interactions - Coordipsy Toulouse

Interactions
Médicamenteuses
Benjamin BOUSQUET
Chef de Clinique Assistant
bousquet.b@chu-toulouse .fr
Introduction
INTERACTION =
 Efficacité ou toxicité d’un médicament
modifiées par l’administration concomitante
d’un autre médicament
 Effet
Bénéfique
 Nocif

INTERACTIONS
2 catégories :
 Pharmacocinétique = modifie quantité au site d’action





Absorption
Distribution
Métabolisme +++
Excrétion
Pharmacodynamique = modifie action au récepteur



Additif
Synergique
Antagoniste
Cytochrome P450



superfamille d’isoenzymes
situées dans le foie +++, mais aussi dans autres tissus
(rein, cerveau, lymphocytes…)
Métabolisme oxydatif




Mdcts
Xénobiotiques
Produits endogènes (acides gras, prostaglandines, stéroïdes)
CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4


Inhibition = compétition au niveau de l’enzyme
Induction = stimule la synthèse de l’enzyme
Cytochrome P450

Facteurs pouvant influencer l’interaction :

Mdct-dépendants :
Concentration
 Index thérapeutique (IT)
 Étendue du métabolisme
 Métabolites toxiques


Patient-dépendants :
Phénotype enzymatique individuel
 Niveau de risque (sujet âgé)


Epidémiologiques : probabilité d’interaction
Antidépresseurs
Inhibiteurs de la
Recapture de la
Sérotonine
IRS

2 types d’interactions :
Syndrome sérotononergique
 Activation enzymatique

IRS

Syndrome serotoninergique :
IMAO = contre-indication absolue
 Tricycliques
 Buspirone
 Triptans
 Lithium
 Millepertuis
 Tramadol

IRS

Syndrome sérotoninergique

Σ psychiques :



Σ neurologiques :





Myoclonies
Tremblements
Hyperreflexie
rigidité
Σ végétatifs :





agitation
confusion
HTA
Tachycardie
Frissons
Sueurs
Σ digestifs :

diarrhées
IRS

Action sur CYP :
Index thérapeutique large
 Modulation de leur métabolisme peu significative au
niveau clinique
 Action par modulation du métabolisme d’autres
traitements
 Particulièrement chez le sujet âgé :

Polymédication
 Métabolisme ralenti


+++ Fluoxétine, Paroxétine, Fluvoxamine
Fluoxétine

↑ taux de Tricycliques x 2 à 4
Toxicité des ATC : atropinique, sédation…
 D’autant que Fluoxétine = ½ vie longue


↑ taux de NLP classique (Haldol)



Sd extra-pyramidal
↑ taux de Clozapine x 1,5 à 2
↑ taux de Risperidone avec fraction active x 76%

Sd extra-pyramidal
Fluoxétine

↑ taux de BZD


↑ taux de carbamazepine



Mais index thérapeutique large : peu d’incidence
3 études avec résultats contradictoires, hypothèse d’un
effet à forte dose de FLX
↑ taux de phénytoïne
↑ taux de Warfarine (AVK)

INR à surveiller ++
Fluoxétine

↑ taux de béta-bloquants (métoprolol,
propranolol)


↑ taux d’inhibiteurs calciques (vérapamyl,
nifédipine)


Bradycardie, syncope
Toxicité : oedèmes, nausées, tr. conduction
Et autres… attention si index thérapeutique
faible
Cyclosporine
 Cisapride

Fluvoxamine

↑ Tricycliques x 4



↑ Mirtazapine x 3 à 4
↑ Haldol x 2 à 4



Sd extra-pyramidal
↑ Clozapine x 5 à 10


Toxicité
Toxicité ++
↑ Olanzapine x 2
↑ BZD (Diazepam, Alprazolam)
Fluvoxamine

↑ Théophylline



IT faible : toxicité
↑ caféine
↑ Warfarine (AVK) x 65%
INR à surveiller ++

↑ Propranolol x 5


Bradycardie, syncope
↑ Méthadone x 30 à 50%
Paroxétine


↑ Tricycliques (désipramine x 3 à 4)
↑ taux de NLP classiques (perphenazine)


↑ Risperidone avec fraction active x 45%



Sd extra-pyramidal
Sd extra-pyramidal
2 études contradictoires pour la Clozapine
Interaction faible ou non significative pour les
anti-épileptiques et les AVK
Sertraline




Bon profil d’interaction
↑ modérée Clozapine et Olanzapine (non
significatif)
Pas d’altération significative des taux de BZD ou
d’anti-épileptiques
↑ faible Warfarine (TP ↑ de 9%)
And the winner is…
Citalopram - Escitalopram

