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INTERRUPTIONS
THERAPEUTIQUES GUIDEES
SUR LES CD4
T. PRAZUCK, CHR Orléans
« PULSE THERAPY »
• Se distingue des Interruptions programmées ou
STI et des interruptions séquentielles
• L’objectif n’est plus l’autovaccination mais
l’amélioration de la qualité de vie et la
préservation des lignes thérapeutiques
• Patients concernés:
- succès virologique (CV<50) depuis 6-12
mois
- Immunité conservée (CD4>500/mm3)
Interruptions thérapeutiques: Risques
réels et Bénéfices Théoriques
• Risques réels
– Perte du contrôle
virologique
– Developpement de
résistance
– Repopulation des réservoirs
– Syndrome rétroviral aigu
– Baisse des CD4
– Altération des réponses
immunes
– Risque accru de
transmission
– Progression de la maladie
– Décès
• Bénéfices théoriques
– Réduction d’exposition aux
médicaments
• Réduction des résistances
• Réduction de la toxicité
• Améliorer la tolérance
–
–
–
–
Réduction des coûts
Améliorer l’adhérence
Meilleure QOL
Relancer la fonction
immune spécifique
– Economie des lignes
thérapeutiques
QUESTIONS
• Doit on proposer cette stratégie?
• A qui peut on proposer cette stratégie?
- Aux patients qui n’avaient pas besoin de
traitement selon les recommandations actuelles?
- A tous les patients?
• Quels sont les facteurs prédictifs d’une
interruption prolongée?
• Qu’est ce qu’une interruption prolongée?
• Que nous manque-t-il pour s’engager dans cette
stratégie?
DELAI AVANT LA REPRISE THERAPEUTIQUE
(CD4<200)
SELON L’INDICATION INITIALE DE HAART
Tartwater et al. CID, 2003
Probabilité de poursuivre l’interruption des ARV
selon le nadir des CD4
1,00
Nadir < 350
Nadir > 350
Nadir>350
0,75
0,50
Nadir<350
p<0.01
0,25
0,00
0
10
20
30
40
50
Times
HIV-NAT 001.4: Interruptions thérapeutiques
Sem 0
Patients pré-tt NRTI
CD4+ > 350
VL< 50 pdt ≥ 6 mois
2 NRTI + SQV-RTV
Sem 72
Sem 108
HAART continu
n = 25
HAART
12 Sem
HAART guidé par CD4
n = 23
HAART
12 Sem
“Week-on,
week-off”
n = 26
Ananworanich et al. Abstract WeOrB1283.
Sem 96
Arrêt précoce
à S 72
HIV-NAT 001.4: Interruptions thérapeutiques
20
Patients
Non-Echec
13 13
15
10
5
0
1
100
96.0
Guidé/CD4 Wk on-off
50%
4%
95.6
80
60
40
20
0
0
Continu
Tx Echec: 0%
CD4+ > 350 à Sem 108
Pourcentage
Taux d’Echec Virologique à sem 78
25
25
22
Echec
Continu
n = 25
Guidé/CD4
n = 23
 Pas de difference en terme d’EII ou QDV
Moyenne des CD4 significativement plus haute dans le bras continu
Ananworanich et al. Abstract WeOrB1283.
Interruption thérapeutique de longue durée:
Facteurs de réussite
• Etude retrospective, observationnelle,
multicentrique N=140
• Facteurs associés au succès:
–
–
–
–
Déclin lent des CD4 avant traitement
Nadir CD4+ > 350 /mm3
Charge virale < 50 copies/mL pendant > 12 mois
Rebond viral de faible amplitude
– Mussini C, et.al.; 43rd ICCAC, Sept. 14-17, 2003; Chicago, Ill.; Abstract 856
Facteurs prédictifs de la reprise des ARV à M12 dans le sousgroupe des patients avec nadir CD4 < 350
Reprise
oui
non
p
Durée d’indétectabilité (mois)
38
36
NS
Durée de séropositivité (mois)
140
138
NS
Nadir CD4 (/mm3)
215
260
0,04
CV avant HAART (copies/ml)
127000
62000
0,05
CD4 à l’arrêt du traitement (/mm3) 874
886
0,10
Stade CDC C (%)
13
NS
25
• 3 études d’interruption guidée par les CD4
chez des patients sous HAART avec CD4+
> 500/mm3[1-3]
• - Facteurs associés au temps passé sans traitement:
– Taux de CD4 au nadir et à baseline
– Niveau de charge virale pré-HAART
– Durée de l’indétectabilité sous HAART
1. Ruiz et al. Abstract TuPeB4567.
2. Mussini et al. Abstract TuPeB4569.
3. Katzenstein et al. Abstract TuPeB4585.
Quelle est l’évolution des
marqueurs immuno-virologiques
à l’arrêt?
