DOSSIER THÉMATIQUE Progestatifs et cancer du sein Peut-on se passer des progestatifs dans le traitement hormonal de la ménopause ? Could we give estrogen alone for menopausal hormone replacement therapy? P. Lopes* L * Gynécologue obstétricien, professeur des universités, service de gynécologie obstétrique et médecine de la reproduction, 38, bd Jean-Monnet, CHU de Nantes, 44093 Nantes Cedex. e traitement hormonal de la ménopause (THM) est efficace contre les symptômes climatériques, il prévient l’ostéoporose et les fractures ostéoporotiques et améliore la trophicité. Les principaux risques du THM sont, en fonction des molécules et des voies d’administration, l’augmentation du risque thromboembolique, les accidents vasculaires cérébraux et l’augmentation du risque de cancer du sein. Ces faits sont acquis bien que différents si l’on tient compte du terrain et des formes d’administration du THM (1). Le risque le plus médiatisé concerne les risques carcinogènes et plus particulièrement l’augmentation de l’incidence du cancer du sein. Les THM sont nombreux et associent généralement les estrogènes et les progestatifs. Dès 1989, la publication de L. Bergkvist (2) attirait l’attention sur le rôle des progestatifs dans l’augmentation du risque de cancer du sein et depuis presque 20 ans, ce débat est récurrent et très polémique. Le rôle délétère des progestatifs a fait émettre l’idée que le traitement estrogénique pouvait être proposé seul et améliorerait la balance bénéfices-risques du THM. Cette idée, qui peut paraître saugrenue, a été écrite au chapitre de la discussion de la publication de la Million Women Study (MWS) [3] faisant état de 20 000 cancers du sein attribuables au THM et aux progestatifs, en particulier chez les femmes de 50 à 64 ans pour les dix dernières années. ➤➤ Peut-on, si le traitement estrogénique augmente beaucoup moins le risque de cancer du sein que le traitement estroprogestatif, accepter une augmentation du risque du cancer de l’endomètre ? 22 | La Lettre du Sénologue • n° 41 - juillet-août-septembre 2008 ➤➤ Quels sont les éléments rationnels permettant une telle attitude ? ➤➤ Le médecin ne risque-t-il pas d’être poursuivi en cas de cancer de l’endomètre s’il a prescrit un traitement estrogénique seul ? Après avoir fait le bilan de la balance bénéfice-risque des progestatifs vis-à-vis des cancers, nous réfléchirons à la philosophie de cette attitude en soulignant le risque médico-légal qu’entraînerait la décision de ne pas prescrire de progestatif, car chacun sait qu’un cancer évité ne fait pas l’objet d’une prise de conscience alors qu’un cancer induit peut expliquer l’attitude revendicatrice de la personne touchée par cette complication. De très nombreuses études sont disponibles mais, par souci de rigueur scientifique et pour éviter la confusion inhérente aux résultats variables des études cas-témoins, nous insisterons sur les résultats des études d’intervention (en particulier la Women Health Initiative [WHI], l’étude de référence), sur les résultats des métaanalyses, sur la grande étude de cohorte : la MWS, et nous ferons appel à la grande étude de cohorte française E3N. Administration des progestatifs pour éviter les cancers de l’endomètre estrogéno-induit L’Institut de veille sanitaire avait en 2000 fait le point en France sur les cancers de l’endomètre : il y avait eu 1 809 décès (3,1 % de l’ensemble des décès par cancer). Le taux de mortalité standardisé était Mots-clés de 2,4. Le pronostic était jugé favorable avec une survie à 5 ans en Europe de 75 %, voire de 93 % pour les stades I. Une femme de 50 ans a, durant son espérance de vie, une probabilité de développer un cancer de l’endomètre de 2,5 % et d’en mourir de 0,3 %. C’est le neuvième cancer féminin pour les décès. Avant 1975, dans le cadre du THM, le traitement estrogénique seul était prescrit aux États-Unis. En 1976, les études ont montré une augmentation du risque des cancers de l’endomètre. D. Grady (4), en 1995, a bien évalué le risque de cancer de l’endomètre avec ce traitement estrogénique seul. Le risque