RADIOTHERAPIE STEREOTAXIQUE DANS LA PRISE EN CHARGE

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Mémoire de D.E.S. Oncologie-Radiothérapie
RADIOTHERAPIE STEREOTAXIQUE DANS
LA PRISE EN CHARGE DES CANCERS DU
REIN OLIGOMETASTATIQUES ET EN
OLIGOPROGRESSION
Emmanuel MEYER
DES Oncologie-Radiothérapie
Service de Radiothérapie
Centre François Baclesse - Caen
Pr. Jean-Louis HABRAND
[email protected]
Tuteur : Dr Dinu STEFAN
Rapporteur : Pr Eric LARTIGAU
Soutenu le vendredi 24 juin 2016

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TABLE DES MATIÈRES
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TABLE DES MATIERES!..........................................................................................................!1!
FIGURES & TABLEAUX!.........................................................................................................!2!
ABREVIATIONS!.......................................................................................................................!3!
RESUME!...................................................................................................................................!4!
ABSTRACT!...............................................................................................................................!5!
I.!INTRODUCTION!...............................................................................................................!6!
A.!Epidémiologie du cancer du rein!.......................................................................................................................................!6!
B.!Oligométastases et oligoprogression!.................................................................................................................................!7!
C.!Mécanismes de radiorésistance du cancer du rein!........................................................................................................!8!
D.!Radiothérapie et radiobiologie!.......................................................................................................................................!10!
E.!Objectifs!...............................................................................................................................................................................!12!
II.!MATERIEL & METHODES!...........................................................................................!13!
III.!RESULTATS!..................................................................................................................!15!
A.!Description de la population!...........................................................................................................................................!15!
B.!Survie des patients!.............................................................................................................................................................!16!
1.!Cohorte entière!.......................................................................................................................................................................................!16!
2.!Patients en oligoprogression!..............................................................................................................................................................!16!
3.!Patients oligométastatiques!................................................................................................................................................................!17!
4.!Radiothérapie de clôture!.....................................................................................................................................................................!18!
C.!Toxicités!...............................................................................................................................................................................!18!
D.!Contrôle des métastases!...................................................................................................................................................!19!
1.!Toutes métastases!..................................................................................................................................................................................!19!
2.!Métastases pas localisation!................................................................................................................................................................!21!
IV.!DISCUSSION!..................................................................................................................!26!
V.!CONCLUSION!.................................................................................................................!29!
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES!.................................................................................!30!
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FIGURES & TABLEAUX
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FIGURE!1!:!ETAPES!DE!LA!PROGRESSION!METASTATIQUE12!..........................................................................................................!8!
FIGURE 2 : MECANISME DE REGULATION DE L'EXPRESSION DES GENES PRO-ANGIOGENIQUES18!...........!9!
FIGURE 3 REPRESENTATION DU SYSTEME VASCULAIRE. A) TISSU NORMAL. B) TUMEUR SOLIDE21!....!10!
FIGURE 4 : MICROENVIRONNEMENT TUMORAL. A) REPRESENTATION DE CELLULES TUMORALES
PERICAPILLAIRES AU SEIN DE LA MATRICE EXTRA-CELLULAIRE. B) REPRESENTATION
SCHEMATIQUE DU GRADIENT D'OXYGENATION ET DE PH SELON L'ELOIGNEMENT DES
CAPILLAIRES21!.......................................................................................................................................................................................!10!
FIGURE 5 : REPRESENTATION SCHEMATIQUE DES VOIES APOPTOTIQUES RADIO-INDUITES22!.................!11!
FIGURE!6 : REPRESENTATION SCHEMATIQUE DE L'EFFET ABSCOPAL19!.....................................................................!12!
FIGURE 7 : COURBES DE SURVIE DE LA POPULATION TOTALE!.......................................................................................!16!
FIGURE 8 : COURBES DE SURVIE DES PATIENTS TRAITES POUR OLIGOPROGRESSION!...................................!17!
FIGURE 9 : COURBES DE SURVIE DES PATIENTS TRAITES POUR MALADIE OLIGOMETASTATIQUE!.......!18!
