Telechargé par Aimane Elaidi

PSYCHOTROPES

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PSYCHOTROPES
Neuroleptiques
Antidépresseurs
Anxiolytiques
Hypnotiques
Normothymiques
Psychotropes (classification)
Psycholeptiques
Psychoanaleptiques
Neuroleptiques
Tranquillisants (anxiolytiques)
Hypnotiques
Thymoanaleptiques : stimulant de l’humeur (antidépresseurs)
Stimulant de la vigilance (amphétamines)
Psychostimulants divers (caféine, …)
Psychodysleptiques (hallucinogènes)
Psychoisoleptiques (normothymiques)
Les neuroleptiques ou
antipsychotiques
Principale psychose :
schizophrénie
Schizophrénie : dissociation des fonctions psychiques (affective,
intellectuelle, psychomotrice) avec perte de l’unité de la
personnalité et rupture du contact avec la réalité
2 catégories de symptômes :
Symptômes positifs ou productifs : hallucinations, délire, agitation,
angoisse
Symptômes négatifs ou déficitaires : repli affectif, apragmatisme,
autisme
Troubles psychotiques chroniques :
Traitement sur plusieurs années
50% des patients rechutent dans les 6 mois après arrêt du
traitement
Différentes classes
d’antipsychotiques (liste I)
Antipsychotiques
Autres
Tricycliques
Autres
Benzamides
Phénothiazines
Butyrophénones
Dérivés du
thioxanthène
Antipsychotiques tricycliques
Phénothiazines :
Libération immédiate (VO, IM, IV)
Libération prolongée sous forme estérifée IM
Chlorpromazine (Largactil®) : VO, IM, IV (LI)
Fluphénazine (Modécate®, Moditen®) VO, IM (LP)
Propériciazine (Neuleptil®) : VO
Lévomépromazine (Nozinan®) : VO, IM (LI)
Pipothiazine (Piportil®) : VO, IM (LP)
Cyamémazine (Tercian®) : VO, IM (LP)
Perphénazine (Trilifan retard®) : VO, IM, IV (LI)
Antipsychotiques tricycliques
Dérivés du thioxanthène :
Zuclopenthixol (Clopixol®) :
Flupentixol (Fluanxol®) : VO, IM (LP)
Action immédiate VO
Action prolongée et semi-prolongée IM
Action immédiate
Diazépines et oxazépines :
Libération immédiate (VO, IM)
Clozapine (Léponex®) : VO
Loxapine (Loxapac®) : VO, IM (LI)
Olanzapine (Zyprexa®) : VO, IM (LI)
Butyrophénones
Butyrophénones d’action courte :
LI (VO, IM, IV)
LP (VO, IM)
Pipampérone (Dipipéron®) : VO
Dropéridol (Droleptan®) : IM, IV
Butyrophénones d’action longue :
Halopéridol (Haldol Décanoas®) : IM
Penfluridol (Sémap®) : VO
Benzamides
LI (VO, IM)
Amisulpride (Solian®)
Sulpiride (Dogmatil®)
Sultopride (Barnétil®)
Tiapride (Tiapridal®)
Autres neuroleptiques
Aripiprazole (Abilify®) : VO
Pimozide (Orap®) : VO
Rispéridone (Risperdal®) : VO, IM (LP)
Mécanisme d’action
Antagonistes des récepteurs à la dopamine D2 avec blocage de la
transmission dopaminergique
Blocage D2 au niveau post-synaptique:
Voie mécorticale et mésolimbique
Voie négrostriée
Effets indésirables neurologiques
(extrapyramidaux)
Voie tuburoinfundibulaire
Effet antipsychotique
Effets indésirables endocriniens
Blocage D2 au niveau pré-synaptique
Blocage de nombreux autres récepteurs (αNA, Ach, H1) : EI
Antipsychotiques de 1ère et de 2ème
génération
Certains antipsychotiques induisent moins d’effets
indésirables neurologiques
NRL atypiques = antipsychotiques de 2ème génération
Affinité plus faible pour les D2
Blocage des 5HT2 (récepteurs sérotoninergiques)
faibles doses de benzamides
clozapine
risperidone
olanzapine
Aripiprazole
Moins de syndrome extrapyramidal
Moins d’augmentation de la prolactine
Propriétés Pharmacologiques
Effet sédatif : Phénothiazines et droperidol +++.
La sédation est en partie liée au blocage des αadrénergiques et H1.
Effet antidélirant : Butyrophénones, certaines phénothiazines (pipotiazine,
fluphénazine, trifluopérazine) et benzamides fortes doses +++.
