de pres-
cription en pratique. De façon pragmatique, cette prescription
est encadrée par les libellés des autorisations de mise sur le
marché (AMM), l’existence de recommandations émanant de
sociétés savantes ou de groupes de réflexion, ou par l’exis-
tence de directives d’agences nationales.
Une telle prescription met en exergue la nécessité d’informa-
tion et d’éducation des patients, mais aussi le devoir d’infor-
mation et de collaboration du médecin prescripteur envers ses
correspondants.
En 2004, quatre agents biologiques sont disponibles dans le cadre
du traitement de la polyarthrite rhumatoïde : infliximab (Remi-
cade
®
), anticorps monoclonal chimérique anti-TNFα, etanercept
(Enbrel
®
), récepteur p75 du TNFα, adalimumab (Humira
®
) anti-
corps monoclonal de séquence humaine anti-TNFα, et anakinra
(Kineret
®
), antagoniste du récepteur de l’IL-1.
Ces différents agents biologiques partagent un certain nombre
de points communs dans leurs modalités de prescription et de
surveillance, mais offrent également certaines particularités
dans ces domaines.
Dans la pratique courante, la prescription et la surveillance
d’une biothérapie nécessitent de connaître indications et
contre-indications, les éléments du bilan préalable exigé pour
certaines d’entre elles, les modalités pratiques de prescription
et de délivrance, les éléments de surveillance et la connais-
sance des effets indésirables potentiels. Enfin, il incombe éga-
lement au prescripteur d’évaluer la réponse thérapeutique pour
juger de la poursuite du traitement.
INDICATIONS DES BIOTHÉRAPIES DANS LA
POLYARTHRITE RHUMATOÏDE
Elles sont guidées par les termes des libellés d’AMM.
Ainsi, pour l’infliximab, il s’agit de polyarthrite rhumatoïde
de l’adulte, active, avec une réponse inappropriée au traitement
de fond, dont le méthotrexate, en association à ce dernier.
Pour l’etanercept, il s’agit de polyarthrite rhumatoïde active avec
une réponse inadéquate au traitement de fond, y compris au métho-
trexate, mais aussi de polyarthrite rhumatoïde sévère, active, évo-
lutive de l’adulte non précédemment traitée par méthotrexate.
Prescrire et surveiller une biothérapie
de la polyarthrite rhumatoïde en pratique courante
Biotherapies in RA: prescription and management in clinical practice
● D. Wendling*, B. Combe**
* Service de rhumatologie, CHU Minjoz, 25030 Besançon Cedex.
*
* Service d’immuno-rhumatologie, CHU Lapeyronie, 34295 Montpellier Cedex 5.
■ La prescription actuelle des biothérapies dans
la polyarthrite rhumatoïde (PR) doit se confor-
mer aux indications selon les libellés d’AMM
ainsi qu’aux recommandations nationales et
internationales.
■L’utilisation pratique nécessite la connaissance
des effets indésirables (au 1er rang desquels, les
infections) et des contre-indications, justifiant
un bilan préalable et des éléments de sur-
veillance.
■ Les modalités actuelles de prescription (initiale
en milieu hospitalier, renouvellement en par-
tique libérale) illustrent l’intérêt de la circula-
tion de l’information et du travail en réseau.
Mots-clés : Polyarthrite rhumatoïde - Traitement
- Biothérapies - Anti-TNF.
Keywords: Rheumatoid arthritis - Treatment -
Biological agents - TNF blockers.
Points forts

Pour l’adalimumab, il s’agit de polyarthrite rhumatoïde
modérément à sévèrement active de l’adulte, ayant une réponse
inadéquate au traitement de fond, y compris le méthotrexate,
en association à ce dernier, ou en monothérapie en cas d’in-
tolérance ou d’inadaptation à celui-ci.
L’anakinra est un agent biologique indiqué dans le traite-
ment des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde,
en association avec le méthotrexate, chez les patients dont
la réponse au méthotrexate n’est pas satisfaisante.