Corrélation CV avant traitement et CV pendant l’arrêt
dernière CV après arrêt
6
.
.
.
.
.
. .. .. .
.........
.
5,5
5
4,5
4
3,5
3
3
4
5
6
7
8
CV à baseline (log copies/ml)
P. Tebas et al., JID, 2002
Déclin médian et IQR des CD4 après arrêt thérapeutique
CD4 700
600
500
400
300
200
100
0
0
12
24
36
48
semaines
P. Tebas et al., CID, 2002
VARIATION DES CD4 APRES INTERRUPTION
SELON LE NADIR CD4
A: <200
B: 200-350
C: 350-500
D:>500
F. Maggiolo et al, AIDS 2004
Quelle est la durée prévisible de
l’arrêt?
Cela dépend:
- du niveau des CD4 auquel on ré-introduit
- du nadir CD4 et du rebond de CV
DELAI AVANT REPRISE (CD4<200) SELON LE NOMBRE
DE CD4 A L’INITIATION DE HAART
Tartwater et al. CID, 2003
DELAI DE RETOUR A 400 CD4 SELON LE NADIR CD4
A: <200
B: 200-350
C: 350-500
D:>500
F. Maggiolo et al, AIDS 2004
Probabilité de poursuivre l’interruption des
ARV dans le sous-groupe nadir < 350/mm3
Reintroduction des ARV dans le sous-groupe nadir CD4 < 350
1,00
nadir CD4 < 100
Nadir CD4 entre 100 et 200
Nadir CD4 entre 200 et 350
0,75
0,50
0,25
0,00
0
10
20
30
40
Times
DELAI AVANT REPRISE (CD4<200) SELON LA CHARGE
VIRALE A L’INITIATION DE HAART
Tartwater et al. CID, 2003
Pourcentage de patients présentant une dyslipidémie
de grade 2 à 4
20
15
CT
10
TG
5
0
Arrêt
3
6
9
durée en mois
12
15
Quel est l’objectif « raisonnable »
à fixer pour proposer une IT?
• Balance risque-bénéfice
• <6 mois: le bénéfice pour le patient n’est
pas contrebalancé par la modification des
habitudes et la contrainte de la reprise
• 9 mois?
• >12 mois: le bénéfice est jugé de façon
positive par le patient
COMMENT CONSIDERER UN PATIENT EN REPRISE:
UN NAIF?: IMPLICATIONS SUR LE
TRAITEMENT « DE RE-INTRODUCTION »
6
5
HAART A
Log RNA
4
HAART B
3
2
1
0
M1
M2
M3
M4
Mois
- Réduire les risques de mutation à la ré-initiation (Zala et al, IAS 2001)
Questions en suspens
• L’efficacité à long terme est elle similaire au
traitement continu?
• Après combien de temps de contrôle
virologique peut on proposer une
interruption?
• Combien de temps doit on retraiter avant
nouvel arrêt?
• Quel traitement à la reprise?
• Etude TRIVACAN ANRS 12692
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Patients sous HAART avec CD4 >
350/mm3 et CV indetec. depuis 6M
randomisés:
- HAART continue (n = 100)
- IT: 8 sem off/16 sem on (n =300 )
- IT guidée par CD4: reprise
quand CD4 < (n = 200)
439 patients randomisés
Médiane CD4 à rando = 466 cell/mm3
Médiane CD4 à M8: 400 cell/mm3
1 décès, 26 évenements liés
à la maladie ou au traitement
Danel et al Abstract WeOrB1284
CONCLUSION
• Du point de vue du clinicien, l’arrêt thérapeutique
chez les patients ne répondant pas aux critères actuels
de traitement peuvent être envisagé sans risque
• Chez les autres patients, cette stratégie est
envisageable sous stricte surveillance clinicovirologique lorsque:
- le nadir CD4 n’a pas franchi le seuil de? 150? 200?
- la Charge virale au rebond ne dépasse pas ? 5.5log?
• Cette stratégie sera d’autant plus valide que:
- l’éradication ne sera plus qu’une utopie
- les effets secondaires à long terme ne trouveront pas
de solution dans les traitements de demain