FIGURE 10 : REPRESENTATION DES SCHEMAS DE PRESCRIPTION DE DOSE ET FRACTIONNEMENTS
UTILISES SELON LES LOCALISATIONS TRAITEES!.........................................................................................................!19!
FIGURE 11 : REPARTITION DES VOLUMES CIBLES SELON BED7 PRESCRITE POUR DIFFERENTES
LOCALISATIONS TRAITEES!..........................................................................................................................................................!20!
FIGURE!12!:!COURBE SURVIE SANS RECIDIVE LOCALE TOUTES METASTASES TRAITEES PRESENTE
AVEC IC95%!.............................................................................................................................................................................................!20!
FIGURE!13!COURBES!DE!SURVIE!SANS!RECIDIVE!LOCALE!SELON!LE!SITE!METASTATIQUE!TRAITE!.......................!21!
FIGURE!14!COURBES!DE!SURVIE!SANS!RECIDIVE!LOCALE!(A),!SURVIE!GLOBALE!(B),!SURVIE!SANS!RECIDIVE!
(B)!ET!SURVIE!SANS!CHANGEMENT!DE!TRAITEMENT!SYSTEMIQUE!–!SOUS-GROUPE!DES!METASTASES!
CEREBRALES!.............................................................................................................................................................................................!22!
FIGURE!15!COURBES!DE!SURVIE!SANS!RECIDIVE!LOCALE!(A),!SURVIE!GLOBALE!(B),!SURVIE!SANS!RECIDIVE!
(B)!ET!SURVIE!SANS!CHANGEMENT!DE!TRAITEMENT!SYSTEMIQUE!–!SOUS-GROUPE!DES!METASTASES!
RACHIDIENNES!........................................................................................................................................................................................!23!
FIGURE!16!COURBES!DE!SURVIE!SANS!RECIDIVE!LOCALE!(A),!SURVIE!GLOBALE!(B),!SURVIE!SANS!RECIDIVE!
(B)!ET!SURVIE!SANS!CHANGEMENT!DE!TRAITEMENT!SYSTEMIQUE!–!SOUS-GROUPE!DES!METASTASES!
OSSEUSES!ET!DES!TISSUS!MOUS!.....................................................................................................................................................!24!
FIGURE!17!COURBES!DE!SURVIE!SANS!RECIDIVE!LOCALE!(A),!SURVIE!GLOBALE!(B),!SURVIE!SANS!RECIDIVE!
(B)!ET!SURVIE!SANS!CHANGEMENT!DE!TRAITEMENT!SYSTEMIQUE!–!SOUS-GROUPE!DES!METASTASES!
VISCERALES!...............................................................................................................................................................................................!25!
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TABLEAU!1!:!PRINCIPALES!PREDISPOSITIONS!HEREDITAITRES!AU!CANCER!RENAL!DE!L'ADULTE3!........................!6!
TABLEAU!2!:!CLASSIFICATION!DE!VANCOUVER!DES!TUMEURS!RENALES2!.............................................................................!7!
TABLEAU!3!:!CRITERES!DE!HENG!(GROUPES!PRONOSTICS!DES!PATIENTS!ATTEINTS!D’UN!CANCER!DU!REIN!
METASTATIQUE)27!.................................................................................................................................................................................!15!
TABLEAU!4!:!SSRL!PAR!SITE!TRAITE!EN!SITUATION!D’OLIGOPROGRESSION!......................................................................!17!
TABLEAU!5!:!SSRL!PAR!SITE!TRAITE!EN!SITUATION!OLIGOMETASTATIQUE!.......................................................................!18!
TABLEAU 6 : EQUIVALENCE DE DOSE (BED7) CORRESPONDANTES AUX DIFFERENTS PROTOCOLES
THERAPEUTIQUES UTILISES!........................................................................................................................................................!19!
TABLEAU 7 : CARACTERISTIQUES DES LESIONS TRAITEES SELON LE SITE METASTATIQUE!....................!21!