Il existe donc une certaine similitude entre ces différents
agents biologiques, représentée par l’échec total ou partiel
du méthotrexate. Néanmoins, les libellés restent relativement
modulables ; en particulier, la définition d’une réponse insuf-
fisante au méthotrexate et celle d’une polyarthrite rhuma-
toïde active ne sont pas clairement explicitées (1). Un groupe
de travail hexagonal travaille actuellement sur ce sujet, avec
l’objectif de fournir des recommandations applicables au
quotidien. À titre d’exemple, la société britannique de rhu-
matologie a proposé comme critères de mise en route d’une
biothérapie au cours de la polyarthrite rhumatoïde l’échec
d’au moins deux traitements de fond, et une activité de la
maladie définie par un DAS (disease activity score) supé-
rieur ou égal à 5,1 lors de deux consultations successives à
un mois d’intervalle.
MODALITÉS DE PRESCRIPTION
ET DE DÉLIVRANCE
L’infliximab est réservé à l’usage hospitalier sur prescription
de spécialistes ou de services spécialisés en rhumatologie,
médecine interne (gastroentérologie et chirurgie digestive
pour l’indication dans la maladie de Crohn), la délivrance est
strictement hospitalière. Délivré en flacon de 100 ml, il est
administré à la posologie de 3 mg/kg par perfusion intravei-
neuse aux semaines 0, 2, 6 puis toutes les huit semaines (2).
L’etanercept répond à une prescription initiale hospitalière,
valable pour une durée de six mois, réservée aux spécialistes
de rhumatologie, de médecine interne (et de pédiatrie dans
l’indication de l’arthrite chronique juvénile). Un rhumatologue
vacataire dans un établissement hospitalier est habilité à effec-
tuer cette prescription. La prescription doit être rédigée sur
une ordonnance de médicament d’exception (figure 1), le pro-
duit est délivré par les officines de ville. La posologie est de
25 mg en injection sous-cutanée deux fois par semaine. Il s’agit
d’une poudre à reconstituer qui atteint un volume d’injection
de 1 ml, la conservation se fait au réfrigérateur ; le produit doit
être injecté dans les six heures après reconstitution. Entre les
renouvellements hospitaliers tous les six mois, la prescription
peut-être renouvelée par le rhumatologue libéral sur le for-
mulaire de médicament d’exception, le patient présentant à la
pharmacie en même temps que cette prescription de renou-
vellement, la prescription hospitalière initiale (3).
L’adalimumab répond également à une prescription initiale
hospitalière valable six mois, réservée aux spécialistes de
rhumatologie et de médecine interne. Sa dispensation est
actuellement (à l’heure où cet article est écrit : décembre
2003) assurée par les pharmacies hospitalières, avec une carte
de surveillance pour le patient. Il est probable que la situa-
tion évolue vers le modèle de l’etanercept. La posologie est
de 40 mg en injection sous-cutanée toutes les deux semaines,
avec la possibilité, en cas de monothérapie et de réponse
insuffisante, de passer à la posologie de 40 mg par semaine.
Le produit se présente sous forme de seringues préremplies
à conserver au réfrigérateur. De la même manière, le rhu-
matologue libéral a la possibilité d’effectuer les renouvelle-
ments de prescription entre deux ordonnances hospitalières
de six mois (4).
L’anakinra est de prescription initiale hospitalière pour une
durée de six mois, sa dispensation est effectuée par la phar-
macie hospitalière. La posologie est de 100 mg par jour en
injection sous-cutanée représentant 0,67 ml. Il s’agit de
seringues préremplies à conserver au réfrigérateur et à l’abri
de la lumière (5).
La Lettre du Rhumatologue - n° 299 - février 2004
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MISE AU POINT
Figure 1. Formulaire d’ordonnance de produit d’exception.

