Changements phénotypiques, réponses CD4, rôle du thymus

Revue critique
de l'actualité scientifique internationale
sur le VIH
et les virus des hépatites
n°91 - mars/avril 2001
Restauration immunitaire et multithérapie
antirétrovirale - Changements
phénotypiques, réponses CD4, rôle du
thymus
Daniel Scott-Algara
laboratoire d'immuno-hématologie, Institut Pasteur, Paris
Plusieurs communications orales ou posters ont été dédiés, à
Chicago, à l'étude de la reconstitution immunitaire chez les
patients traités par une multithérapie antirétrovirale (HAART).
Les abstracts acceptés étaient néanmoins beaucoup moins
nombreux que les années précédentes.
Dans ce domaine, trois chapitres importants ont été abordés :
- les changements phénotypiques des cellules lymphoïdes
périphériques ;
- les réponses immunoprolifératives contre des antigènes de
rappel ou du VIH ;
- la contribution du thymus dans la reconstitution immunitaire
mesurée par la technique TREC (T-cell receptor excisional
circles, nouveau marqueur de migration thymique des cellules
T).
Valdez et coll.1 ont présenté les changements phénotypiques des
cellules lymphoïdes périphériques sur 3 années de HAART chez
un nombre limité de patients (23) ayant un contrôle permanent
de la charge virale (<1000 copies/microl). Les valeurs de CD4 et
de la charge virale au début de l'étude étaient respectivement de
222/mm3 et de 4,93 log. Les changements les plus importants
observés au cours des 12 premiers mois de traitement concernent
la population CD4 : augmentation des CD4 totaux, CD4 naïfs et
mémoires. Bien qu'une augmentation continue ait été détectée
après la première année, elle n'était pas significative aux mois 24
et 36. De plus, les taux des cellules CD4 restent inférieurs à ceux
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des témoins non-infectés. Concernant les cellules CD8, les
valeurs obtenues à la fin de l'étude n'étaient pas
significativement différentes de celles observées avant le début
du traitement. Par contre, une diminution très significative des
pourcentages des marqueurs d'activation a été observée bien que
les taux restent encore élevés au mois 36 par rapport aux
témoins non-infectés.
Les autres recherches sur les modifications des cellules
lymphoïdes périphériques confirment des résultats
précédemment acquis: augmentation des cellules CD4 (aussi
bien naïves que mémoires), diminution des marqueurs
d'activation et diminution des cellules CD8.
Plusieurs posters ont montré des résultats sur les réponses
prolifératives sous HAART. L'étude présentée par Betts et coll.2
souligne l'utilité de tester un panel de 15-mer ou 9-mer peptides
(95 au total) pour l'étude de la réponse spécifique anti-VIH in
vitro (mesurée par la production de la cytokine interféron
gamma). Les auteurs retrouvent une réponse CD8 chez les 18
patients étudiés et 17 sur 18 présentent une réponse CD4, la
cohorte étant constituée de patients non-traités. De plus, ces
résultats suggèrent un manque de corrélation entre la charge
virale et l'intensité de la réponse anti-VIH in vitro.
Deux autres études ont mis en évidence un défaut dans la
maturation des cellules cytotoxiques, soit chez les patients qui
ont évolué vers la maladie, soit chez les patients
non-progresseurs. Le poster de Van Baarle et coll.3 montre que
les cellules CD8 cytotoxiques des patients infectés ont un défaut
de différenciation vers les cellules effectrices, et que ce défaut
est dû en partie à la perte de l'activité auxiliaire des cellules
CD4. Par contre, ils n'ont pas montré de résultats chez les
patients traités. L'étude de Papagno et coll.4 porte sur la
coopération entre les cellules CD8 et CD4 spécifiques du VIH
chez les patients non-progresseurs. Les conclusions sont
similaires au poster précédent : le manque de différenciation des
cellules CD8 vers des effecteurs cytotoxiques est dû à une perte
de l'activité des cellules CD4 spécifiques du VIH.
