Diaporama de Jean Sibilia

Anti-TNF et cancers cutanés
Jean SIBILIA
Service de Rhumatologie
CHU Strasbourg
Quel est le risque carcinologique des anti-TNF ?
Le TNF et les anti-TNF : quel risque carcinogène ?
TNF
?
Anti-néoplasique
?
Pro-néoplasique
Macrophages
tumoraux
Cellules
tumorales
Cellules
stromales
TNF à "forte dose"
• Apoptose tumorale
TNF à "dose physiologique"
• Prolifération tumorale
(NF-KB dépendant)
• Angiogenèse métastatique
• Recrutement de cellules
productrices de TNF
Balkwill et al. Cytokine Growth Factor Rev 2002;13:135-41
Anderson et al. Curr Opin Pharmacol 2004;4:314-20
TNF -/-
DMBA + MPA
Souris résistantes
aux tumeurs cutanées induites
Scott et al. Mol Cancer Ther 2003;2:445-51
Auto-vaccination avec TNF
Apparition
d'anti-TNF "endogènes"
Mélanome (B16F10)
Blocage
métastases
du mélanome
Waterston et al. Br J Cancer 2004;90:1279-82
Rôle de TNF dans la cancérogenèse colique
Stress
Cellule épithéliale
Altération
de l'ADN
Activation
Voies
NF-KB de survie
Transformation
néoplasique
Effets trophiques
TNF et autres facteurs
TNF R1-2
Activation
NF-KB
Burstein et al. J Clin Invest 2008;118:464-7
IL-6 et autres facteurs
Cellule
immunitaire
Popivanova et al. J Clin Invest 2008; 118 : 560-70
Un effet pro-tumoral des anti-TNF
dans un modèle murin
1-2 diméthylhydrazine
Adénocarcinome colique (DHD)
(2 variants cellulaires clonaux)
Rat BD-IX
[germ-free]
• Variant progressif : DHD-K12/Trb (PROb)
• Variant régressif : DHD-K12/Tsb (REGb)
Injection (paroi thoracique antérieure) de greffons
tumoraux à des rats BD-IX syngéniques
Larmonier et al. Exp Cell Res 2007; 313:2345-55
Un effet pro-tumoral des anti-TNF
dans un modèle murin
Prélèvement des
ganglions péritumoraux
(étude des cellules
dendritiques)
Variant
régressif
(REGb)
Rat BD-IX
Ac monoclonal anti-TNF de rat
versus un Ac non spécifique
 progression de la tumeur colique
Mécanisme de l'effet protumoral d'un anti-TNF : inhibition de
l'activation des LT anti-tumoraux par les cellules dendritiques
Ces LT anti-tumoraux expliquent le caractère régressif de
la tumeur d'origine
!
Larmonier et al. Exp Cell Res 2007; 313:2345-55
Un effet pro-tumoral des anti-TNF
dans un modèle murin
Larmonier et al. Exp Cell Res 2007; 313:2345-55
Risque de néoplasie sous anti-TNF – une première alerte
• Méta-analyse à partir des données de 9 essais contrôlés vs
placebo :
– PR
– Ac monoclonal anti-TNF : IFX ou Ada
– durée de l’essai : > 12 semaines
– données additionnelles collectées auprès de la FDA et
des promoteurs des essais
! Les essais avec l'Eta n'ont pas été inclus
Weinblatt 2003, Lipsky 2000, Furst 2003, van der Putte 2004, van der Putte 2003, St Clair 2004
Keystone 2004, Westhovens 2004, Maini 1998
Bongartz et al. JAMA 2006;295:2275-86
Risque de néoplasie sous anti-TNF – une première alerte
• Cas observés et inclus dans la méta-analyse :