Meilleur profil

Aucune interaction significative
Autres Antidépresseurs
Venlafaxine

Risque de syndrome serotoninergique :


IMAO, Lithium, Triptans, Millepertuis, etc…
CYP : ↑ minime et non significative :
ATC
 Clozapine
 Olanzapine
 Risperidone


↑ Haloperidol de 70% par mécanisme inconnu
Mirtazapine


Risque de syndrome serotoninergique
CYP :
pas d’inhibition significative
 Mais le Vidal recommande une surveillance de l’INR
si associé à des AVK

Mirtazapine

Par contre Mirtazapine est un substrat de
CYP3A4 :

taux ↓ de 50% par les inducteurs :
Carbamazépine
 Phénytoïne
 Rifampicine


Taux ↑ de 50% ou + par les inhibiteurs :
Kétoconazole et antifongiques azolés
 Cimétidine
 Erythromycine
 Antirétroviraux

Tricycliques et IMAO
Tricycliques

Syndrome sérotoninergique :
IMAO (contre-indication absolue)
 Autres : Lithium, IRS, etc…




Effets Atropiniques : NLP, anti-histaminiques
(Atarax, Théralène), correcteurs, etc…
Abaissement seuil épileptogène : NLP,
méfloquine, bupropion, tramadol
Hypotension : hypotenseurs
IMAO

Effets serotoninergiques :



Alimentaires (IMAO non selectifs) : aliments contenant
de la tyramine






Attendre 2 semaines après l’arrêt des IMAO pour introduire
un nouvel AD serotoninergique
Triptans, etc…
Choux
Pomme de terre
Hareng
Gruyère
Camenbert
Hypotenseurs
Neuroleptiques
NLP




Agonistes dopaminergiques (Amantadine,
bromocriptine, etc…) : compétition au récepteur
Atropiniques
Abaissement du seuil épileptogène (ATC,
bupropion, méfloquine, tramadol)
Hypotenseurs
APA et CYP
Les APA sont surtout des substrats des
cytochromes
Clozapine




↑ par FLX, FLV et PRX
↑ par caféine (cas)
↑ par Ciprofloxacine
Surdosage :
Convulsions
 Delirium
 Epilepsie généralisée
 Surtout au dessus de 1000 ng/ml

Clozapine

↓ par anticonvulsivants : Carbamazepine,
Phénitoïne, Phénobarbital


L’association avec Carbamazepine est par ailleurs à
surveiller : ↑ du risque hématologique
↓ par le tabac : attention si sevrage
Risperidone - Aripiprazole


↑ par FLX, PRX
↓ par carbamazepine
Olanzapine




↑ par Fluvoxamine x 2
↑ par Ciprofloxacine x 2
↓ par Carbamazépine jusqu’à 50%
↓ par le tabac
And the winner is…
Amisulpride

Pas d’interaction significative
thymorégulateurs
Lithium


IT faible, attention à la toxicité
Surdosage :



∑ cardiaques : troubles de la conduction
∑ neurologiques : Sd cérébelleux, hyperreflexie, trouble de la
vigilance, coma
Interaction au niveau du rein :





ARA II (Sartans)
Diurétiques
IEC
Régime désodée
AINS (sauf aspirine)
Lithium

Autres interactions pouvant augmenter la lithémie :
Carbamazepine
 Chlorpromazine
 Halopéridol
 Fluphénazine
 Methyldopa
 Vérapamyl
 Topiramate

Lithium

Attention au syndrome serotoninergique :


IRS, ATC, etc…
Surveillance si association à la Clozapine :
troubles neuropsychiques décrits (Myoclonie,
tremblements, DTS)
Valproate



↓ par Méfloquine et Millepertuis
↑ les concentrations de Carbamazépine
Déconseillé avec Lamotrigine : augmentation du
risque de Sd de Lyell
Carbamazépine



+++ d’interactions à prendre en compte : consulter Vidal
Clozapine : risque hématologique ↑
La CBZ est à la fois substrat …





Valproate, Millepetruis, IRS, Clonazepam
Dextropropoxyphène, Cimétidine, certains ATB
Jus de pamplemousse
Etc…
… et inducteur enzymatique :



Olanzapine, Risperidone, Haloperidol
AVK
Pillule contraceptive, Tramadol, ARA II, Corticoïdes, hormones
thyroïdiennes, etc…
Conclusion



Les IRS ne sont pas équivalents en terme
d’interactions
Tous les psychotropes sont contre-indiqués
entre eux par majoration des effets dépresseurs
du SNC et sédatifs
Et contre-indiqués avec l’alcool