Ces derniers induisent le plus d’effets indésirables neurologiques.
Effet désinhibiteur (antidéficitaire) : Benzamides à faibles doses, la
pipotiazine, la clozapine, olanzapine, rispéridone, aripiprazole.
Ils induisent moins d’effets indésirables neurologiques (NRL atypiques).
Notion de polyvalence : Chlorpromazine possède les 3 propriétés
Propriétés Pharmacologiques
Propriétés antiémétiques dues au blocage des DA-R de la
zone du vomissement bulbaire.
Certains médicaments antagonistes DA mais passant ± la
BHE sont uniquement utilisés comme antiémétiques (NRL
« cachés »). La dompéridone qui passe mal la BHE peut
être utilisée chez le parkinsonien nauséeux malgré son
effet anti-DA
dompéridone Motilium®
métopimazine Vogalène®
métoclopramide Primpéran®
alizapride Plitican®
Pharmacocinétique
Résorption très variable
Métabolisation intense au niveau hépatique
Pimozide : le plus métabolisé donc IM au niveau des CYP3A4
Elimination essentiellement urinaire sous forme métabolisée
Durée d’action :
LI : VO 1 à 2 administration(s) /j
LP : 1 IM tous les 2 à 4 sem
Durée d’action des butyrophénones plus courte
Pas de relation concentration /efficacité
Indications thérapeutiques
1- Indications psychiatriques
Urgences : excitation psychique et agitation motrice LI (IM, IV)
Psychoses aiguës LI (IM, IV)
bouffées délirantes : antidélirants (Haldol®)
accès maniaques : sédatifs d’action rapide et brève (Droleptan®)
accès mélancolique délirant : ATD + antipsychotique sédatif
accès confuso-onirique : antipsychotiques sédatifs (Largactil®) et polyvalents
délirium tremens (Tiapridal®)
Psychoses chroniques LP (IM)
schizophrénies
les symptômes positifs répondent mieux aux NRL sédatifs et antidélirants
les symptômes négatifs répondent mieux aux NRL desinhibiteurs
parfois associés au Li ou à la carbamazépine dans les troubles bipolaires
délires chroniques
troubles psychotiques du Parkinson et de la maladie d’alzheimer : NRL atypiques
Indications thérapeutiques
Clozapine (Leponex®)
strictement réservée aux schizophrénies chroniques sévères, évoluant depuis
au moins 2 ans, résistantes (non modifiées malgré la prescription d'au moins
deux neuroleptiques différents prescrits à posologie élevée) ou aux cas
d'intolérances neurologiques sévères et invalidantes aux neuroleptiques, en
milieu hospitalier
troubles psychotiques du parkinsonien
Autres indications neuro-psychiatriques
névroses obsessionnelles,
complément psychothérapies,
neurologie (chorée Huntington : halopéridol, pimozide, tiapride)
troubles psychosomatiques (Dogmatil®)
démences des patients âgés (dont MA) : rispéridone, olanzapine, quétiapine
Indications thérapeutiques
2 - Indications non psychiatriques
Neuroleptanalgésie
Hoquet chronique
Dermatoses prurigineuses
Douleurs cancéreuses
Vomissements rebelles
Effets indésirables des antipsychotiques
dépendants des propriétés pharmacologiques
Effets psychiques : sédation, somnolence, indifférence psychomotrice
Effets SNA : alpha-bloquants (hypotension orthostatique, tachycardie
réflexe), parasympatholytiques (sécheresse buccale, rétention urinaire,
constipation) surtout pour phénothiazines (CI) et NRL atypiques
Effets endocriniens (augmentation de la PRL) : gain de poids,
gynécomastie, galactorrhée, aménorrhée. Moins marqués avec les
atypiques sauf la rispéridone
Effets neurologiques extrapyramidaux (NRL classiques)
précoces : dyskinésies aiguës (crises oculogyres), akathisie, syndrome pseudoparkinsonien (corrigeable par les antiparkinsoniens antiACh)
tardifs : «rabbit» syndrome, dyskinésies tardives
Effets indésirables des antipsychotiques
indépendants des propriétés pharmacologiques
Diminution du seuil épileptogène
Ictère cholestatique, photosensibilisation, dépôts rétiniens avec les phénothiazines
Torsades de pointe : chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine,
trifluopérazine, amisulpride, sulpriride, sultopride, tiapride, dropéridol, halopéridol,
pimozide
Troubles de la conduction cardiaque (mort subite)
Syndrome malin des NRL (hyperthermie maligne)