relatif (RR) est de 1,4 après 1 an d’utilisation, il monte à 4,3 pour 5 ans d’utilisation pour atteindre 9,5 (IC95 : 7,4-12,3) pour une utilisation supérieure à 10 ans. L’augmentation significative du risque de cancer de l’endomètre a fait modifier les prescriptions aux États-Unis et le THM a ensuite associé un estrogène à de la progestérone ou un progestatif. L’association estroprogestative n’augmente pas le risque de cancer de l’endomètre (ce résultat n’est pas retrouvé dans toutes les études). Dans la métaanalyse de Grady (4), le RR est de 0,4 (IC95 : 0,2-0,6) pour les études de cohortes. Pour l’étude d’intervention WHI (5), avec les traitements associant estrogènes conjugués équins (ECE) + acétate de médroxyprogestérone (MPA), le RR est de 0,83 (0,47-1,47), le nombre de cancers de l’endomètre observé étant de 47. Dans l’étude MWS (6) publiée en 2005, le risque par rapport aux non-utilisateurs était : – réduit par le THM combiné continu (RR : 0,71 ; IC95 : 0,56-0,90 ; p = 0,005) ; – augmenté avec le traitement estrogénique seul (RR : 1,45 ; IC95 : 1,02-2,06 ; p = 0,04). Plusieurs faits doivent être soulignés : ➤➤ La durée de la séquence progestative est très importante, 12 à 14 jours semblent être le minimum pour arrêter le cycle de stimulation de l’endomètre, l’augmentation des doses d’estrogènes nécessite une dose plus forte de progestérone, l’effet protecteur des progestatifs sur l’endomètre est indépendant de la survenue d’une hémorragie de privation (7). Dans l’étude cas-témoins de Beresford (8), le RR est de 1,3 (IC95 : 0,8-2,2) lorsque les progestatifs sont prescrits plus de 10 jours par mois. Dans la MWS, il n’y a pas d’augmentation du risque de cancer de l’endomètre avec l’association estroprogestative. ➤➤ La durée du THM semble modifier ces résultats. Dans l’étude de Beresford (8), avec plus de 5 ans de THM, même avec une séquence progestative de plus de 10 jours, le RR est de 2,7 (IC95 : 1,2-6,0). ➤➤ Les cancers observés sont plus souvent bien différenciés et de meilleur pronostic, avec un diagnostic souvent plus précoce chez ces femmes bien surveillées. En calcul de risque attribuable au THM, l’étude WHI (5) note une diminution d’un cas de cancer de l’endomètre pour 10 000 années-femmes (AF) avec le THM combiné alors que l’évaluation du risque sous estrogène seuls est de 10 cas de cancers de l’endomètre en plus pour 10 000 AF. Le traitement estrogénique seul augmente moins le risque de cancer du sein que les traitements estroprogestatifs ➤➤ L’effet global des THM est fondé sur la métaanalyse d’Oxford (9) de 1997, qui avait déjà précisé le risque attribuable au THM. L’information donnée aux patientes est une augmentation de 2 cas supplémentaires de cancer du sein pour 1 000 femmes traitées pendant 5 ans, de 6 cas de cancer du sein supplémentaires pour 10 ans de THM et de 12 cas de cancers du sein supplémentaires pour 15 ans de traitements. Aucune précision ne pouvait être extraite de cet article concernant la voie d’administration, le type de progestatif et la différence n’était pas faite entre estrogènes seuls et estroprogestatifs. La comparaison peut se faire à l’aide des études WHI, de la MWS et d’E3N. ➤➤ L’étude prospective randomisée de la WHI (5) est démonstrative si on compare les publications WHI-1 (ECE + MPA) et WHI-2 avec traitement estrogénique seul (10). On constate une différence importante sur le risque mammaire. Dans l’étude WHI-1 : l’association ECE et MPA augmente de façon significative (en incluant les femmes antérieurement traitées par un THM) le risque de cancer du sein. Pour cette étude prospective randomisée, 290 cancers du sein ont été observés, soit un RR de 1,26 (IC95 : 1,01-1,59). Le risque absolu de cancer du sein était de 8 cancers du sein supplémentaires pour 10 000 AF. Le nombre de cancers colorectaux observés a été de 112, soit un RR de 0,63 (IC95 : 0,430,92) et un nombre absolu de 6 cancers du côlon en moins (10 dans le groupe THM versus 16 dans le groupe placebo). La publication de la WHI 2 en avril 2004 (10), qui ne comportait que l’administration d’estrogènes