FACTEURS PRONOSTIQUES CLINIQUES DU CANCER DU SEIN

DR Samia KANOUN BELAJOUZA
DR Sameh TEBRA MRAD
Pr Noureddine BOUAOUINA
SERVICE DE RADIOTHERPAIE. CHU F.HACHED
SOUSSE. TUNISIE
INTRODUCTION
•Le cancer du sein demeure de loin le principal
cancer féminin dans le monde, mais également en
Tunisie.
•Incidence en nette augmentation dans le monde.
•Pathologie complexe
•En grand mouvement:
• De la biologie à l’imagerie
• Des femmes à risque aux phases palliatives
• Nombreuses avancées thérapeutiques
•La mortalité par cancer du sein est en baisse
depuis la dernière décennie.
•Le pronostic est clairement tributaire des
facteurs pronostiques.
DEFINITION
GENERALITES
•D’emblée , il faudra faire la part entre
facteurs pronostiques et facteurs prédictifs de
réponse à des traitements spécifiques.
•Un facteur pronostique est une variable
clinique ou biologique qui influence de manière
significative le critère étudié.
•Facteur permettant de définir au sein d'une
population de malades, celles qui ont une plus
grande probabilité de récidive et/ou de décès.
•Un facteur pronostique validé doit répondre à
3 critères :
•Être facilement accessible en routine,
•Être facilement reproductible,
•Apporter une information pronostique
supplémentaire par rapport aux facteurs classiques,
et dont le rôle pronostique a été validé de façon
prospective, et unanimement retrouvé par
différentes équipes.
INTÉRET
-Mesurer les « risques »
-Adapter le traitement
-Comparaison de traitements
groupes homogènes de malades
dans
des
-Amélioration de la connaissance de l'histoire
naturelle de la maladie
On distingue 3 grands groupes de facteurs
pronostiques :
Facteurs
pronostiques de rechute locale
Facteurs
pronostiques de rechute métastatique
Facteurs
pronostiques en phase métastatique

Par ailleurs, on fera la distinction
entre facteurs pronostiques :
 Cliniques : liés à la présentation de la
maladie, le plus souvent basés sur la
clinique elle-même.
 Histologiques : en rapport avec les
caractéristiques de la tumeur primitive,
notamment immunohistochimique.
 Biologiques : (B.moléculaire).
FACTEURS PRONOSTIQUES
CLINIQUES DE LA RECHUTE
LOCALE
1.Après traitement conservateur:
• Age < 50 ans
• Taille tumorale importante
• La Multifocalité
• Le volume du sein
• Long délai entre la chirurgie et la
radiothérapie
• Un traitement local inadapté
A. L’âge :
• Rapporté depuis 1981 comme facteur
influençant la récidive locale [VILCOQ 1981].
• Risque 4 fois plus élevé chez la F< 35 ans
comparée aux F > 55 ans [FOURQUET 1989] .
• Facteur pronostique indépendant retrouvé
par de nombreux auteurs [KURTZY 1988]; [FOURQUET
1989]; [BOYAGES 1990]; [HAFFTY 1991]; [CLARKE 1992]; [BORGER 1994];
[FOWBLE 1994]; [RAMBERT 1994] .
EORTC. Récidives locales après TC en fonction de l'âge
Age 41-50 y
p=0.0099
50
Age 51-60 y
40
p=0.0157
30
50
40
30
20
10
0
20
10
0
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16
(years)
Boost
No
boost
2
4
50
40
30
20
10
0
0
6
8 10 12 14 16
Age > 60 y
P=0.0008
2
4
6
8 10 12 14 16
Auteurs
n
Bonnier, 95 1528
Chung, 96
Gnant, 96
Albain, 96
Vanlemmens
98
3722
452
classes d’âge (n)
< 35 / 35 -ménop
ménop -< 70
 40
41-50
51-60
61-70
71-80
>80
35
> 35
< 30/ > 40
 33
34 - 40
> 40
SSR à 5 ans %
SS récidive
60,8
73,2
66,9
71,5
63
39,8
52
73
N+ 13 / 61-64
N- 68 / 75-81
52,7
60,4
70
< 0,0001
p < 0,05
p < 0,05
p < 0,001
pS
p < 0,0002
AGE et contrôle local dans les CIC
RL à 7 ans
95% CI
<40 ans
29%
13–44.6%
41-60 ans
13.1%
9–17%
>61 ans
7.9%
2.8–13%
Cutuli, IJROBP 2002
AGE et contrôle local dans les CIC
Young (≤45 years) women with DCIS:
A Rare Cancer Network study
www.rarecancer.net
Omlin et al, Lancet Oncol 2006
B. Taille tumorale :
• La taille tumorale initiale est retrouvée comme
facteur influant dans de nombreuses séries [HAFFTY
1989]; [FOWBLE 1990]; [FISCHER 1989].
