Traitements hormonaux de la ménopause et risques

86 | La Lettre du Pharmacologue • Vol. 30 - n° 3-4 - juillet-décembre 2016
DOSSIER
Pharmacologie féminine
Tiphaine Raia-Barjat
Traitements hormonaux
de la ménopause
et risques carcinologiques :
où en est-on ?
Menopause hormone replacement therapy
and oncologic risks: where are we?
Tiphaine Raia-Barjat1, 2, Céline Chauleur1, 2
1. Département de gynécologie-
obstétrique, hôpital Nord, CHU
de Saint-Étienne.
2. INSERM UMR 1059, université
Jean-Monnet, Saint-Étienne.
L
a ménopause est une période de bouleverse-
ments physiques et psychiques survenant dans
la vie des femmes en moyenne vers 50 ans. Elle
est consécutive à l’épuisement du capital folliculaire
ovarien et à l’arrêt de la sécrétion par les ovaires de
l’estrogène et de la progestérone. Ces hormones,
qui jusque-là protégeaient les femmes des maladies
cardiovasculaires, vont, par leur absence, entraîner
une augmentation de ce risque. Mais ce que les
femmes rapportent en consultation sont les consé-
quences physiques et psychiques de cette carence
hormonale : les bouffées de chaleur, les sueurs
nocturnes et la sécheresse vaginale dont l’associa-
tion est appelée “syndrome” climatérique. Quoi de
plus logique que de vouloir substituer les hormones
manquantes, à savoir apporter des estrogènes et de
la progestérone ? C’est le fondement du traitement
hormonal ou substitutif de la ménopause (THM
ou THS). Le traitement est efficace pour réduire
significativement les symptômes vasomoteurs et
la sécheresse vaginale chez les femmes présentant
ces symptômes habituels, mais il augmente la sensi-
bilité des seins (1).
La prescription du THM a connu un coup d’arrêt avec
la publication de Women’s Health Initiative (WHI)
en 2002. Cette étude prospective randomisée
en double aveugle contre placebo avait inclus
16 608 femmes américaines âgées de 50 à 79 ans
et comparé un traitement associant estrogènes
conjugués équins (ECE) et acétate de médroxy-
progestérone (MPA) à un placebo sur une durée
moyenne de suivi de 5,2 ans. L’étude a été arrêtée
prématurément à la suite de la mise en évidence
d’un surrisque d’événements cardiovasculaires, de
cancers du sein et d’événements thromboembo-
liques veineux (2). Des analyses en sous-groupes de
l’étude WHI et des études de cohorte prospectives
sont venues préciser ces données : l’étude britan-
nique Million Women Study (MWS) ayant inclus 1
million de femmes (3), l’étude française E3N (4)
et l’étude European Prospective Investigation into
Cancer and Nutrition (EPIC), réunion des cohortes
de 10 pays européens (5). Depuis, les études sur le
risque de cancers sous THM sont nombreuses, et les
recomman dations et mises à jour se succèdent (6-8).
Qu’en est-il vraiment du risque carcinologique sous
THM, 15 ans après l’étude WHI ?
Cancer du sein
Mécanismes pouvant expliquer
le risque de cancer du sein sous THM
Les mécanismes évoqués pour expliquer l’aug-
mentation du risque de cancer du sein sont : l’accrois-
sement de la prolifération des cellules épithéliales
mammaires, l’effet favorisant le développement
des lésions préexistantes, l’augmentation de la
densité mammaire, entraînant une réduction des
performances de dépistage de la mammographie,
le nombre croissant de femmes avec une mammo-
graphie anormale nécessitant des explorations
complémentaires qui entraînent retard au diagnostic
et diagnostic à des stades plus avancés (9, 10).
◆Toutes les études retrouvent un surrisque
de cancer du sein sous THM
L’étude WHI a retrouvé une augmentation du
risque de cancer du sein chez les femmes traitées
avec un risque relatif (RR) à 1,26 (IC95 : 1,00-1,59).