– 29 néoplasies chez 3 493 patients sous anti-TNF :
 11 carcinomes cutanés
 4 lymphomes
– 3 néoplasies chez 1 512 patients des groupes placebo dont 0 lymphome
Bongartz et al. JAMA 2006;295:2275-86
Risque de néoplasie sous anti-TNF – une première alerte
Augmentation du risque de cancer dans les groupes à fortes doses :
OR
(IC95)
Toutes doses
vs placebo
Doses faibles
vs placebo
Doses élevées
vs placebo
Doses élevées
vs doses faibles
3,3 (1,2-9,1)
1,4 (0,3-5,7)
4,3 (1,6-11,8)
3,4 (1,4-8,2)
•
Doses faibles : Ada  20 mg/sem ou IFX  3 mg/kg
toutes les 8 semaines
•
Doses fortes : Ada  40 mg/2 sem. ou IFX  6 mg/kg
toutes les 8 semaines
Bongartz et al. JAMA 2006;295:2275-86
Cancers et anti-TNF : méta-analyse étanercept
• Méta-analyse à partir des données des essais cliniques d’ETN
• 9 études contre placebo, d’une durée supérieure à 12 semaines
ETN
Placebo
Patients n (p-a)
2 244 (2 484)
1 072 (1 051)
Cancers (n)
Cutanés hors mélanome
Mélanome
Poumon
Sein
Prostate
Lymphomes
Autres
26
9
1
4
4
1
1 (Hodgkin)
6
7
3
1
1
2
Risque relatif
HR
OR
1,84 (0,79-4,28)
1,93 (0,85-4,38)
► Absence d’augmentation significative du risque de
néoplasie sous ETN
ACR 2008 - D’après Bongartz (1664)
Cancer et anti TNF : méta-analyse de l'adalimumab
• Cancers cutanés
– PR :
EOA basocellulaire : SIR = 1,24 [1,01 – 1,51]
EOA spinocellulaire : SIR = 1,97 [1,34 – 2,8]
– Psoriasis :
EOA spinocellulaire : SIR = 3,84 dans le psoriasis
– Maladie Crohn : EOA spinocellulaire : SIR = 6,27 dans la MC
Burmester et al. Ann Rheum Dis 2009;on line
Une analyse systématique de la littérature
36 études contrôlées (> 12 sem) par etanercept, adalimumab
et infliximab dans la PR, la SA et le rhumatisme psoriasique
12 000 patients  81 cancers (0,67 %) dont les cancers
cutanés
 60 (0,75 %) dont 13 cancers cutanés dans les groupes
anti-TNF (8 015 patients) versus 21 (0,52 %) dont 5 cancers
cutanés dans les groupes placebo (3 991 patients) ; p = 0,15
!
!
26 % des cancers surviennent dans les 12 premières
semaines
Tous les cancers sauf 1 surviennent dans les études PR
Nannini et al. Arthritis Rheum 2009;61:801-12.
Risque de cancer : méta-analyse des registres
• Revue systématique de la littérature
– 641 références  20 articles  4 registres de biothérapie exploitables
Royaume-Uni, Espagne, Allemagne, États-Unis
Anti-TNF
Contrôles
Étude
Cas
Total
Cas
Total
Poids
Odds-ratio (IC95)
Askling et al. (2009)
Carmona et al. (2007)
Setoguchi et al. (2006)
Strangled et al. (2010)
240
11
57
44
25 693
2 868
2 940
8 627
260
23
646
30
23 558
2 433
30 300
3 571
60,0 %
5,5 %
25,0 %
9,4 %
0,84 (0,71-1,01)
0,40 (0,20-0,83)
0,91 (0,69-1,19)
0,61 (0,38-0,96)
Total
352
40 128
959
59 862
100 %
0,81 (0,71-0,94)
0,1 0,2
•
•
0,5
1
2
Pas d’augmentation significative du risque de néoplasie
sous anti-TNF en utilisation courante