• De plus, les grosses tumeurs seraient responsables
de récidives locales plus agressives [STOTTER 1989];
[FOWBLE 1990].
Taille tumorale et risque d’atteinte ganglionnaire
C.La multifocalité :
• La multifocalité invasive est retrouvée comme
facteur pronostique/de risque de récidive locale
[LEOPOLD 1989]; [RAMBERT 1994], et est unanimement
considérée comme une contre-indication à une
chirurgie conservatrice.
D.Le volume mammaire :
• La petite taille des seins a été retrouvée comme
facteur de risque de récidive locale, l’obtention de
marges d’exérèse saines étant plus facile dans un
sein volumineux [CHAUVET 1990A]; [KURTZ 1992]
• Mauvaise / contre-indication à un TC.
E. Un traitement local inadapté
• Qualité de l’exérèse (marges positives) : constitue
l’un des facteurs pronostiques majeurs de récidive:
28 % Vs 8 % en cas de chirurgie adéquate
[FOURQUET, IJROBP, 1989]
• Une radiothérapie inadéquate (volumes cibles,
champs d’irradiation) [KURTZ 1990A]; [LEVITT 1994]; ou un
délai trop long entre la chirurgie et la
radiothérapie, augmentent le risque de récidive
locale [CLARKE 1985]; [RAMBERT 1994]; [SLOTMAN 1994]
2.Après mastectomie :
Par ordre décroissant, on retrouve comme
facteurs de risque cliniques de récidive locale:
• L’envahissement ganglionnaire axillaire +++
• Taille tumorale, en particulier les tumeurs T3.
• Age < 40 ans
• Multifocalité macroscopique
• Envahissement de l’aponévrose du pectoral, du
mamelon ou du revêtement cutané
A.Envahissement ganglionnaire :
• Reste de loin le plus important facteur de risque de
récidive locale
NSABP. Récidives locorégionales à 10 ans après mastectomie
Nb pN+
%
1–3
13
4-9
24
> 10
32
p
< 0,0001
• et ce malgré l’association d’une chimiothérapie
[STEFANIK 1985]; [GRIEM1987]; [FOWBLE 1988A];
•Ce risque est clairement diminué par une radiothérapie
pariétale, mais ne s’annule jamais+++.
B.La taille tumorale :
• Constitue le second facteur de risque de récidive
locale [VALAGUSSA 1978]; [ROSEN 1986/ 1989/
1993]
• >8000 patients from NSABP data bases of which 313
had T3N0 disease : Local-regional Failure 7% in
these trials and 25 % for T3pN+ (p<0,0001).
C.L’AGE JEUNE :
après tumorectomie
après mastectomie
Particularité : précocité d ’apparition
avec un pic vers 3ème année
Période
0-2 ans
2-4 ans
4-6 ans
6-8 ans
40 ANS
3.5 %
4.3 %
3.5 %
2,1 %
> 40 ANS
1%
2.7 %
1.6 %
1.8 %
11,2% vs 6,2 % > 40 ans
p : 0,06
précocité : p<0.001
Rq Pronostic de la récidive locale identique avant ou après 40 ans :
36 vs 41 % de métastases à 10 ans
E. Multifocalité macroscopique:
E.Envahissement de l’aponévrose du
pectoral, du mamelon ou du revêtement
cutané
Sont des facteurs retrouvés par plusieurs auteurs
[KATZ]; [DONEGAN 1966];
.