EFFETS INDÉSIRABLES
La surveillance, le dépistage et la prise en charge des effets
indésirables potentiels représentent le problème majeur du
suivi des patients sous biothérapie. Cet aspect de la prise en
charge incombe à tous les médecins en charge du patient, tant
au médecin prescripteur initial qu’au rhumatologue libéral,
ainsi qu’au médecin généraliste, qu’il faudra informer. Cela
suppose également une réactivité et une circulation d’infor-
mation médicale entre ces différents acteurs, situation qui
illustre l’intérêt d’un dossier commun partagé, et du fonc-
tionnement en réseau. Les principaux effets indésirables des
biothérapies doivent être connus de tous, y compris du patient,
d’où l’intérêt de son information. Ces effets indésirables sont
à classer en fonction de leur fréquence et de leur gravité, et du
contexte général : la maladie elle-même (polyarthrite rhuma-
toïde) pouvant être à l’origine de certains symptômes (lym-
phome, atteinte pulmonaire...), les traitements antérieurs ou
associés à visée immunosuppressive, susceptibles d’induire
des complications spécifiques, et les comorbidités (âge, dia-
bète, état cardiaque et neurologique...).
Dans ce contexte d’effets indésirables, la connaissance des
demi-vies des différents agents peut être utile : huit à dix jours
pour l’infliximab, treize jours pour l’adalimumab, trois jours
pour l’etanercept et six heures pour l’anakinra.
Infections
Les infections représentent le problème majeur de l’utilisation
des biothérapies au long cours de la polyarthrite rhumatoïde.
Le taux d’incidence d’infections sévères par patients-années
est voisin, pour les différents agents biologiques, de 0,04. Il
peut s’agir d’infections à pyogènes touchant les voies
aériennes supérieures, le poumon, les voies urinaires, mais il
peut également s’agir d’infections opportunistes (histoplas-
mose, listériose, candidose, aspergillose, pneumocystose) (6).
L’attention a été attirée particulièrement sur le risque de tuber-
culose, et de réactivation de tuberculose sous agents anti-
TNFα; ces tuberculoses sont fréquemment extrapulmonaires
ou miliaires ; le risque semble différent entre anticorps anti-
TNF, et récepteur soluble, avec également des délais d’appa-
rition différents entre ces deux types d’agents anti-TNF
(tableau I) (7). Ces éléments justifient les recommandations
de bilan préalable.
Insuffisance cardiaque
La décompensation d’une insuffisance cardiaque préexistante
est susceptible de survenir sous anti-TNF, en particulier en cas
d’utilisation d’anticorps, les essais thérapeutiques des anti-
TNF dans le traitement de l’insuffisance cardiaque ayant été
interrompus en raison d’une augmentation du taux de décès
d’origine cardiaque chez les patients ayant eu de fortes doses
(10 mg/kg) d’infliximab.
Dysimmunité
L’utilisation d’agents anti-TNFαest susceptible d’induire des
phénomènes auto-immuns, et en particulier l’apparition d’anti-
corps antinucléaires (de 10 à 44 % des cas selon les séries) et
d’anticorps anti-ADN (15 à 17 % des cas). Les syndromes
lupiques cliniques restent rares, et habituellement résolutifs à
l’arrêt du traitement. Il n’y a donc pas d’indication particu-
lière à rechercher sous traitement ces différents auto-anticorps
en l’absence de manifestations cliniques spécifiques.
Immunisation
L’utilisation, en particulier au long cours, d’agents biologiques
est susceptible de générer l’induction d’une immunisation
contre cet agent, cela d’autant plus que sa structure n’est pas
présente à l’état physiologique dans l’organisme. Ainsi, des
anticorps anti-infliximab sont retrouvés dans 8, 5 % des cas à
2 ans (en association au méthotrexate, le chiffre étant plus
élevé en monothérapie), et semblent associés à la survenue de
réactions au décours de la perfusion ; des anticorps anti-
adalimumab sont notés dans 5,5 % des cas, sans lien avec les
effets indésirables, mais peut-être avec une réponse clinique
moins importante ; l’immunisation anti-etanercept est plus rare
(< 5 %), sans influence sur la réponse clinique ou les effets
indésirables. La recherche d’une telle immunisation n’est pas
réalisée en pratique courante.