chez des femmes hystérectomisées, a montré que les estrogènes seuls (CEE) diminuaient de 7 pour 10 000 AF le nombre de cancers du sein (RR à 0,77 ; IC95 : THM Traitement hormonal de la ménopause Cancer du sein Cancer de l’endomètre WHI MWS Progestatifs Keywords Menopause HRT Hormone replacement therapy Breast cancer Endometrial cancer WHI MWS Progestin La Lettre du Sénologue • n° 41 - juillet-août-septembre 2008 | 23 DOSSIER THÉMATIQUE Références bibliographiques 1. Lopes P, Trémollières F. Guide pratique de la ménopause. Masson 2e édition 2004;197 p. 2. Bergkvist L, Adami HO, Persson I et al. The risk of breast cancer after estrogen and estrogen-progestin replacement. N Engl J Med 1989;321:293-7. 3. Beral V, Million Women Study collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;362:419-27. 4. Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K, Ernster V, Pelitti D. Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1995;85:304-12. 5. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL et al. Writing group for the Women’s Health Initiative investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the women’s health initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288:321-33. 6. Beral V, Bull D, Reeves G et al. Million Women Study collaborators. Endometrial cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2005;365:1543-51. 7. Grady D, Ernster VL. Hormone replacement therapy and endometrial cancer: are current regimens safe? J Natl Cancer Inst 1997;89:1088-9. 8. Beresford SA, Weiss NS, Voigt LF, McKnight B. Risk of endometrial cancer in relation to use of estrogen combined with cyclic progestagen therapy in postmenopausal women. Lancet 1997; 349:458-61. 9. Collaborative group on hormonal factors in breast cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52 705 women with breast cancer and 108 411 women without breast cancer. Lancet 1997;350:1047-59. 10. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the women’s health initiative randomized controlled trial. JAMA 2004; 291:1701-12. Progestatifs et cancer du sein 0,59-1,01 ; non significatif). Cela venait conforter des données antérieures sur la notion d’un risque plus faible avec les estrogènes seuls par rapport aux estroprogestatifs. Bien que scientifiquement, on ne puisse pas comparer les études WHI-1 et WHI-2 (la population de l’étude WHI-2 est uniquement constituée de femmes hystérectomisées), l’association théorique des deux études permet de chiffrer un différentiel de 15 cas de cancers du sein en moins lorsque l’on remplace le THM combiné par un traitement estrogénique seul (ECE). ➤➤ L’étude MWS (3) [beaucoup plus critiquable sur le plan méthodologique] a apporté des arguments supplémentaires pour attribuer aux progestatifs la responsabilité de l’augmentation des cancers du sein. Pour la MWS (3), le RR de cancer du sein n’évolue pas dans le temps avec le traitement estrogénique seul (RR : 1;45 : IC95 : 1,02-2,06), à l’inverse de ce qui est observé avec le traitement estroprogestatif où le RR augmente à plus de 2 après 10 ans de THM. Dans cette étude, le risque attribuable de cancers du sein est de 19 cas supplémentaires pour 10 000 AF avec le traitement estroprogestatif et de 5 cas supplémentaires avec le traitement estrogénique seul. On pourrait donc théoriquement diminuer le risque de 14 cancers du sein pour 10 000 AF avec le traitement estrogénique seul. La MWS a quantifié à 20 000 le nombre de cancers du sein imputables au THM. Limiter le nombre de cancers du sein en ne prescrivant qu’un traitement estrogénique trouve son rationnel dans ces différentes comparaisons. En fait, l’intégration de toutes ces données est complexe, car il faut tenir compte non seulement du terrain de chaque femme (polymorphisme génétique), mais également de la diversité des THM : les molécules différentes, les voies d’administration différentes et les schémas d’administration différents n’ont pas les mêmes effets sur la glande mammaire. Alors, quelle décision doit prendre le clinicien ? Établir pour chaque patiente la balance