Facteurs de risque de récidive locorégionale après mastectomie
(d'après Katz et al.)
 dimensions tumorales
 atteinte de la peau ou du
 nombre de ganglions
envahis
pectoral
 multicentricité
macroscopique
 emboles vasculaires
 berges envahies
 nombre de ganglions
examinés
 extension extra-capsulaire
( 2 mm)
FACTEURS PRONOSTIQUES
CLINIQUES DE LA RECHUTE
METASTATIQUE
Les principaux facteurs pronostiques cliniques de
rechute métastatique retrouvés dans la
littérature :
•Age jeune
•Taille tumorale
•Grossesse et post-partum
•T4d (inflammatoire)
•La récidive locale
1.L’âge jeune :
Femme jeune
< 35 ans
> 50 ans
S/NS
RE+
50 %
75 %
S
RP+
35 %
50 %
S
Her-2
20 %
17 %
NS
P53
60 %
37 %
S
Prolifération
haute
70 %
40 %
S
SBR
68 %
37 %
S
Auteurs
n
Bonnier, 95 1528
Chung, 96
Gnant, 96
Albain, 96
Vanlemmens
98
3722
452
classes d’âge (n)
< 35 / 35 -ménop
ménop -< 70
 40
41-50
51-60
61-70
71-80
>80
35
> 35
< 30/ > 40
 33
34 - 40
> 40
SSR à 5 ans %
SS récidive
60,8
73,2
66,9
71,5
63
39,8
52
73
N+ 13 / 61-64
N- 68 / 75-81
52,7
60,4
70
< 0,0001
p < 0,05
p < 0,05
p < 0,001
pS
p < 0,0002
Influence de l’âge sur survie sans récidive locale et à distance :
étude COL 1525 patientes
Influence de l ’âge sur la survie sans récidive locale et à distance
Analyses multivariées
Auteurs
Nixon, 94
Facteurs S sur SSR
N (>3)
invasion lymphatique +
GHP III
Age <35
nécrose
EIC+
Taille <= 2 cm
MCR +
0,47
Richards, 93 N postop
GHP
Taille tum
Facteurs NS sur SSR
RR 2,38
RR 1,68
RR 1,67
RR 1,6
RR 1,38
RR 0,7
RR 0,68
RR
< 0,0001
< 0,001
< 0,05
RE, Rpg, Age
2.La taille tumorale:
3. Grossesse et post-partum :
Cette forme est particulièrement redoutable car :
• 2/3 des cas : N + : PRINCIPAL FP +++
• 2/3 des cas : RH – : HORMONORÉSISTANCE
habituelle de ces cancers
• Aggravation du pronostic liée à l'âge = facteur
indépendant .
• Grande taille : T3 ou T4 (30 à 40 % des cas)
• 10 % : cancer inflammatoire
• Stades avancés (10 % environ stade IV).
• Les traitements spécifiques ne sont pas tjs possibles
(RP + grossesse; CT au cous du 1er trimestre; HT de type Antioestrogènes :
NON; ITG…)
4. Les formes inflammatoires (T4d):
• Tumeurs de mauvais pronostic quelque soit la forme :
d’emblée ou secondairement inflammatoire
• Age: + jeune / Kc du S non inflammatoire : 45 –54 ans
• Souvent formes indifférenciées (GHP III)
• Récepteurs souvent négatifs
• Incidence élevée HER 2+
• Considéré comme un cancer métastatique d’emblée
(métastases infra-cliniques quasi constantes, et cliniques
dans 17 à 36% des cas.
5. La récidive locale :
• La récidive locale est un facteur de risque métastatique prouvé.
1981-1992, 2850 patientes traitées à l’institut Curie, T1-2, N0-1, TC pour
cancer invasif du sein, suivi médian 12 ans:
•La réduction du risque de récidive locale se traduit par une réduction
de la mortalité à long terme (rapport 4/1 par la RT).