Réaction au produit
Il peut s’agir de réactions générales, elles sont surtout obser-
vées au décours des perfusions d’infliximab (plus de 10 %),
surtout lors des premières perfusions. Elles sont à type de
fièvre, de frissons, de myalgies, de modification tensionnelle
pouvant survenir dans les heures qui suivent la perfusion (d’où
la nécessité d’une surveillance dans les deux heures après la
fin de la perfusion), avec la possibilité de phénomènes d’hy-
persensibilité retardée, notamment en cas de réintroduction du
produit après une interruption prolongée de plusieurs mois.
La Lettre du Rhumatologue - n° 299 - février 2004
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MISE AU POINT
Tableau I. Tuberculoses sous anti-TNF (FDA alert, ACR Hotline 2003).
Etanercept Infliximab Adalimumab
✓Patients traités 150 000 200 000 2 500
✓Patients-années d’exposition 230 000 230 000 4 900
✓Tuberculose rapportée 38 172 13
✓Utilisation des agents
anti-TNF
– États-Unis 90 % 64 % 60 %
– Hors États-Unis 10 % 36 % 40 %
✓Cas de tuberculose
– États-Unis 20 (52 %) 55 (32 %) 3 (23 %)
– Hors États-Unis 18 (48 %) 117 (68 %) 10 (67 %)
✓Délai avant apparition 1-22 mois 75 % à 6 sem. 3-8 mois
de la tuberculose (médiane : 11,2) 97 % à 7 mois
✓Atteinte extrapulmonaire/ 50 % 45 % 40 %
miliaire

De telles réactions générales ont été signalées, mais de façon
rare avec les autres agents biologiques.
Les réactions locales surviennent au point d’injection, dans
environ 20 % des cas avec l’adalimumab, dans 36 % des cas
avec l’etanercept (contre 9 % sous placebo), et dans 71 % avec
l’anakinra (contre 28 % dans le groupe placebo). Ces réac-
tions locales surviennent principalement durant le premier
mois de traitement, elles durent de 3 à 5 jours, et sont habi-
tuellement sans conséquence (figure 2).
Démyélinisation
Des cas de survenue de maladies neurologiques démyélini-
santes ont été rapportés à l’occasion de traitements de la poly-
arthrite rhumatoïde par agents anti-TNFα(8). Une revue des
déclarations à la pharmacovigilance avait recensé vingt cas
pour lesquels une relation temporelle était trouvée entre la
mise en route du traitement et la survenue des troubles neu-
rologiques ; il s’agissait parfois d’une réactivation ou d’une
révélation de la maladie neurologique, avec une résolution
complète ou partielle à l’arrêt du traitement. Ces constatations
justifient les précautions d’emploi signalées plus haut.
Néoplasies
Actuellement, avec le recul disponible, il n’a pas été mis en
évidence d’augmentation d’incidence observée par rapport à
l’incidence attendue des tumeurs solides sous anti-TNFα, lors
des études et en pharmacovigilance depuis la commercialisa-
tion (7).
Lymphomes
Quelques cas de lymphomes ont été rapportés à l’occasion du
traitement de la polyarthrite rhumatoïde par agents anti-TNFα,
à l’occasion des études contrôlées et par la pharmacovigilance,
avec chacun des agents anti-TNF actuellement utilisés. Ces
études menées aux États-Unis aboutissent à un taux d’inci-
dence plus élevée que dans la population générale, mais l’ana-
lyse est compliquée par l’augmentation connue de risque de
lymphome au cours de la polyarthrite rhumatoïde elle-même.
