Changements phénotypiques, réponses CD4, rôle du thymus
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Restauration immunitaire et multithérapie antirétrovirale - Changements phénotypiques, réponses CD4, rôle du thymus Revue critique de l'actualité scientifique internationale sur le VIH et les virus des hépatites n°91 - mars/avril 2001 Restauration immunitaire et multithérapie antirétrovirale - Changements phénotypiques, réponses CD4, rôle du thymus Daniel Scott-Algara laboratoire d'immuno-hématologie, Institut Pasteur, Paris Plusieurs communications orales ou posters ont été dédiés, à Chicago, à l'étude de la reconstitution immunitaire chez les patients traités par une multithérapie antirétrovirale (HAART). Les abstracts acceptés étaient néanmoins beaucoup moins nombreux que les années précédentes. Dans ce domaine, trois chapitres importants ont été abordés : - les changements phénotypiques des cellules lymphoïdes périphériques ; - les réponses immunoprolifératives contre des antigènes de rappel ou du VIH ; - la contribution du thymus dans la reconstitution immunitaire mesurée par la technique TREC (T-cell receptor excisional circles, nouveau marqueur de migration thymique des cellules T). Valdez et coll.1 ont présenté les changements phénotypiques des cellules lymphoïdes périphériques sur 3 années de HAART chez un nombre limité de patients (23) ayant un contrôle permanent de la charge virale (<1000 copies/microl). Les valeurs de CD4 et de la charge virale au début de l'étude étaient respectivement de 222/mm3 et de 4,93 log. Les changements les plus importants observés au cours des 12 premiers mois de traitement concernent la population CD4 : augmentation des CD4 totaux, CD4 naïfs et mémoires. Bien qu'une augmentation continue ait été détectée après la première année, elle n'était pas significative aux mois 24 et 36. De plus, les taux des cellules CD4 restent inférieurs à ceux http://publications.crips.asso.fr/transcriptase/91_1293.htm (1 sur 4) [11/04/2003 10:25:35] Restauration immunitaire et multithérapie antirétrovirale - Changements phénotypiques, réponses CD4, rôle du thymus des témoins non-infectés. Concernant les cellules CD8, les valeurs obtenues à la fin de l'étude n'étaient pas significativement différentes de celles observées avant le début du traitement. Par contre, une diminution très significative des pourcentages des marqueurs d'activation a été observée bien que les taux restent encore élevés au mois 36 par rapport aux témoins non-infectés. Les autres recherches sur les modifications des cellules lymphoïdes périphériques confirment des résultats précédemment acquis: augmentation des cellules CD4 (aussi bien naïves que mémoires), diminution des marqueurs d'activation et diminution des cellules CD8. Plusieurs posters ont montré des résultats sur les réponses prolifératives sous HAART. L'étude présentée par Betts et coll.2 souligne l'utilité de tester un panel de 15-mer ou 9-mer peptides (95 au total) pour l'étude de la réponse spécifique anti-VIH in vitro (mesurée par la production de la cytokine interféron gamma). Les auteurs retrouvent une réponse CD8 chez les 18 patients étudiés et 17 sur 18 présentent une réponse CD4, la cohorte étant constituée de patients non-traités. De plus, ces résultats suggèrent un manque de corrélation entre la charge virale et l'intensité de la réponse anti-VIH in vitro. Deux autres études ont mis en évidence un défaut dans la maturation des cellules cytotoxiques, soit chez les patients qui ont évolué vers la maladie, soit chez les patients non-progresseurs. Le poster de Van Baarle et coll.3 montre que les cellules CD8 cytotoxiques des patients infectés ont un défaut de différenciation vers les cellules effectrices, et que ce défaut est dû en partie à la perte de l'activité auxiliaire des cellules CD4. Par contre, ils n'ont pas montré de résultats chez les patients traités. L'étude de Papagno et coll.4 porte sur la coopération entre les cellules CD8 et CD4 spécifiques du VIH chez les patients non-progresseurs. Les conclusions sont similaires au poster précédent : le manque de différenciation des cellules CD8 vers des effecteurs cytotoxiques est dû à une perte de l'activité des cellules CD4 spécifiques du VIH. Pour les réponses prolifératives contre des antigènes de rappel, une communication5 a présenté des résultats vis-à-vis de l'anatoxine tétanique. Les auteurs montrent une augmentation de la réponse in vitro contre l'anatoxine tétanique déjà mise