FACTEURS PRONOSTIQUES
CLINIQUES EN PHASE
METASTATIQUE
Les principaux facteurs pronostiques retrouvés
en phase métastatique sont:
Présence de métastase hépatiques
• Age jeune
• Altération de l’état général
• Métastases cérébrales ou méningées
• Présence de plusieurs sites métastatiques
• Intervalle libre court (ou métastatique
d’emblée)
•
Facteur pronostique
Favorable
Défavorable
Etat général
Bon
Mauvais
Sites métastatiques
Os, tissus mous Atteinte viscérale
Nombre
de
métastatiques
Intervalle libre
sites Peu
> 2 ans
Multiples
< 2ans
de Non
Oui
Traitement
antérieur Non
pour métastase
Oui
Antécédent
traitement adjuvant
Beslija S, Bonneterre J, Burstein H, Cocquyt V, Gnant M, Goodwin P, et al. Second
consensus on medical treatment of metastatic breast cancer. Ann Oncol 2007.
L’état général est un facteur pronostique retrouvé
dans la plupart des pathologies tumorales
avancées en général, et dans le cancer du sein
métastatique en particulier.
L’âge n’est pas un facteur consensuel car il n’est
pas retrouvé par tous les auteurs, les patientes
les plus âgées pouvant avoir une évolution plus
rapidement péjorative selon certains mais des
formes plus agressives sont observées chez les
plus jeunes.
Le statut ménopausique interviendra dans le choix
du type d’une éventuelle hormonothérapie, mais
ne semble pas être un facteur pronostique
indépendant.
Pierga JY, Asselain B, Jouve M, Dieras V, Carton M, Laurence V, et al. Effect of adjuvant chemotherapy on outcome in patients
with metastatic breast carcinoma treated with first-line doxorubicin-containing chemotherapy. Cancer 2001;91(6):1079-89.
Ryberg M, Nielsen D, Osterlind K, Skovsgaard T, Dombernowsky P. Prognostic factors and long-term survival in 585 patients with
metastatic breast cancer treated with epirubicin-based chemotherapy. Ann Oncol 2001;12(1):81-7.
Chang J, Clark GM, Allred DC, Mohsin S, Chamness G, Elledge RM. Survival of patients with metastatic breast carcinoma:
importance of prognostic markers of the primary tumor. Cancer 2003;97(3):545-53.
Le nombre et le type de sites métastatiques :
• Plus le nombre d’organes atteints augmente, plus
sombre est le pronostic.
• Plus grande dissémination de la maladie = plus grande
« charge tumorale ».
L’atteinte viscérale traduit une évolution plus agressive, en
particulier l’atteinte du foie surtout lorsqu’elle est associée
à des perturbations du bilan hépatique.
• Ces altérations biologiques peuvent contre-indiquer
l’emploi de produits majeurs comme les anthracyclines.
Sans injection
Temps artériel
Temps portal
Méta surrénalienne + thrombus cave
Métastases pulmonaires
L’atteinte du système nerveux central: est également
très péjorative.
420 patients who had been diagnosed with breast cancer and
CNS metastasis between 1994 and 2004 at the University of
Texas M. D. Anderson Cancer Center
The median time from breast cancer diagnosis to CNS metastasis
was 30.9 months (range, from -5 months to 216.7 months).
The median follow-up after a diagnosis of CNS metastasis was 6
months (range, 7-95.9 months).
In all, 359 patients died, and the overall median survival was 6.8
months.
Only age at diagnosis and ER status were associated significantly
with overall survival in the multivariate analysis
Altundag, K., Bondy, M.L., Mirza, N.Q., Kau, S.W., Broglio, K., Hortobagyi, G.N. & Rivera,
E. (2007). Clinicopathologic characteristics and prognostic factors in 420 metastatic
breast cancer patients with central nervous system metastasis. Cancer..
Métastases cérébrales


Atteinte osseuse exclusive ou des tissus mous (peau,
gg à distance) sont associées avec des survies
prolongées.
Les métastases sus-claviculaires homolatérales
 classées pendant plusieurs années comme une localisation
métastatique à distance et faisant basculer la patiente dans
le stade IV de la classification TNM, ont des survies à très
long terme permettant de parler de curabilité (24 % à 20
ans).
 Ces patientes ont été reclassées dans les stades III en
2002 .

Pour certains sites uniques (gg, peau, poumon), une
chirurgie d’exérèse peut être envisagée et
permettre des survies à long terme, ces patientes
devenant des « stades IV sans maladie visible ».
Chung CT, Carlson RW. Goals and objectives in the management of metastatic breast cancer.
Oncologist 2003;8:514-520.