L’excès de risque absolu attribuable au THM pour
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Points forts
10 000 patientes/ an était de 8 cas supplémen-
taires de cancer du sein (2). Dans l’étude MWS, les
patientes sous THM avaient un risque plus élevé de
développer un cancer du sein que les non-utilisatrices
(RR = 1,66 ; IC95 : 1,58-1,75), et une surmortalité
par cancer du sein (RR = 1,22, IC95 : 1,00-1,48) [3].
L’étude EPIC retrouvait un RR à 1,2 (IC95 : 1,1-1,4) [5].
◆Le surrisque de cancer sous THM semble lié
aux progestatifs
Les différentes études mettent en évidence des
RR plus élevés pour les THM combinés associant
estrogènes et progestatifs que pour les estrogènes
seuls, comme illustré dans le tableau.
L’étude E3N a analysé de façon plus précise le risque
en fonction du type de progestatifs : progestatifs de
synthèse ou progestérone micronisée. Le MPA est un
progestatif de synthèse qui possède une action gluco-
corticoïde, exerce in vitro un effet antiandrogénique
sur les cellules épithéliales mammaires (12) et stimule
la prolifération cellulaire (13). C’est ce progestatif
qui a été utilisé dans l’étude randomisée WHI et en
grande partie dans l’étude MWS. L’étude française E3N
comportait en majorité des patientes sous progesté-
rone micronisée et dydrogestérone, ce qui explique
probablement les différences de RR observées (14).
L’étude MWS montre un surrisque quelle que soit
la voie d’administration des estrogènes (orale
RR = 1,32 ; IC95 : 1,21-1,45, transdermique RR = 1,24 ;
IC
95
: 1,11-1,39 et sous-cutanée RR = 1,65 ; IC
95
:
1,26-2,16) et quel que soit le schéma (séquentiel
RR = 2,12 ; IC95 : 1,95-2,30 et combiné RR = 2,40 ;
IC95 : 2,5-2,67) [3].
En association avec les estrogènes, la progestérone
micronisée semble ne pas augmenter le risque
de cancer du sein à la différence des progestatifs
de synthèse. Les études ne permettent pas de
conclure sur les risques en fonction de la voie
d’administration des estrogènes et des schémas
continus ou séquentiels.
Un démarrage précoce du THM
après le début de la ménopause
semble associé à un risque accru
L’étude WHI a retrouvé une augmentation du
risque de cancer du sein sous THM lorsque celui-ci
était mis en place tôt (< 5 ans HR = 1,77 ; IC95 :
1,07-2,93) par rapport à un début plus tardif
(> 5 ans HR = 0,99 ; IC
95
: 0,74-1,31) [15]. L’étude
E3N a également mis en évidence une augmenta-
tion du risque lorsque le délai entre la ménopause
et la prise du traitement était inférieur ou égal
à 3 ans (HR = 1,54 ; IC95 : 1,28-1,86) par rapport
à un délai supérieur à 3 ans (HR = 1,00 ; IC95 :
0,68-1,47), mais uniquement lorsque les durées
de traitement étaient courtes (≤ 2 ans). Cette
différence n’était pas retrouvée pour les patientes
ayant reçu des estrogènes seuls ou une asso-
ciation estrogènes-progestérone micronisée (16).
L’étude MWS retrouve les mêmes résultats pour
les THM estroprogestatifs : RR = 1,53 ; IC
95
:
1,38-1,69 pour une initiation tardive (> 5 ans)
et RR = 2,04 ; IC
95
: 1,97-2,12 pour une initiation
précoce (< 5 ans) [17].
» Cancer du sein : le surrisque de cancer du sein sous traitement hormonal de la ménopause (THM)
semble lié aux progestatifs. En association avec les estrogènes, la progestérone micronisée ne paraît
pas augmenter le risque de cancer du sein, à la différence des progestatifs de synthèse. Une instauration
précoce du traitement après le début de la ménopause (<5ans) semble associée à un risque accru, et le
risque est d’autant plus important que la durée de traitement est longue.
»Cancer de l’endomètre : le THM combiné, tout type de progestatif inclus, diminue le risque de ce cancer.
La progestérone micronisée ne permet pas de compenser les estrogènes et entraîne une augmentation du
risque de cancer de l’endomètre. Le traitement continu réduit le risque par rapport à un traitement séquentiel.
