ITEM - Conf

NOUVEAU PROGRAMME
ITEM 198
BIOTHERAPIES ET THERAPIES CIBLEES
- Connaître les bases cellulaires et moléculaires des cellules souches embryonnaires et adultes, des cellules reprogrammées.
- Connaître les principes des thérapies cellulaires et géniques.
- Expliquer les principes d'évaluation des biothérapies.
- Connaître les bases cellulaires et tissulaires d'action des thérapies ciblées.
- Argumenter les principes de prescription et de surveillance.
Zéros
BIOTHERAPIES ET THERAPIES CIBLEES
1) Introduction :
Définition
- Molécules dérivées de molécules biologiques naturelles
- Molécules agissant contre un acteur de la réponse immunitaire
Classification
- Anticorps monoclonaux : suffixe –mab (murine antibody)
- Protéines de fusion : suffixe –cept
- Inhibiteurs de kinase : suffixe –tinib
- Autres immuno-modulateurs : suffixe –imod
2) Biothérapies :
Anti-TNF
Molécules
- infliximab, étanercept, adalimumab, certolizumab, golimumab…
Indications
- Rhumatismes inflammatoires : Polyarthrite rhumatoïde
Spondylarthropathies
Arthrite juvénile
Psoriasis
Contre-
indications
- Hypersensibilité
- Tuberculose évolutive ou infection sévère évolutive
- Insuffisance cardiaque sévère
- Cancer d’évolution récente (< 5 ans)
- Antécédent personnel ou familial de maladie démyélinisante
Effets
indésirables
- Majoration du risque infectieux
- Réactivation d’une tuberculose latente
- Risque de carcinome cutané : épidermoïde et basocellulaire
- Risque allergique
- Risque de poussée d’insuffisance cardiaque congestive
- Manifestations dysimmunitaires : Démyélinisation
Apparition de FAN
- Immunisation avec apparition d’anticorps neutralisants
- Réaction paradoxale : lupus induit, vascularite, sarcoïdose, MICI
Anti-
lymphocyte
B
Molécule
- Anti-CD20 : rituximab
Indications
- Rhumatisme inflammatoire : polyarthrite rhumatoïde
- Autres maladies auto-immunes : Goujerot-Sjögren, myosites…
- Vascularites systémiques : vascularite à ANCA
- Hémopathies malignes lymphoïdes B
Contre-
indications
- Hypersensibilité
- Infection évolutive
- Insuffisance cardiaque sévère
- Néoplasie évolutive ou récente
Effets
indésirables
- Risque infectieux
- Hypogammaglobulinémie
- Réaction allergique : libération de cytokines par les lymphocytes
Inhibiteurs
de la co-
stimulation
des
lymphocytes
T
Molécules
- Cytotoxic lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) : abatacept
Indications
- Rhumatismes inflammatoires : Polyarthrite rhumatoïde
Arthrite juvénile
Contre-
indications
- Hypersensibilité
- Infections évolutives
- Néoplasie évolutive ou récente
Effets
indésirables
- Majoration du risque infectieux (moins important)
- Réactions allergiques
Anti-
interleukines
Molécules
- Anti-IL1 : anakinra et canakinumab
- Anti-IL6 : tocilizumab
Indications
- Anti-IL1 : Maladie de Still
CAPS : cryopyrin associated periodic syndrom
- Anti-IL6 : polyarthrite rhumatoïde
Contre-
indications
- Hypersensibilité
- Infection évolutive
- Néoplasie évolutive ou récente
Effets
indésirables
- Majoration du risque infectieux
- Neutropénie
- Réactions allergiques
- Elévation du LDL-c

NOUVEAU PROGRAMME
3) Modalités de prescription des biothérapies :
Anamnèse
- Antécédents personnels médico-chirurgicaux et familiaux
- Antécédent personnel ou familial de maladie démyélinisante
- Antécédent personnel d’insuffisance cardiaque
- Antécédents personnels infectieux, de tuberculose ou de contage tuberculeux
- Prise de traitement
- Mode de vie : voyages fréquents, contact avec des enfants en bas âge
- Etat du calendrier vaccinal
- Femme en âge de procréer : contraception, désir de grossesse
Examen
clinique
- Poids, taille, PA, FC, SpO2
- Examen clinique complet
