NEUROLEPTIQUES ET ANTIPSYCHOTIQUES

NEUROLEPTIQUES ET
ANTIPSYCHOTIQUES
Docteur A.MORALI
Psychiatre – Hôpital Pasteur
Enseignement IFSI 2009
Neuroleptiques
Historique
Laborit (1950) : recherche des effets de la
chlorpromazine (antihistaminique) sur la
schizophrénie  ralentissement + indifférence
comportementale
5 effets des molécules nommées neuroleptiques car
« saisissent le nerf »
-
Induit d’un état d’indifférence psychomotrice
Réduit l’agitation et l’agressivité
Réduit le délire et les hallucinations
Induit effets secondaires neurologiques et
neurovégétatifs
- Action sous corticale prédominante rendant
Psychopharmacologie
Découverte des propriétés « spécifiques »
aux neuroleptiques (Carlsson 1963)
 blocage des récepteurs D2 de la
dopamine (DA)
Neuroanatomie de la dopamine : 4 voies
-mésolimbique
-mésocorticale
-nigrostriée
-tubéro-infundibulaire
Voie dopaminergique
mésolimbique
Impliquée dans le plaisir, la récompense,
le renforcement comportemental, lieu
d’action de plusieurs drogues
Dans la schizophrénie : hyperactivité DA
mésolimbique responsable de symptômes
productifs (délire, hallucinations).
Neuroleptiques blocage récepteurs
diminution DA réduction symptômes
productifs
Voie dopaminergique
mésocorticale
Impliquée dans les symptômes négatifs et
cognitifs (émoussement, indifférence,
retrait…)
Schizophrénie : Hypodopaminergie
mésocorticale
Neuroleptiques  blocage récepteurs D2
aggravation des symptômes négatifs
«syndrome déficitaire induit par les
neuroleptiques »
Voie nigrostriée (1)
Appartient au système nerveux extrapyramidal :
régulation de la motricité.
NLblocage récepteurs D2 post synaptiques
syndrome parkinsonien par augmentation de
l’acétylcholine entraînant
 dyskinésie précoce (torticolis spasmodique,
trismus, crise oculogyre…) et/ou
 triade tremblement+rigidité+akinésie
Traitement : antiparkinsonien anticholinergique
(p.e. Lepticur IM et relais per os +/- BZD)
Réduction de la posologie des neuroleptiques
Voie nigro-striée (2)
A terme hypersensibilisation des
récepteurs provoquant une
hyperdopaminergie nigrostriée
responsable de dyskinésies tardives
(mouvements involontaires
hyperkinétiques)
Traitement: antiparkinsonien sont sans
action et peuvent aggraver. Réduction
posologie neuroleptique avant d’envisager
changement de molécule)
Voie tubéro-infundibulaire
La dopamine inhibe la sécrétion de la
prolactine (physiologie)
NL blocage récepteurs D2 désinhibition
de la sécrétion de la prolactine :
aménorrhée, galactorhée, troubles
sexuels, gynécomastie.
Toujours un bilan étiologique (tumeur
hypophysaire). Si bilan négatif, réduction
posologique.
Effets « extra dopaminergiques »
Anti-cholinergiques (M1) : syndrome
confusionnel, troubles mnémo
attentionnels, sédation, sécheresse
buccale, rétention d’urine, constipation,
troubles de l’accommodation visuelle
(mydriase), troubles sexuels…
Anti-noradrénergiques (blocage réc alpha
1) : principalement régulation TA
(hypotension orhostatique), également
vertiges, somnolence, troubles sexuels…
Anti-histaminiques (H1): sédation, prise
de poids
Indications habituelles
États psychotiques aigus et chroniques,
schizophrénies et autres psychoses
États d’agitation (d’origine psychiatrique)
Troubles thymiques avec participation
délirante et/ou comportementale
débordante (en association avec
thymorégulateurs et / ou antidépresseurs)
Angoisse psychotique ou manifestations
anxieuses « névrotiques » sévères
Effets indésirables des
neuroleptiques (1)
Neuropsychiques (voir définition «
neuroleptique »)
Neurologiques purs : dyskinésies,
SEP, crises convulsives
Endocrino-métaboliques:
hyperprolactinémie, troubles
équilibre glucidique
Neurovégétatifs: hypotension
orthostatique
Effets indésirables des
neuroleptiques (2)
Cardiaques : allongement intervalle
QT, torsades de pointe, TV…arrêt
cardiaque
Cutanés : alllergies,
photosensibilisation
Hématologiques : leucopénie,
agranulocytose
Atropiniques : cf supra
Syndrome malin +++
Effets indésirables des
neuroleptiques (3)
Syndrome malin : exceptionnel, tant en
intensité qu’en fréquence!