Dans cette situation, on sait que c’est le potentiel inflamma-
toire de la maladie qui est le facteur déterminant essentiel dans
la survenue de lymphome, et ce sont précisément ces polyar-
thrites très inflammatoires qui conduisent au recours aux trai-
tements anti-TNF. Il est donc difficile actuellement de propo-
ser une conclusion définitive, et la poursuite de la surveillance
des cohortes et de l’analyse de la pharmacovigilance sont indis-
pensables (7, ACR hotline).
Divers
Divers effets indésirables ont été signalés ponctuellement ou
à l’occasion de petites séries. On peut citer la possibilité de
cytolyses hépatiques, la survenue de thromboses, de même
que la possibilité d’induction d’anticorps anti-cardiolipine sous
anti-TNF. Des observations de poussée de polyarthrite rhu-
matoïde, d’efflorescence de nodules, de vascularites ont été
signalées ponctuellement. De même la survenue de troubles
de l’humeur, d’asthénie, de céphalées ou encore de pancyto-
pénies est possible.
CONTRE-INDICATIONS DES BIOTHÉRAPIES
DANS LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE
Elles sont également relativement voisines pour ces différents
agents biologiques (tableau II). Elles offrent cependant
quelques petites variations en fonction des produits.
Ainsi, pour l’infliximab, les contre-indications sont repré-
sentées par une tuberculose active, une infection sévère ou la
notion d’infections opportunistes, une insuffisance cardiaque
modérée ou sévère (classe III ou IV NYHA) (tableau III), la
notion d’une hypersensibilité au produit ou aux protéines
murines. Le traitement n’est pas indiqué en cas de lupus, de
maladie neurologique démyélinisante, de grossesse et d’allai-
tement (préconisation d’une contraception pendant six mois
après la dernière injection), en cas de lymphome ou de tumeur
maligne datant de moins de cinq ans. Les vaccins vivants sont
contre-indiqués (tableau IV).
La Lettre du Rhumatologue - n° 299 - février 2004
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MISE AU POINT
Figure 2. Réaction locale au point d’injection.
Tableau II. Contre-indications générales des biothérapies.
✓Infections évolutives
✓Infection grave antérieure
✓Maladie démyélinisante, névrite optique
✓Maladies hématologiques et lymphomes
✓Néoplasies récentes (moins de 5 ans)
✓Insuffisance cardiaque congestive
✓Maladie favorisant les infections
✓Hypersensibilité au médicament
✓Grossesse et allaitement
✓Insuffisance rénale sévère (anakinra)

Pour l’etanercept, les contre-indications sont représentées
par une hypersensibilité au produit, les antécédents de septi-
cémie ou d’infections graves, l’administration de vaccins
vivants, la grossesse et l’allaitement. Des précautions parti-
culières doivent être prises en cas d’affection démyélinisante
du système nerveux, d’insuffisance cardiaque congestive,
d’antécédents de lymphome ou de tumeur maligne.
Pour l’adalimumab, les contre-indications consistent dans
l’hypersensibilité au principe actif, l’existence d’une tuber-
culose évolutive, les infections sévères et opportunistes, l’in-
suffisance cardiaque. Le produit n’est pas indiqué en cas de
grossesse et d’allaitement (préconisation d’une contraception
durant cinq mois après la dernière injection), d’affection
démyélinisante, d’association à l’anakinra, d’administration
de vaccins vivants.
Pour l’anakinra, l’hypersensibilité au principe actif, aux pro-
téines dérivant d’E. coli, l’insuffisance rénale sévère (définie
par une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/mn) et
l’association à un agent anti-TNF représentent les contre-indi-
cations à ce traitement. Celui-ci n’est pas recommandé en cas
d’antécédents d’infections récurrentes et de pathologie pré-
disposant aux infections, de pathologie maligne préexistante,
chez la femme enceinte et allaitante, et en cas de neutropénie
(neutrophiles inférieurs à 1 500 par ml).