Pour les réponses prolifératives contre des antigènes de rappel,
une communication5 a présenté des résultats vis-à-vis de
l'anatoxine tétanique. Les auteurs montrent une augmentation de
la réponse in vitro contre l'anatoxine tétanique déjà mise en
évidence par d'autres équipes, mais - point intéressant - l'activité
proliférative contre l'antigène se retrouve dans la population
CD4+ CD62L+. Leur conclusion est qu'on peut s'attendre à voir
une forte récupération des réponses contre les antigènes de
rappel chez lez patients qui augmentent plus fortement leurs
cellules CD62L+ pendant HAART.
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Un autre poster6 présentait des résultats très intéressants sur la
réponse proliférative contre des antigènes de rappel et du VIH.
Les principales conclusions sont qu'un fort pourcentage de
patients ont une réponse in vitro contre la protéine p24 du VIH
(53 %), que la récupération des réponses in vitro est corrélée à
l'augmentation de l'expression du marqueur CD28 sous
traitement, et que le nadir des cellules CD4 n'est pas un facteur
prédictif pour la restauration des réponses immunitaires in vitro.
Par contre, la conclusion des auteurs -"un retard dans l'initiation
de la trithérapie peut limiter la normalisation des réponses in
vitro"- paraît déplacée par rapport aux résultats discutés.
Dans le cadre de la contribution du thymus à la récupération des
réponses immunitaires, les données sont assez contradictoires,
malgré le grand nombre de communications. Deux posters ont
montré des résultats après l'utilisation d'IL-2. Dans le premier,
une augmentation est trouvée7 et dans le second, la quantité de
TREC est stable avant et après l'IL-2. Les deux études ont
constaté une augmentation des cellules CD48.
Deux autres posters présentent des études cinétiques
contradictoires. Zhang et coll.9 décrivent une augmentation dans
les TREC après initiation de la trithérapie suivie d'une
diminution. Par contre, dans l'étude de Pido-Lopez et coll.10, une
diminution dans les TREC a été observée après HAART suivie
d'une augmentation. Cette série de résultats montre que la
technique des TREC doit être homogénéisée afin de mieux
clarifier la contribution du thymus à la restauration immunitaire.
En résumé, un nombre limité de communications ont été
présentées concernant la récupération des réponses immunitaires
au cours de l'infection par le VIH, et il s'agit surtout de
confirmations des résultats présentés lors des congrès
précédents. De nouveaux tests semblent se généraliser pour
l'étude de la réponse spécifique anti-VIH in vitro (cocktail de
peptides). Par contre, pour d'autres tests (TREC), une révision de
différentes études semble nécessaire pour pouvoir uniformiser la
technique.
1 - Valdez H et al. T-lymphocyte changes after 3 years of controlled viral
replication (abstract 372)
2 - Betts MR et al. Comprehensive analysis of total HIV-specific CD4 and
CD8 T cell responses in untreadted HIV-1 infection (abstract 272)
3 - van Baarle D et al. Lack of differentiation of virus-specific CD8+ T
cells into CD27-effector celles is associated with progression to disease
(abstract 275)
4 - Papagno L et al. Long-term non-progressors display numerous but
immature HIV-specific CTLs and low CD4+ and low CD4+ T cell
responses (abstract 276)
5 - Ottinger JS et al. Quantittive expression of activation markers on
defined CD4 and CD8 lymphocyte subsets correlates with viral
suppression/relapse status of HIV-1+ patients receiving HAART (abstract
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369)
6 - Lange C et al. CD4+ T lymphocyte nadir and the effect of HAART on T
lymphocyte restoration and function in HIV infection (abstract 380)
7 - Saint-Mezard P et al. Increase of thymic production (TRECs) after
adjuvant scIL2 therapy in advanced HIV patients treated by HAART
(abstract 350)
8 - Marchetti G et al. No substantial changes either in TRECs or in
CD45RA+ CD62L+ CD4+ lymphocytes following treatment with
interleukin-2 in advanced HIV+ infection (abstract 375)
9 - Zhang L et al. Biphasic changes in the number of T-cell receptor
excisional circles (TREC° in PBMC after initiating treatment of HIV-1
infection with HAART (abstract 374)
10 - Pido-Lopez J et al. Limited thymic contribution in CD4 T cell
restoration during early HAART (abstract 378)
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