Hyperthermie >40°c, tachycardie, labilité
TA, pâleur, rigidité musculaire, altération
de la conscience (de la confusion jusqu’au
coma), élévation des CPK (biologie).
Urgence vitale : arrêt neuroleptique
immédiat et transfert en soins intensifs
Surveillance neuroleptiques
ECG
Tension artérielle, pouls et
température quotidiennement (lors
de l’instauration et des modifications
posologiques).
NFS, glycémie, B HCG
+/- fréquents : dosages hormonaux,
bilan lipidique…
Blocage dopaminergique par les
neuroleptiques : le dilemne !
Action incontestable sur le délire et les
hallucinations mais…
en même temps : aggravation symptômes
déficitaires et cognitifs, effets extrapyramidaux et
hyperprolactinémie!
Dilemne: comment diminuer la dopamine en
mésolimbique et l’augmenter en mésocorticale
tout en laissant indemnes les voies nigrostriées
et tubéto-infundibulaires?
 les antipsychotiques ou neuroleptiques atypiques
Classification des neuroleptiques
(1)
-
Selon la molécule (classification chimique)
Phénothiazines (Tercian, Nozinan)
Butyrophénones (Haldol)
Thioxanthènes (Clopixol, Fluanxol)
Benzamides (Tiapridal, Solian)
Diazépines et oxazépines (Loxapac,
Leponex, Zyprexa)
Antipsychotiques : Risperdal, Zyprexa,
Leponex, Solian, Abilify
Classification (2)
-
Selon leur polarité : spectre allant de
la sédation à la composante
antiproductive.
Sédatifs : Tercian ,Nozinan, Loxapac
Anti producitfs : Haldol
Antidéficitaire Solian à faible
posologie
Antiproductif et Antidéficitaire voire
antidépresseur (?) : antipsychotiques
Les antipsychotiques ou
neurolpetiques atypiques
LEPONEX
SOLIAN
ZYPREXA
RISPERDAL
ABILIFY
Les antipsychotiques ou
neurolpetiques atypiques
Clozapine (LEPONEX): connue depuis les années
1970 mais usage limité en raison du risque
d’agranulocytose (1% des cas et 80 % dans les
18 premières semaines) d’où des restrictions
dans son emploi et nécessité d’une étroite
surveillance biologique.
Amisulpride (SOLIAN) …
Olanzapine (ZYPREXA) …
Rispéridone (RISPERDAL) …
Aripiprazole (ABILIFY) … depuis les années 1990
et actuellement en 1ere intention +++
Atypiques car moins d’effets secondaires
neurologiques et hormonaux (relatif)
Dans les faits…
Effet extrapyramidal
Très faible pour LEPONEX et ZYPREXA (via
propriétés anticholinergiques)
Pour RISPERIDONE : idem seulement à
faible dose
Pour ABILIFY : akathisie fréquente (1er
effets secondaire)
Hyperprolactinémie
Essentiellement RISPERIDONE et SOLIAN
Effets secondaires à surveiller sous
antipsychotiques
En plus des effets précédemment
mentionnés pour les neuroleptiques
(neuropsychiques, endocriniens,
cardiaques…)
Risques cardio-vasculaires+++
- prise de poids (antagonisme
histaminergique H1 et sérotoninergique
5HT2C)
- dysrégulation glucidique et dyslipidémie :
le syndrome métabolique
Dysrégulation glucidique et
lipidique
-
LEPONEX et ZYPREXA +++
Intolérance au glucose avec résistance
périphérique à l’insuline (diabète type 2)
Prise de poids à l’origine de la dyslipidémie
Syndrome métabolique : 3 critères sur 5
Tour de taille (>102 cm H; >88 cm F)
TG > 150 mg/dl
HDL chol < 40 mg/dl (H); <50 mg/dl (F)
TA > ou = 130/85 mm Hg
Glycémie à jeûn > 110 mg/dl
Conclusion
Afin de diminuer les effets latéraux des
traitements neuroleptiques, le développement de
molécules a reposé sur un ciblage spécifique des
récepteurs (antipsychotiques)
Actuellement l’objectif est devenu la recherche
d’un équilibre subtil d’affinité d’une molécule
donnée pour différents récepteurs (ABILIFY)
Devenir : voie pharmacogénétique (ciblage
individuel pour augmenter l’efficacité et améliorer
la tolérance)!
Bibliographie
Beau C. Synopsis 2008 des
médicaments en psychiatrie
M.Plaze et coll. Les antipsychotiques
: actualités. L’Encéphale, vol 34,
décembre 2008, pp 237 et suivantes.
Stahl S. Psychopharmacologie
essentielle (2003).