- Examen du tégument : recherche de lésions néoplasiques, pré-néoplasiques…
- Examen bucco-dentaire
- Bandelette urinaire
Paraclinique
- Biologie : NFS, fonctions rénale, hépatique, exploration des anomalies lipidiques
Electrophorèse des protéines sériques, dosage pondéral des Ig
Quantiféron
Recherche de facteurs anti-nucléaires
Sérologies VIH, VHB, VHC, VZV
- Selon les cas : sérologie varicelle, oreillons, rubéole, parvovirus, CMV, fièvre jaune
- Radiographie thoracique +/- TDM thoracique selon les cas
Mesures
associées
- Mise à jour du calendrier vaccinal : Anti-grippale/an, anti-pneumocoque/ 5 ans
DTpolio : idem population standard
Séronégatif : VZV, ROR, VHB
Fièvre jaune et BCG contre-indiqués
- Contraception efficace chez la femme en âge de procréer
4) Situations particulières :
Néoplasie
- Cancer ou hémopathie maligne sous anti-TNF : arrêt du traitement
Infections
VIH
- Utilisation possible en cas de contrôle virologique
- Dosage des anti-rétroviraux : risque d’interaction médicamenteuse
VZV
- Contact avec la varicelle : administration d’Ig dans les 96h
- Infection déclarée : aciclovir et arrêt des anti-TNF jusqu’à guérison
Herpès
- Traitement anti-herpétique sans arrêter le traitement anti-TNF
Paludisme
- Prophylaxie anti-palustre adaptée à la zone de voyage
- Arrêt du traitement anti-TNF en cas de paludisme
VHB
- Proposer la vaccination chez les sujets séronégatifs
- Hépatite B inactive : Traitement préemptif
A poursuivre 6 mois après arrêt des anti-TNF
- Négativation de la PCR VHB avant d’introduire les anti-TNF
- Hépatite B ancienne et guérie (Ac anti-HBs) : surveillance régulière
VHC
- Pas de modification de traitement
Grossesse
- Indication à une contraception efficace sous anti-TNF
- Poursuite des anti-TNF possible jusqu’à la conception
- Poursuite possible, dans de rares cas, après RCP, jusqu’au 2nd trimestre
- Pas d’indication à une IMV en cas de grossesse sous anti-TNF : surveillance
Chirurgie
- Programmée : arrêt des anti-TNF entre 2 et 4 semaines avant le geste
- En urgence : arrêt des anti-TNF
- Reprise possible après cicatrisation complète du site opératoire
THERAPIES CELLULAIRES ET GENIQUES
- Cellules souches
totipotentes ou
multipotentes
- Cellules souches
hématopoïétiques :
CD34+
- Autogreffe :
chimiothérapie
intensive, greffe pour
réduire la durée
d’aplasie
1) Cellules souches :
Définition
- Cellules souches : Totipotentes embryonnaires : peuvent donner tous les tissus
Multipotentes adultes : peuvent donner certains tissus
- Reprogrammation : rendre n’importe quelle cellule multipotente (Prix Nobel 2012)
- Cellules souches hématopoïétiques : production de toutes les lignées sanguines
Propriétés
- Auto-renouvellement : division avec production d’une autre cellule souche
- Différenciation : production de cellules capables d’assurer une fonction
- Cellules souches hématopoïétiques : marquage CD34+
Collection
des CSH
- Par ponction médullaire : sous AG au bloc
- Sang périphérique : Stimulation par G-CSF
Recueil par cytaphérèse

NOUVEAU PROGRAMME
- Allogreffe : éradication
de la moelle malade et
remplacement par celle
du donneur
- GVL : effet anti-
tumoral de l’allogreffe
- Risque de GVH aiguë
et chronique
- Prévention des
complications
infectieuses
Diagnostic
différentiel de la
GVH aiguë
Cutané :
- Toxidermie
- Eruption virale
Digestif :
- Diarrhée
infectieuse
Hépatique :
- Hépatite virale
- Hépatite
médicamenteuse
- Maladie veino-
occlusive
Complications
infectieuses de
l’allogreffe :
Précoces, au cours
de l’aplasie :
- Infections
bactériennes : cocci
gram + et bacilles
gram –
- Infections
fongiques :
candidose et
aspergillose
invasives
Tardives :
- Infections virales
CMV, HSV, VZV
- Réactivation
d’hépatites B et C
- Germes