Résultats concordants dans 2 autres méta-analyses
ACR 2010 - D’après Le Blay (408), Lopez-Olivo (407), Burns (720)
Cancers au cours de la PR : relation avec les biothérapies
• NDBRD (National Data Base for Rheumatic Diseases)
– 13 869 PR avec au moins un an de suivi, dont 6 597 sous anti-TNF
– incidence de nouveaux cancers
OR [IC95]
p
Tout cancer sauf de la peau
1,0 [0,8-1,2]
0,8
Sein
0,9 [0,5-1,3]
0,6
Prostate
0,9 [0,4-1,9]
0,7
Poumon
1,1 [0,7-1,8]
0,6
Vessie
0,5 [0,1-1,5]
0,2
Lymphome non hodgkinien
0,7 [0,3-1,5]
0,3
Leucémie
1,2 [0,5-3,1]
0,7
Côlon
0,8 [0,3-1,7]
0,6
Mélanome
2,3 [0,9-5,4]
0,07
Peau, hors mélanome
1,5 [1,2-1,8]
< 0,001
Ajusté sur âge, sexe, niveau d’études, tabagisme, sévérité de la PR et prise de prednisone
 Pas d’augmentation observée à ce jour du risque de cancers
en dehors des cancers cutanés (non mélanome)
ACR 2006 – D’après Wolfe (1321)
Anti-TNF et cancer
• 3 cohortes de PR
– Prévalentes (1990-2003), n = 53 067
– Incidentes (1995-2003), n = 3 703
– Traités par anti-TNF (1999-2003), n = 4 160
• Registre suédois des cancers
 ajustement sexe, âge, période
Askling et al. Ann Rheum Dis 2005;64:1414-20
Anti-TNF et cancer
PR prévalentes
(n = 53 067)
SIR (IC : 95 %)
PR incidentes
(n = 3 703)
SIR (IC : 95 %)
PR sous anti-TNF
(n = 4 160)
SIR (IC : 95 %)
Tous cancers
3379
1.05 (1.01-1.08)
138
1.1 (0.9-1.3)
67
0.90 (0.7-1.2)
Cancers cutanés
(non mélanome)
374
1.66 (1.50-1.84)
5
0.7 (0.2-1.6)
11
3.6 (1.8-6.5)
Poumon
330
1.48 (1.33-1.65)
23
2.4 (1.5-3.6)
10
1.8 (0.9-3.3)
Sein
471
0.83 (0.76-0.91)
13
0.6 (0.3-0.6)
8
0.4 (0.2-0.9)
Colorectum
342
0.74 (0.66-0.81)
18
1.1 (0.7-1.8)
10
1.2 (0.6-2.3)
Askling et al. Ann Rheum Dis 2005;64:1421-6
Le risque de cancer cutané :
résultat du registre suédois ARTIS (1998-2006)
• Etude de risque relatif du cancer cutané sous anti-TNF après
ajustement selon l'exposition aux anti-TNF (< 1 an - > 4 ans)
comparés à la cohorte de PR naïves d'anti-TNF
Cancer
RR (IC 95%)
n
RR (< 1 an)
n
RR (1-3 ans)
n
RR (> 4 ans)
n
Tous cancers
1.0 (0.9-1.2)
n = 15
1.1 (0.8-1.4)
n = 56
1.0 (0.8-1.2)
n = 123
1.0 (0.8-1.3)
n = 61
Mélanome
1.7 (1.0-2.9)
n = 17
0.5 (0.1-3.6)
n=1
2.5 (1.4-4.8)
n = 11
1.1 (0.3-2.5)
n=3
Cancers cutanés
non mélanomes
1.2 (0.8-2.0)
n = 240
2.1 (0.8-5.1)
n=5
1.2 (0.6-2.3)
n=8
0.9 (0.3-2.4)
n=4
!
Le risque de mélanome existe peut-être sous anti-TNF mais le risque
d'autres cancers cutané n'apparaît pas.
Effet lié à une sous-déclaration ?
Askling et al. EULAR 2009 : Abst FRI 201, 423
Cancers cutanés sous anti-TNF
•
Étude cas-témoins chez 16 829 vétérans souffrant de PR (États-Unis)
–
–
3 096 sous anti-TNF
Étude de la survenue d’un premier cancer cutané (hors mélanome)
Facteurs de risque
Patients sans cancer cutané (%)
100
95
HR ajusté : 1,34 (IC95 : 1,15-1,58)
p < 0,0001
80
Anti-TNF
DMARD conventionnels
75
70
0
1
2
3
4
Années
•
!