en évidence par d'autres équipes, mais - point intéressant - l'activité proliférative contre l'antigène se retrouve dans la population CD4+ CD62L+. Leur conclusion est qu'on peut s'attendre à voir une forte récupération des réponses contre les antigènes de rappel chez lez patients qui augmentent plus fortement leurs cellules CD62L+ pendant HAART. http://publications.crips.asso.fr/transcriptase/91_1293.htm (2 sur 4) [11/04/2003 10:25:35] Restauration immunitaire et multithérapie antirétrovirale - Changements phénotypiques, réponses CD4, rôle du thymus Un autre poster6 présentait des résultats très intéressants sur la réponse proliférative contre des antigènes de rappel et du VIH. Les principales conclusions sont qu'un fort pourcentage de patients ont une réponse in vitro contre la protéine p24 du VIH (53 %), que la récupération des réponses in vitro est corrélée à l'augmentation de l'expression du marqueur CD28 sous traitement, et que le nadir des cellules CD4 n'est pas un facteur prédictif pour la restauration des réponses immunitaires in vitro. Par contre, la conclusion des auteurs -"un retard dans l'initiation de la trithérapie peut limiter la normalisation des réponses in vitro"- paraît déplacée par rapport aux résultats discutés. Dans le cadre de la contribution du thymus à la récupération des réponses immunitaires, les données sont assez contradictoires, malgré le grand nombre de communications. Deux posters ont montré des résultats après l'utilisation d'IL-2. Dans le premier, une augmentation est trouvée7 et dans le second, la quantité de TREC est stable avant et après l'IL-2. Les deux études ont constaté une augmentation des cellules CD48. Deux autres posters présentent des études cinétiques contradictoires. Zhang et coll.9 décrivent une augmentation dans les TREC après initiation de la trithérapie suivie d'une diminution. Par contre, dans l'étude de Pido-Lopez et coll.10, une diminution dans les TREC a été observée après HAART suivie d'une augmentation. Cette série de résultats montre que la technique des TREC doit être homogénéisée afin de mieux clarifier la contribution du thymus à la restauration immunitaire. En résumé, un nombre limité de communications ont été présentées concernant la récupération des réponses immunitaires au cours de l'infection par le VIH, et il s'agit surtout de confirmations des résultats présentés lors des congrès précédents. De nouveaux tests semblent se généraliser pour l'étude de la réponse spécifique anti-VIH in vitro (cocktail de peptides). Par contre, pour d'autres tests (TREC), une révision de différentes études semble nécessaire pour pouvoir uniformiser la technique. 1 - Valdez H et al. T-lymphocyte changes after 3 years of controlled viral replication (abstract 372) 2 - Betts MR et al. Comprehensive analysis of total HIV-specific CD4 and CD8 T cell responses in untreadted HIV-1 infection (abstract 272) 3 - van Baarle D et al. Lack of differentiation of virus-specific CD8+ T cells into CD27-effector celles is associated with progression to disease (abstract 275) 4 - Papagno L et al. Long-term non-progressors display numerous but immature HIV-specific CTLs and low CD4+ and low CD4+ T cell responses (abstract 276) 5 - Ottinger JS et al. Quantittive expression of activation markers on defined CD4 and CD8 lymphocyte subsets correlates with viral suppression/relapse status of HIV-1+ patients receiving HAART (abstract http://publications.crips.asso.fr/transcriptase/91_1293.htm (3 sur 4) [11/04/2003 10:25:35] Restauration immunitaire et multithérapie antirétrovirale - Changements phénotypiques, réponses CD4, rôle du thymus 369) 6 - Lange C et al. CD4+ T lymphocyte nadir and the effect of HAART on T lymphocyte restoration and function in HIV infection (abstract 380) 7 - Saint-Mezard P et al. Increase of thymic production (TRECs) after adjuvant scIL2 therapy in advanced HIV patients treated by HAART (abstract 350) 8 - Marchetti G et al. No substantial changes either in TRECs or in CD45RA+ CD62L+ CD4+ lymphocytes following treatment with interleukin-2 in advanced HIV+ infection (abstract 375) 9 - Zhang L et al. Biphasic changes in the number of T-cell receptor excisional circles (TREC° in PBMC after initiating treatment of HIV-1 infection with HAART (abstract 374) 10 - Pido-Lopez J et al. Limited thymic contribution in CD4 T cell restoration during early HAART (abstract 378) http://publications.crips.asso.fr/transcriptase/91_1293.htm (4 sur 4) [11/04/2003 10:25:35]