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ABRÉVIATIONS
ADN : acide désoxyribonucléique
ASMase : sphyngomyélinase acide
BED : biological equivalent dose
CAPP : ceramide-activated protein kinase
CCTIRS : comité consultatif sur le traitement de l’information en matière de recherche dans le
domaine de la santé
CIM 10 : classification internationale des maladies, 10ème révision
CMH : complexe majeur d’histocompatibilité
CNIL : commission nationale de l’informatique et des libertés
CTCAE : common terminology criteria for adverse events
GETUG : groupe d’étude des tumeurs uro-génitales
GTV : gross tumor volume
Gy : gray
HIF : hypoxia inducible factor
IL : interleukine
JNK : c-jun N-terminal kinase
LPFS : survie sans progression locale
LT-CD : lymphocyte T – cluster differenciation
mTOR : mammalian target of rapamycin
NF-κB : nuclear-factor kappa B
PKC-ζ : protein kinase C zeta
PTV : planning target volume
RECIST : response evaluation criteria in solid tumours
RCC : renal cell carcinoma
SAPK : stress-activated protein kinase
SSCL : survie sans changement de ligne thérapeutique
SG : survie globale
SSR : survie sans récidive
SSRL ( = LPFS ) : survie sans récidive locale
TGF : transforming growth factor
TKi : inhibiteurs de tyrosine kinase
TNF : tumor necrosis factor
VEGF : vascular endothelial growth factor
VHL von hippel lindau

4!
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RESUMÉ
Introduction : le cancer du rein (RCC) est considéré comme radioresistant et la radiothérapie des
lésions métastatiques est réservée aux situations palliatives. Cependant, en délivrant des doses
ablatives, la radiothérapie stéréotaxique (SRT) augmente le contrôle local. Cette étude évalue la
place de la SRT dans la prise en charge du cancer du rein oligométastatique et oligoprogressif.
Méthode : Les données de patients atteints d’un RCC ayant reçu une SRT à visée curative ont été
collectées dans 6 centres de référence français. La survie sans récidive locale (SSRL) pour chaque
lésion ainsi que la survie sans récidive (SSR), la survie sans changement de ligne thérapeutique
(SSCL) et la survie globale (SG) ont été évaluées pour chaque patient.
Résultats : au total, 194 patients (hommes = 76%, âge médian 64 ans) traités par SRT pour 259
métastases (cerveau [n = 122]; rachidienne [n = 80]; os et tissus mous [n=11] ; foie, poumon,
adénopathies, rein, pancréas, surrénale et tissus mous [n = 46]) ont été inclus; 104 patients ont
bénéficié d’une SRT pour oligoprogression au cours d’un traitement systémique, 83 ont été traités
pour maladie oligométastatique et 7 pour radiothérapie de clôture après une réponse subtotale à un
traitement systémique. Les doses délivrées variaient de 8 à 60 Gy en 1 à 11 fractions soit une dose
biologique équivalente BED7 = 54,4 Gy (13,3 – 180). Seulement 3% de toxicité sévères ont été
observées. Après un suivi médian de 13 mois (0-59), une réponse complète, partielle et stable a été
obtenue pour 17%, 38% et 36% des lésions traitées, avec une SSRL médiane de 17 mois (IC95%
15-25). Cent trente-et-un patients ont présenté une récidive, dont seulement 36 localement. La
SSPL médiane pour les métastases cérébrales, rachidiennes, viscérales était de 13, 13 et 42 mois
respectivement. La médiane de SSRL n’a pas été atteinte pour les métastases osseuses et des tissus
mous. Une augmentation du volume cible prévisionnel (PTV) et de la BED7 étaient
indépendamment associées à une amélioration de SSRL (HR 0.98, P= 0.001; HR 0.98, P< 0.001).
Les SSR, SSCL et SG médianes étaient de 8 (6-10), 13 (10-17), et 29 mois (23–42) respectivement.
Les SSR, SSCL et SG médianes étaient de 9, 11 et 23 mois chez les patients traités pour
oligoprogression et 8, 14 et 34 mois chez ceux traits pour oligométastases. Chez 76% des patients
oligométastatiques, la radiothérapie était exclusive. Trois des 7 patients traités par stéréotaxie après
réponse subtotale au traitement systémique n’ont pas présenté de récidive au cours du suivi.
Conclusions : La SRT est une technique sure et efficace pour la prise en charge des cancers du rein
en situation oligométastatique ou oligoprogressive, et peut retarder l’introduction ou le changement
de thérapie ciblée. Des essais prospectifs sont nécessaires pour confirmer ces résultats.