Accidents vasculaires cérébraux et des accidents ischémiques transitoires chez
patients âgés atteints de démence : olanzapine, risperidone, aripiprazole
Toxicité hématologique (CI) : leucopénie, agranulocytose pour
phénothiazines et surtout clozapine
Surveillance hématologique sous
clozapine
NFS tous les 7 jours pendant les 18 premières semaines
NFS tous les mois ensuite
En cas d’infection ou de leucocytes<3500/mm3 et de
neutrophiles <2000/mm3 on refait une NFS 2 fois par
semaine
Si les leucocytes <3000/mm3 et les neutrophiles
<1500/mm3 on arrête immédiatement le traitement
L’intervalle entre deux NFS détermine la durée du
traitement prescrit sur l’ordonnance (7j ou 1 mois)
Interactions médicamenteuses
Alcool (association déconseillée) et dépresseurs du SNC (morphiniques,
antiH1 …)
Agonistes DA et l-dopa CI (si besoin utiliser les APK
anticholinergiques)
lithium/chlorpromazine, fluphenazine, halopéridol, clozapine: syndrome
confusionnel, hypertonie, augmentation de la lithiémie
carbamazépine/halopéridol: augmentation du métabolisme de
l’halopéridol
Carbamazépine/clozapine : majoration de la toxicité hématologique
Interactions médicamenteuses
anticholinergiques/clozapine: majoration des effets anticholinergiques
fluvoxamine/clozapine : inhibition du métabolisme de la clozapine
phénytoïne/clozapine: induction du métabolisme de la clozapine
Autres médicaments torsadogènes (déconseillé):
Antiarythmiques de classe 1A (quinine, hydroquinidine, disopyramide)
Cisapride, érythromycine IV …
Pimozide : CI avec inhibiteurs du CYP3A4 et médicaments
provoquant des torsades de pointe
Stratégie thérapeutique
Schizophrénie débutante : antipsychotique atypique +
réhabilitation psychosociale. Evaluation à 6 sem.
Si rémission : maintien traitement 4-6 mois
Si échec du traitement : autre antipsychotique atypique ou
antipsychotique classique. Evaluation à 6 sem.
Si rémission : maintien traitement 4-6 mois
Si échec du traitement : clozapine
Si rechutes par défaut d’observance : formes LP
Antidépresseurs
Définition
Ensemble de médicaments hétérogènes
(classes chimiques, mécanismes d’action)
qui ont en commun d’améliorer l’humeur
dépressive.
Classification
ATD imipraminiques ou Tricycliques
imipramine (Tofranil®) VO
amitriptyline (Elavil®, Laroxyl®) VO, inj.
amoxapine (Defanyl®) VO
clomipramine (Anafranil®) VO, inj.
dosulépine (Prothiaden®) VO
doxépine (Quitaxon®) VO, inj
maprotiline (Ludiomil®) VO
trimipramine (Surmontil®) VO
ATD IMAO (inhibiteurs de la monoamine oxydase)
IMAO non sélectifs : iproniazide (Marsilid®) VO, liste I
IMAO sélectifs MAO-A : moclobémide (Moclamine®) VO, liste I
Classification
ATD non imipraminiques non IMAO
Inhibiteurs sélectifs de la recapture 5HT (ISRS)
Inhibiteurs de la recapture 5HT et NA
minalcipran (Ixel®) VO
venlafaxine (Effexor®) VO
Autres ATD (Atypiques)
citalopram (Seropram®) VO, inj
fluoxétine (Prozac®) VO
fluvoxamine (Floxyfral®) VO
paroxétine (Déroxat®) VO
sertraline (Zoloft®) VO
miansérine (Athymil®) VO
mirtazapine (Norset®) VO
tianeptine (Stablon®) VO
Phytothérapie
Millepertuis (Procalmil®, Mildac®)
Classification
ATD non imipraminiques non IMAO
Inhibiteurs sélectifs de la recapture 5HT (ISRS)
Inhibiteurs de la recapture 5HT et NA
minalcipran (Ixel®) VO
venlafaxine (Effexor®) VO
Autres ATD (Atypiques)
citalopram (Seropram®) VO, inj
fluoxétine (Prozac®) VO
fluvoxamine (Floxyfral®) VO
paroxétine (Déroxat®) VO
sertraline (Zoloft®) VO
miansérine (Athymil®) VO
mirtazapine (Norset®) VO
tianeptine (Stablon®) VO
Phytothérapie
Millepertuis (Procalmil®, Mildac®)
Classification
Antidépresseurs psychostimulants ou psychotoniques IMAO
Antidépresseurs intermédiaires ou médians
Viloxazine
Desipramine
Milnacipran
Fluoxétine
Sertraline
Dosulépine
Imipramine
Clomipramine
Tianeptine
Venlafaxine
Paroxétine
Citalopram
Antidépresseurs anxiolytiques ou sédatifs :
Maprotiline
Miansérine
Amitriptyline
Trimipramin
Mirtazapine
Mécanismes d’action
Augmentation de la concentration
synaptique en NA et 5HT
Augmentation de la stimulation des
récepteurs post synaptiques NA et 5HT
Effet ATD et certains EI
! que si dépression !