Âge moyen, par décennie
1,25 (1,11-1,40)
Sexe masculin
1,46 (1,12-1,89)
Race
1
0,11 (0,08-0,17)
0,41 (0,30-0,57)
Blancs
Noirs
Autres
90
85
5
6
7
HR ajusté* (IC95)
Prednisone
1,15 (1,02-1,29)
DMARD conventionnel
Anti-TNF
1
1,34 (1,15-1,58)
Hémopathie
1,46 (1,08-1,97)
Cancer solide
2,02 (1,79-2,28)
Score de propension pour
l’utilisation des anti-TNF
0,69 (0,52-0,92)
* ajusté sur la prise d’AINS et l’hygiène de vie (tabac, alcool, obésité)
Augmentation du risque de cancer cutané hors mélanome dans une
population très spécifique (anciens combattants aux États-Unis)
Non observée dans le registre de la BSRBR au Royaume-Uni
ACR 2009 - D’après Amari (1379), Mercer (2062)
Anti-TNF et cancer chez les patients avec antécédent néoplasique
•
Registre des biothérapies de la BSRBR
– Comparaison de PR sous anti-TNF et de témoins sous DMARD
conventionnels
DMARD
conventionnels
Anti-TNF
3 236
10 735
118 (3,6)
177 (1,6)
97 (82)
11 (9)
10 (8)
147 (83)
13 (7)
17 (10)
Cancers incidents, n
(nouveau cancer ou récidive)
10
(10 patients)
13
(11 patients)
Taux d’incidence (/1 000 p-a)
41,9 (20,1-77,1)
25,3 (13,4-43,2)
Patients, n
Patients avec antécédent néoplasique, n (%)
Tumeur solide, n (%)
Lymphome, n (%)
Mélanome, n (%)
RR (ajusté sur l’âge et le sexe)
•
0,53 (0,22-1,26)
Pas de signal pour une augmentation du risque de cancers chez des
patients ayant un antécédent néoplasique
ACR 2008 - D’après Dixon (1264)
Le risque de cancer cutané (non mélanome)
est lié aux anti-TNF + MTX … et aux corticoïdes dans la PR
15 789 PR
18.1/1000 PA
–
3 639 arthroses  1999-2005
20.4/1000 PA
Prednisone HR : 1.28 ; p = 0.014
HR (ajusté)
Anti-TNF HR : 1.24 ; p = 0.089
Anti-TNF + MTX : 1.97 ; p = 0.01
! Pas de risque associé au MTX seul ou au Léflunomide
Chakravarty et al. J Rheumatol 2005;32:2130-5
Infection et cancer dans les arthrites juvéniles
idiopathiques : données médico-administratives américaines
• Étude observationnelle sur la survenue de cancer sous anti-TNF fondée
sur le recueil des cas déclarés entre 2000 et 2005 dans la base de
données médico-administrative américaine Medicaid sur 7 321 AJI
–
–
1 413 AJI exposées aux anti-TNF sur 1,1 an en moyenne (2 732 p-a)
3 194 AJI exposées au MTX
–
623 663 enfants asthmatiques et 308 454 atteints de syndrome d’hyperactivité, avec
un suivi de 0,7 et 0,9 ans en moyenne
• Comparaison avec 2 cohortes de témoins :
Risque de cancer en fonction des traitements
Nombre de
cancers (IC95)
pour 100 000 p-a
SR*
55 (14-219)
49
0 (0-135)
0
Pas de MTX, ni anti-TNF
90 (37-216)
94
Asthmatique
28 (24-32)
27
Syndrome d’hyperactivité
17 (13-22)
23
MTX seul
Anti-TNF seul
• Entre 2000 et 2005, le risque de cancer n’est pas augmenté sous anti-TNF
* Standardisé par l’âge, le sexe, l’origine sur l’ensemble de la cohorte AJI
ACR 2010 - D’après Beukelman (2084)