encapsulés (hypo-
splénisme) :
Haemophilus et
pneumocoque
- Pneumocystis
jiroveci
- Toxoplasma gondii
2) Autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) :
Indications
- Après traitement intensif d’une hémopathie maligne
- Objectif : réduction de la durée d’aplasie induite par la chimiothérapie
- Hémopathies : Myélome
Lymphomes non Hodgkiniens
Maladie de Hodgkin en rechute
Leucémie aiguë myéloïdes
Modalités
- Stimulation pour mobiliser les cellules souches CD34+ : G-CSF
- Conditionnement : Administration de chimiothérapies cytotoxiques
Administration de melphalan, busulfan
Effets
secondaires
- Toxicité hématologique : pancytopénie
- Toxicité extra-hématologique : Digestive : mucite, colite
Cutanéo-phanérienne
Gonadique : CECOS
3) Allogreffe de CSH :
Indications
- Hémopathies malignes
- Certaines hémopathies non malignes : Aplasies médullaires
Hémoglobinopathie, déficit immunitaire
Principes
Conditionnement
- Objectifs : Immunosuppression pour permettre la greffe
Destruction des cellules tumorales du receveur
Techniques
- Irradiation corporelle totale
- Chimiothérapie : busulfan, cyclophosphamide, cytarabine
Types de greffon
- Médullaire : prélèvement par BOM sous AG
- Périphérique : récupération de CSH après stimulation
- Sang placentaire : moindre exigence de compatibilité
Donneur
- Géno-identique : Frère ou sœur
HLA codé par le chromosome 6
25% de chance dans la fratrie
- Phéno-identique : Donneur non apparenté
Fichier de donneur potentiel
13 millions de donneurs
- Haplo-identique : Donneur familial
Un haplotype identique
GVL
Graft versus
leukemia
- Réaction du greffon contre l’hémopathie
- Correspond à l’effet anti-tumoral de la greffe
- Elimination des cellules tumorales par les LT du donneur
Complications
GVH aiguë
Graft versus host
- Interaction des Ag du receveur et les LT du donneur
- Prévention : Conditionnement en pré-greffe
Immunosuppresseur en post-greffe
- Clinique : Cutané : érythème morbilliforme, décollement
Hépatique : cholestase ictérique +/- cytolyse
Digestive : diarrhée subaiguë
- Traitement : Corticothérapie en première intention
Immunosuppresseur si échec
GVH chronique
- Apparition à partir du 3ème mois
- Tableau similaire à une maladie auto-immune
- Clinique : Cutané : hyper/hypopigmentation, sclérodermie
Muqueux : syndrome sec
Hépatique : cytolyse et cholestase +/- ictérique
Pulmonaire : bronchiolite oblitérante
- Prévention : prévention de la GVH aiguë
- Traitement : corticothérapie + ciclosporine A
Déficit
immunitaire
- Lié au conditionnement : période d’aplasie
- Lié à la prévention de la GVH : immunosuppresseurs
- Immunosuppresssion liée à la GVH
- Délai de reconstitution immunitaire (environ 4 mois)
- Majoration du risque infectieux (cf. ci-contre)
- Majoration du risque néoplasique
Rejet de greffe
- Non prise de la greffe
- Prévention : Compatibilité donneur-receveur
Conditionnement de la greffe
Greffon riche en cellules CD34+
Rechute
- La majorité survient dans les deux ans post-greffe

NOUVEAU PROGRAMME
Vecteurs
- Viraux ou non
viraux
- Intégratifs ou non
intégratifs
4) Thérapies géniques :
Définition
- Utilisation d’acides nucléiques (ADN ou ARN) pour soigner/prévenir des maladies
Modalités
- Saut d’exon : production d’une protéine plus courte mais fonctionnelle
- Réparation de gène en utilisant des nucléases qui repèrent la mutation
Principes
- Modification génétique des cellules in vivo ou ex vivo
- Ex vivo : Prélèvements des cellules puis modification au laboratoire
Culture des cellules modifiées puis réinjection
Possible avec les cellules sanguines
- In vivo : Utilisation d’un vecteur pour contenant le transgène
Injection du vecteur qui intègre le transgène dans les cellules cibles