bénéfices-risques La balance bénéfices-risques des THM doit intégrer tous les risques de cancer (côlon, endomètre, ovaire). Intégrer la diminution du risque du cancer du côlon Pour ce dernier cancer, la WHI-1 a montré une diminution de 6 cas de cancer du côlon en moins pour 10 000 AF avec le traitement combiné. Avec le traitement estrogénique seul, il n’y pas de différence 24 | La Lettre du Sénologue • n° 41 - juillet-août-septembre 2008 dans l’incidence du cancer du côlon. Sur cette simple comparaison, le choix est difficile car pour le cancer du sein, l’incidence est d’environ 41 000 nouveaux cas par an avec une mortalité de 27 % alors que le cancer du côlon chez la femme a une incidence de 18 000 cas par an mais avec une mortalité de 44 %. L’intégration des cancers du sein, de l’endomètre et du côlon rend beaucoup moins attrayante la prescription d’un traitement estrogénique seul. Associer les risques cardiovasculaires et métaboliques Ces risques sont également différents pour les traitements combinés et estrogéniques seuls. Ces évaluations sont disponibles pour certains types de traitements, mais le traitement estrogénique est généralement plus favorable que l’association estroprogestative. Soulignons que les différences sont non significatives avec la progestérone micronisée et certains progestatifs tel que l’acétate de chlormadinone. Intégrer chaque molécule de progestérone ou de progestatif L’administration du progestatif par voie endo-utérine (système intra-utérin [SIU] délivrant la progestérone ou du lévonorgestrel [LVN]) apparaît une excellente alternative, mais en France aucun SIU n’est adapté pour le THM. L’administration percutanée du LVN n’a pas fait l’objet d’évaluation mammaire. L’étude française E3N a le mérite d’avoir souligné la différence de résultats selon les progestatifs en France. L’ étude E3N (11) [étude épidémiologique des femmes de la Mutuelle générale de l’Éducation nationale] concerne 54 548 femmes nées entre 1925 et 1950 qui ont répondu, depuis juin 1990, à un autoquestionnaire envoyé tous les 2 ans. Au cours du suivi, 948 cancers du sein ont été colligés, dont 55 avec l’association estrogènes et progestérone micronisée (les 168 carcinomes in situ n’ont pas été pris en compte). Le risque relatif de cancer du sein chez les femmes traitées, dans leur ensemble est de 1,2 (IC95 : 1,1-1,4). Avec les estrogènes seuls, l’augmentation est non significative (RR : 1,1 ; IC95 : 0,8-1,6), ce qui est un résultat comparable à celui de la WHI-2, mais non à la MWS. Avec les estroprogestatifs, les auteurs notent une augmentation significative du RR à 1,3 (IC95 : 1,1-1,5). Cependant, quand les auteurs distinguent la progestérone micronisée des autres progestatifs, ils notent une différence en termes de RR, avec pour les progestatifs de synthèse un RR de 1,4 (IC95 : 1,2-1,7) et de 0,9 (IC95 : 0,7-1,2) pour la progestérone micronisée, c’est-à-dire non significatif. Ces résultats ont été actualisés en 2008 (12) DOSSIER THÉMATIQUE sur une population de 80 377 femmes avec 2 354 cas de cancers invasifs du sein. L’utilisation des estrogènes seuls s’accompagne d’un RR de 1,29 (IC95 : 1,02-1,65), l’association estrogène-progestérone micronisée d’un RR de 1,00 (IC95 : 0,83-1,22), estrogène-dydrogestérone d’un RR de 1,16 (0,94-1,43), estrogène-autres progestatifs d’un RR de 1,69 (1,50-1,91). Pour chaque patiente, la tolérance au traitement est aussi un argument de décision. Intégrer aussi les schémas de traitements ➤➤ Les conséquences mammaires peuvent être différentes en fonction du schéma combiné ou séquentiel. Les résultats sont essentiellement issus d’études cas-témoins ou de cohorte et un plus grand nombre d’études est favorable aux traitements séquentiels. Les résultats de l’étude de Beresford (8) rappellent que pour éviter le risque endométrial, le traitement progestatif doit être au minimum de 10 jours par mois. ➤➤ Les THM discontinus doivent-ils être privilégiés ? Les études sur l’apoptose n’ont pas permis de conclure avec certitude, mais les traitements discontinus réduisent la quantité