» Autres cancers : le THM entraîne une augmentation du risque de cancer de l’ovaire. Ce risque ne semble
pas modifié par les caractéristiques du produit.
»Une durée de traitement supérieure à 5ans est associée à un risque accru de cancer.
Mots-clés
Traitements
hormonaux
delaménopause
Cancer
Sein
Ovaire
Endomètre
Côlon
Highlights
» Breast cancer: the excess
risk of breast cancer in HT
seems bound with progestin.
In combination with estrogen,
micronized progesterone does
not appear to increase the
risk of breast cancer, unlike
synthetic progestins. Early
initiation of treatment after the
onset of menopause (<5years)
seems to be associated with
an increased risk, and risk is
even more important that the
processing time is long.
» Endometrial cancer:
combined HT, included all
type of progestin decreases
the risk of endometrial cancer.
Micronized progesterone does
not compensate for estrogen
and causes an increased risk
of endometrial cancer. Contin-
uous treatment reduces the risk
versus sequential treatment.
» Other cancers: HT causes
an increased risk of ovarian
cancer. This risk does not
seem to change by the product
characteristics. Aduration of
treatment greater than 5years
is associated with an increased
risk of cancer.
Keywords
Menopausal hormone
therapy
Cancer
Breast
Ovarian
Endometrial
Colorectal
Tableau. Augmentation du risque du cancer du sein en fonction du THM dans les principales études (RR et IC95).
Estrogènes seuls Traitement combiné estrogènes +progestatifs
Étude WHI RR = 0,77 (0,59-1,01) [11] RR = 1, 26 (1,00-1,59) [2]
Étude MWS
(3)
RR = 1,30 (1,21-1,40) RR = 2,00 (1,88-2,12)
Étude EPIC
(5)
RR = 1,42 (1,23-1,64) RR = 1,77 (1,40-2,24)
Étude E3N
(4)
RR = 1,1 (0,8-1,6) Si progestatifs de synthèse : RR = 1,4 (1,2-1,7)
Si progestérone micronisée : RR = 0,9 (0,7-1,2)
EPIC : European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition ; MWS : Million Women Study ; RR : risque relatif ; WHI : Women’s Health Initiative .
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DOSSIER
Pharmacologie féminine Traitements hormonaux delaménopause et risques carcinologiques :
oùen est-on ?
Le risque de cancer du sein sous THM
est d’autant plus important que la durée
de traitement est longue
L’étude WHI a démontré une différence de risque
en fonction de la durée de traitement : inférieure à
2 ans, HR = 0,98, IC95 : 0,55-1,74 ; entre 2 et 4 ans,
HR = 1,99 ; IC95 : 1,30-3,04 et supérieure à 5 ans,
HR = 2,79 ; IC
95
: 1,82-4,30 (15). L’étude MWS
révèle également une augmentation du risque en
cas de traitement prolongé (≥ 5 ans) [RR = 2,19 ;
IC
95
: 2,10-2,27 pour une durée ≥ 5 ans et RR = 1,62 ;
IC
95
: 1,54-1,71 pour une durée < 5 ans). À l’arrêt du
traitement, l’incidence diminuait rapidement dans
les 2 ans, et le risque au-delà était quasiment simi-
laire à celui des non-utilisatrices (17). L’étude E3N a
également mis en évidence que le surrisque de cancer
du sein était lié à la durée du traitement : HR = 1,54
pour une durée inférieure ou égale à 2 ans, 1,49 pour
une durée entre 2 et 5 ans, 1,60 entre 5 et 10 ans et
1,89 pour une durée supérieure à 10 ans (16).
Influence du type de population
L’étude WHI a été largement critiquée pour les
caractéristiques des patientes incluses : âge moyen
de 63 ans, 66 % d’entre elles en surpoids parmi
lesquelles 33 % d’obèses. En fonction des classes
d’âge, le nombre de cas de cancers du sein pour
10 000 personnes/ an passait de +6 chez les femmes
entre 50 et 59 ans à +7 entre 60 et 69 et +15 entre 70
et 79 ans (2). Dans l’étude MWS, plus les patientes
étaient âgées, plus le nombre de cancers en excès
dans la population sous THM était important (3).