Olivotto IA, Chua B, Allan SJ, Speers CH, Chia S, Ragaz J. Long-term survival of patients with
supraclavicular metastases at diagnosis of breast cancer. J Clin Oncol 2003;21(5):851-4.
L’intervalle libre :
• Défini comme le temps séparant le traitement initial
de la tumeur primitive et la date d’apparition des
métastases, intervient dans le devenir des patientes.
• La survenue des métastases dans les deux premières
années est la plus défavorable.
• La durée précise de cet intervalle n’est pas
consensuelle : 6, 12 ou 24 mois ?
• Un intervalle libre court peut traduire soit une
résistance au traitement adjuvant et/ou une cinétique
de prolifération rapide (grade histopronostique ou
phase S élevés).
• Les formes métastatiques d’emblée ont un
pronostique intermédiaire entre les récidives précoces
(< 2 ans) et les récidives tardives.
Clark GM, Sledge GW, Jr., Osborne CK, McGuire WL. Survival from first recurrence: relative importance of
prognostic factors in 1,015 breast cancer patients. J Clin Oncol 1987;5(1):55-61.
Yamamoto N, Watanabe T, Katsumata N, Omuro Y, Ando M, Fukuda H, et al. Construction and validation of a
practical prognostic index for patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1998;16(7):2401-8.

L’antécédent de chimiothérapie adjuvante:
 est un facteur péjoratif
 Elle est associée à une diminution de l’efficacité de
la chimiothérapie à la phase métastatique,
suggérant soit l’existence préalable soit l’induction
de mécanismes de résistance à la chimiothérapie.
 Chez des patientes ayant reçu dès la phase
adjuvante la combinaison d’anthracyclines et de
taxanes, les possibilités de traitements sans
résistance croisée deviennent limitées et
nécessitent l’étude de nouvelles molécules.
Venturini M, Bruzzi P, Del Mastro L, Garrone O, Bertelli G, Guelfi M, et al. Effect of
adjuvant chemotherapy with or without anthracyclines on the activity and efficacy of firstline cyclophosphamide, epidoxorubicin, and fluorouracil in patients with metastatic breast
cancer. J Clin Oncol 1996;14(3):764-773.

La réponse au traitement :
 un facteur pronostique indépendant favorable
 une méta-analyse sur plus de 2 000 patientes
○ les patientes en réponse complète à une
première ligne de chimiothérapie, ont une
médiane de survie de 29 mois contre 14 mois
pour les non répondeuses.
 Le traitement est susceptible de sélectionner les
patientes avec le pronostic le plus favorable mais
indépendamment de cela, la réponse au traitement
reste significative en analyse multivariée.
Pierga JY, Robain M, Jouve M, Asselain B, Dieras V, Beuzeboc P, et al. Response to chemotherapy is a major
parameter influencing long term survival of metastatic breast cancer patients. Ann Oncol 2001;12:231-237.
Bruzzi P, Del Mastro L, Sormani MP, Bastholt L, Danova M, Focan C, et al. Objective response to chemotherapy
as a potential surrogate end point of survival in metastatic breast cancer patients. J Clin Oncol 2005;23(22):511725.
SURVIVAL ACCORDING TO MAXIMAL RESPONSE
120
p < 0.001
% SURVIVAL
100
CR
PR > 50%
STABLE
PROGRESSION
80
60
40
20
0
0
6
12
18
24
30
36
MONTHS
42
48
54
60
66
72
SURVIVAL ACCORDING TO RESPONSE
AT 4 AND 8 MONTHS
120
Early and Prolonged Response
Delayed Response
100
% SURVIVAL
Early Response and Early Progression
No Response
80
60
p < 0.001
40
20
0
0
6
12
18
24
30
36
MONTHS
42
48
54
60
66
72
CONLUSION
• Le cancer du sein reste un réel problème de
santé publique dans le monde.
• La mortalité par cancer du sein s’est nettement
ralentie depuis la dernière décennie, de par le
dépistage et les avancées thérapeutiques; mais
reste tout de même élevée.
• La connaissance des facteurs pronostiques est
d’une importance capitale car permet de mesurer
les « risques », adapter le traitement, et surtout
améliorer la connaissance de l'histoire naturelle de
la maladie.