d’hormones administrées mensuellement. Les recommandations étant de prescrire un traitement à la dose minima efficace, ce type d’administration du THM est donc à retenir. Peut-on donc, à partir de ces résultats, extrapoler sur le risque induit par les progestatifs de synthèse utilisés en France sans évoquer des biais ? Cette étude doit-elle modifier notre prescription du THM ? Toute décision passe par une information à communiquer à la patiente. Informer la patiente et partager la décision Chez la femme hystérectomisée, le THM ne doit comporter que des estrogènes seuls. Chez la femme non hystérectomisée, l’augmentation du risque relatif de cancer du sein induit par le THM, même si elle est significative, reste faible en comparaison d’autres facteurs de risque : faible activité physique, obésité, prise d’alcool. L’information concernant le risque attribuable de cancer du sein par un THM standard doit être donné (9). ➤➤ L’étude E3N est rassurante pour l’association estrogène et progestérone micronisée et estrogène et dydrogestérone (12), ce qui oriente le THM vers les hormones bio-identiques. ➤➤ L’étude “MISSION” (13), réalisée en France auprès de gynécologues, est également rassurante dans le choix que font les gynécologues de la population de femmes traitées. Dans les conditions d’exercice pratique, il n’est pas observé d’augmentation du risque de cancer mammaire. Cependant, si on peut le réduire, ne faut-il pas systématiquement évoquer la possibilité du traitement estrogénique seul ? Il est difficile pour une personne d’évaluer un traitement médical en comparant les risques carcinogènes induits par des traitements sur des organes différents. Aucune étude ne peut soutenir cette évaluation, et les extrapolations faites sont très critiquables. Les patientes à qui nous présentons les risques et bénéfices comparés sur le cancer du sein et le cancer du côlon ont du mal à les analyser. Leur dire que le THM choisi peut augmenter le risque de cancer de l’endomètre (en l’absence de progestatifs) pour rester neutre en matière de risque mammaire est un message qui impose des entretiens prolongés pour être bien compris. Qu’en sera-t-il du risque médico-légal ? Induire un cancer de l’endomètre qui aurait pu être prévenu expose le médecin à des poursuites médicolégales. Comment expliquer à une femme qui a un cancer de l’endomètre après traitement par estrogènes seuls que la décision a été prise, en raison de résultats épidémiologiques, pour diminuer le risque de cancer du sein ? L’attitude de ne prescrire qu’un traitement estrogénique seul n’apparaît pas défendable ni raisonnable pour une patiente en dehors d’un protocole prospectif. Des protocoles d’administration des progestatifs tous les trois mois sont possibles et ont été évalués. Ces traitements n’ont pas été commercialisés compte tenu de l’augmentation de l’hyperplasie endométriale induite. La décision du THM doit rester conforme aux règles de prescription : ➤➤ Le traitement doit être bénéfique pour la patiente : – traitement de symptômes (cas facile) ; – traitement préventif de pathologie : ostéoporose (prouvé), athérosclérose (non démontré), maladies dégénératives (non démontré). ➤➤ Le médecin doit se conformer aux règles de bonne pratique médicale (respect des recommandations) ou expliquer à la patiente pourquoi il s’en écarte. Dans cette dernière situation, il doit prévoir une consultation prolongée et recueillir un consentement éclairé. ■ Références bibliographiques 11. Fournier A, Berrino F, Riboli E, Avenel V, Clavel-Chapelon F. Breast cancer risk in relation to different types of hormone replacement therapy in the E3N-EPIC cohort. Int J Cancer 2005;114: 448-54. 12. Fournier A, Berrino F, ClavelChapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat 2008;107:103-11. 13. Espié M, Daures JP, Chevallier T, Mares P, Micheletti MC, De Reilhac P. Breast cancer incidence and hormone replacement therapy: results from the MISSION study, prospective phase. Gynecol Endocrinol 2007; 23:391-7. La Lettre du Sénologue • n° 41 - juillet-août-septembre 2008 | 25