Le surpoids est associé à un risque augmenté de
cancer du sein en postménopause : avec un indice
de masse corporelle (IMC) entre 22,5 et 24, le RR est
égal à 1,00 (IC
95
: 0,84-1,19) ; avec un IMC supérieur
à 30, le RR est de 1,49 (IC95 : 1,27-1,75) [18].
L’âge et le surpoids doivent donc être pris en compte
lors de la prescription.
Cancer de l’endomètre
Mécanismes pouvant expliquer le risque
de cancer de l’endomètre sous THM
Les estrogènes ont un rôle prolifératif sur la
muqueuse utérine. La physiopathologie des cancers
de l’endomètre sous THM est en lien avec une hyper-
estrogénie non compensée par les progestatifs.
Par conséquent, chez les patientes non hystérecto-
misées, une association de progestatifs aux estro-
gènes s’impose pour réduire le risque de cancer de
l’endomètre, même si (cf. supra) ils participent au
surrisque de cancer du sein. Là encore, les cofacteurs
surpoids et tabagisme doivent être pris en compte
dans l’évaluation du risque.
Le risque dépend du type
de progestatif, de la durée
et du schéma d’administration du THM
L’étude WHI sur le THM combiné ne retrouve pas
d’augmentation du risque pour le cancer de l’endo-
mètre, avec un RR à 0,83 (IC95 : 0,47-1,47) [2]. Dans
l’étude MWS, il existait une réduction du risque de
cancer de l’endomètre chez les patientes ayant
reçu un THM combiné (RR = 0,71 ; IC95 : 0,56-0,90)
et au contraire une augmentation du risque sous
estrogènes seuls (RR = 1,45 ; IC
95
: 1,02-2,06). L’IMC
modifiait ces risques puisque l’effet néfaste des estro-
gènes était accentué chez les patientes non obèses
et que les effets bénéfiques du THM combiné étaient
accentués chez les patientes obèses (19). L’étude fran-
çaise E3N a permis d’analyser les résultats en fonction
du type de progestatif. L’utilisation d’une combinaison
estrogènes-progestérone micronisée est associée à
une augmentation du risque de cancer de l’endo-
mètre (HR = 1,80 ; IC
95
: 1,38-2,34) [20]. L’association
estrogènes et dydrogestérone n’entraînait pas de
surrisque de cancer de l’endomètre (HR = 1,05 ; IC
95
:
0,76-1,45), de même que les associations estrogènes
et autres dérivés de la progestérone (HR = 0,79 ; IC
95
:
0,60-1,05). Les auteurs concluaient que la progesté-
rone micronisée n’était pas suffisante pour prévenir
les cancers de l’endomètre induits par les estrogènes.
L’étude EPIC retrouve les mêmes résultats (21).
La durée du traitement est aussi un facteur influen-
çant le risque de cancer de l’endomètre. Une durée
de traitement supérieure à 5 ans est associée à un
risque plus important dans l’étude E3N : HR = 1,39 ;
IC95 : 0,99-1,97 pour une durée inférieure ou égale
à 5 ans contre HR = 2,66 et IC
95
: 1,87-3,77 pour
une durée supérieure à 5 ans (20). Le traitement
continu est associé à un risque moindre de cancer
de l’endomètre que les traitements séquentiels (22).
Cancer de l’ovaire
Le THM pourrait entraîner une augmentation du
risque de cancer de l’ovaire. Dans l’étude MWS, les
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DOSSIER
patientes sous THM présentaient une augmentation
de l’incidence du cancer de l’ovaire (RR = 1,20 ; IC
95
:
1,09-1,32) et de la mortalité par cancer de l’ovaire
(RR = 1,23 ; IC95 : 1,09-1,38) par rapport aux non-
utilisatrices (23). Ces résultats sont confirmés par
une méta-analyse publiée en 2015 qui retrouvait
également un surrisque de cancer de l’ovaire
(RR = 1,43 ; IC95 : 1,31-1,56) [24].