BILAN PRÉALABLE
Certaines mesures sont recommandées, voire indispensables
avant la mise en route de certaines biothérapies. C’est le cas,
en particulier, de la recherche d’une tuberculose latente et
d’une tuberculose active avant l’introduction d’un anticorps
anti-TNFα. Des recommandations précises ont été élaborées
par un groupe d’experts et reprises par l’AFSSAPS ; elles s’im-
posent, même si elles sont discutées et alors qu’elles feront
certainement l’objet d’une révision (9).
Une tuberculose latente doit être évoquée en cas de primo-
infection (virage ou augmentation de diamètre de l’intra-
dermoréaction à la tuberculine à plus de 10 mm après contact
avec une personne atteinte d’une tuberculose bacillifère) et
chez les sujets à fort risque de réactivation tuberculeuse : tuber-
culose traitée avant 1970 ou à traitement insuffisant, intrader-
moréaction supérieure à 10 mm à distance du BCG (plus de
dix ans), sujets ayant des séquelles tuberculeuses importantes
sans que l’on ait la certitude d’un traitement stérilisant. Les
sujets suspects le tuberculose active devront bénéficier d’un
bilan diagnostique, et d’un traitement antituberculeux, l’un et
l’autre complets. Il est donc indispensable, avant d’envisager
un traitement par anticorps anti-TNF, d’effectuer un interro-
gatoire détaillé dans ce sens, une radiographie pulmonaire et
une intradermoréaction à la tuberculine à dix unités, ces élé-
ments devant être consignés dans le dossier du patient (9).
En cas de tuberculose latente un traitement prophylactique
est indispensable, dont les modalités sont détaillées dans le
texte de la recommandation. Ce traitement prophylactique doit
être mis en route au moins trois semaines avant la première
injection d’anticorps anti-TNF. L’attention a été récemment
attirée sur la toxicité hépatique du pyrazinamide dans cette
situation ; il convient donc de privilégier les schémas théra-
peutiques n’utilisant pas cet antituberculeux.
En cas de tuberculose active, le traitement curatif s’impose
avec les durées usuelles (entre 6 et 12 mois selon les formes) ;
là encore, l’unanimité ne semble pas absolue. L’instauration
du traitement anti-TNF doit être discutée de façon pluridisci-
plinaire, en fonction du rapport bénéfice-risque au cas par cas.
Un hémogramme et une évaluation de la fonction rénale sont
indiqués pour l’anakinra, conseillés pour les agents anti-TNF.
La surveillance des transaminases est également conseillée,
elle fait partie du suivi du traitement par méthotrexate, lorsque
celui-ci est associé à la biothérapie.
En cas d’insuffisance cardiaque préexistante, l’avis du car-
diologue peut être utile.
SURVEILLANCE
Certains éléments de surveillance sont préconisés dans les
caractéristiques des produits : on retrouve pour tous ces pro-
duits une surveillance vis-à-vis des infections, l’interdiction
d’utilisation de vaccins vivants, la surveillance des réactions
locales au point d’injection pour les administrations sous-cuta-
nées. Pour l’anakinra, seule une surveillance biologique pré-
cise est exigée : numération des polynucléaires avant traite-
ment, une fois par mois pendant le premier semestre, puis une
fois par trimestre. Pour les autres agents biologiques, il n’y a
pas de surveillance biologique spécifique explicitée. Cepen-
dant, la surveillance régulière de l’hémogramme et des pla-
quettes reste souhaitable. .../...
La Lettre du Rhumatologue - n° 299 - février 2004
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MISE AU POINT
Tableau III. Insuffisance cardiaque : classification NYHA.
✓Classe I : aucune limitation des activités ; absence de symptômes
au cours des activités ordinaires
✓Classe II : limitation modérée des activités, sans gêne au repos ou
lors d’un exercice modéré
✓Classe III : limitation importante de l’activité, absence de gêne
uniquement au repos
✓Classe IV : patient confiné au lit ou au fauteuil, gêne à la moindre
activité
Tableau IV. Vaccins vivants disponibles en France.
Fièvre jaune ; rougeole, oreillons, rubéole
Polyomyélite (per os) ; BCG