Ce surrisque augmenterait avec la durée d’utilisation
du THM. Pour une durée inférieure à 5 ans : RR = 1,05
et IC
95
: 0,90-1,23 ; entre 5 et 9 ans : RR = 1,24 et IC
95
:
1,09-1,41 ; et pour une durée supérieure ou égale à
10 ans, RR = 1,31 et IC
95
: 1,12-1,53 (23). L’incidence et
la mortalité par cancer de l’ovaire chez les anciennes
utilisatrices de THM n’étaient plus augmentées dans
cette étude, alors que le surrisque de cancer endo-
métrioïde de l’ovaire plus de 10 ans après l’arrêt
du traitement persistait dans la méta-analyse de
2015 (24).
Il n’existait pas de différence selon le type de
THM (estrogènes seuls ou combinés), le type de
progestatifs, la voie d’administration des estro-
gènes ou le schéma d’administration (continu
ou séquentiel). Enfin, le risque semble varier
selon le type histologique des tumeurs. Chez les
patientes présentant une tumeur épithéliale, le
type séreux était plus fréquent que les autres types
histologiques (RR = 1,53 ; IC95 : 1,31-1,79 pour le
type séreux, RR = 0,72 ; IC
95
: 0,5-1,00 pour le type
mucineux et RR = 1,05 ; IC95 : 0,77-1,43 pour les
endo métrioïdes).
Au total, le risque de cancer de l’ovaire augmente
avec la durée du traitement, mais n’est pas modifié
par les caractéristiques du traitement.
Cancer du côlon
Mécanismes pouvant expliquer
la protection contre le cancer du côlon
sous THM
La muqueuse colique possède des récepteurs aux
estrogènes. Le THM permettrait de limiter la proli-
fération cellulaire.
Le THM semble diminuer
le risque de cancer du côlon
L’étude WHI a mis en évidence une protection
vis-à-vis du cancer colorectal en lien avec le THM
(RR = 0,63 ; IC95 : 0,43-0,92) [2]. Cette dimi nution
du risque était retrouvée sous THM combiné
(HR = 0,56 ; IC
95
: 0,38-0,81) [25] mais pas sous
estrogènes seuls ayant un effet neutre (HR = 1,12 ;
IC95 : 0,77-1,63) [26]. L’étude EPIC n’a pas mis en
évidence de modification du risque en lien avec la
prise d’un THM, que ce traitement soit combiné
(HR = 0,94 ; IC
95
: 0,77-1,14) ou à base d’estro-
gènes seuls (HR = 1,02 ; IC
95
: 0,79-1,31) [27]. Cette
constatation n’était pas modifiée par la durée, le
type de traitement ou le mode d’administration.
La méta-analyse de J. Green et al. publiée en 2012
va plutôt dans le sens de l’étude WHI, en mettant
en évidence une réduction du risque de cancer du
côlon (RR = 0,84 ; IC95 : 0,81-0,88) [28].
Conclusion
D’après les données GERS (Groupement pour l’élabo-
ration et la réalisation de statistiques) concernant les
spécialités indiquées dans le THM, le nombre annuel de
boîtes vendues en France est passé de 9,2 à 5,3 millions
entre 2006 et 2013 (8). Les pratiques se sont modi-
fiées en faveur majoritairement de la prescription
d’estrogènes par voie transdermique associés à de la
progestérone micronisée (29). Les praticiens ont suivi
les recommandations et initient le traitement pour
des troubles du climatère importants (30). À l’instar
des pilules de troisième génération réclamées par les
patientes pour leur confort, le THM a probablement
été généralisé très, voire trop, facilement par les méde-
cins. Le THM reste le traitement le plus efficace des
troubles climatériques de la ménopause, et il peut être
utilisé en sécurité à condition de respecter les règles de
prescription et de ne pas oublier le rapport bénéfice/
risque (31). La Haute Autorité de santé a d’ailleurs
maintenu en 2014 le service médical rendu des THM
lorsque les troubles en lien avec la ménopause altèrent
la qualité de vie. ■
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tions_generales_2006_10_25__
15_41_5_415.pdf
T. Raia-Barjat déclare ne pas
avoir de liens d’intérêts
en relation avec cet article.
C. Chauleur n’a pas précisé
ses éventuels liens d’intérêts.
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