Etat normal sans dépression
Hypothèse monoaminergique de la
dépression
Dépression : déficit en neurotransmetteurs
monoaminergiques (NA, 5HT)
Points d’impact des antidépresseurs
IMAO : ↑ NA et 5HT
(inhibition irréversible)
Imipraminiques : NA et ↑ ±5HT
ISRS : ↑ 5HT
Inhibiteurs recapture 5HT+NA:
↑ NA et 5HT
Processus adaptatifs
Les effets inhibiteurs de la MAO ou de la capture des
monoamines sont immédiats et non soumis à
tolérance
L’ effet inhibiteur de la MAO est rémanent (relais par
un autre ATD >15j)
L’effet thérapeutique antidépresseur n’apparaît qu’au
bout de plusieurs semaines
Mécanisme d’action des
antidépresseurs atypiques
Mirtazapine et Miansérine :
antagonisme au niveau des récepteurs 5HT postsynaptiques
antagonisme au niveau des récepteurs NA α2
présynaptiques d’où augmentation de la libération
de NA
anti-H1
La Tianeptine
dopaminomimétiques : mécanismes restent mal
précisés.
Pharmacocinétique
ATD imipraminiques
Absorption
Distribution
IM
métabolites actifs (demi-vie longue)
Élimination
passent la BHE ainsi que dans le lait maternel.
la liaison aux protéines est importante (85 %).
Métabolisme hépatique intense (CYP450)
effet de premier passage hépatique important
biodisponibilité réduite après administration VO
sous forme métabolisée conjuguée majoritairement dans les urines et aussi
dans la bile
Ajustement posologie si IH et IR
Pharmacocinétique
IMAO
Absorption : effet de premier passage hépatique qui diminue
la biodisponibilité
Distribution : Liaison faible aux protéines circulantes
(environ 50 %)
Métabolisme hépatique oxydatif intense
Élimination sous forme métabolisée dans les urines
(Demi-vie : 2 à 4 heures)
Ajustement posologie si IH
Pharmacocinétique
ISRS
Absorption
Distribution
hépatique intense
métabolites actifs moins puissants que la molécule mère mais demivie plus longue.
Élimination
liaison aux protéines plasmatiques 80-90% pas d’IM importantes
Métabolisation
biodisponibilité variable (50 à 100%) avec ± effet de premier
passage hépatique
sous forme de métabolites conjugués par voie biliaire et urinaire
Ajustement de posologie si IH
Pharmacocinétique
Inhibiteurs de la capture 5HT et NA
Absorption
Distribution
liaison aux protéines plasmatiques faible (<30 %)
Métabolisme :
milnacipran et venlafaxine bien absorbés après administration orale
milnacipran : glucuroconjugaison
venlafaxine : déméthylation (métabolite à demi-vie plus longue)
Elimination
urinaire
La demi-vie d'élimination
minalcipran 8h
venlafaxine 5h d’où LP
Ajustement de posologie si IR pour minalcipran et si IH pour
venlafaxine
Pharmacocinétique
Antidépresseurs atypiques
Absorption :
Distribution
fixation à 90 % sur les protéines plasmatiques
Métabolisation
miansérine est absorbée rapidement par voie digestive mais la
biodisponibilité = 30 % car 1er passage hépatique
mirtazapine, tianeptine, vinlafaxine RAS
hépatique
Élimination
miansérine, mirtazapine : sous forme métabolisée dans l'urine et la bile.
La demi-vie d'élimination
Miansérine, mirtazapine : longue
Tianeptine et vinlafaxine : courte
Ajustement posologie si IH ou IR
Indications thérapeutiques
Episodes dépressifs majeurs
1ère intention
Tous les antidépresseurs VO sauf IMAO
30 % de non-répondeurs à 1 mois quel que soit le traitement
Voie injectable si épisode grave
amitriptyline, clomipramine, doxépine : perfusion
IV ou injection IM
IRS : perf IV
le traitement d'attaque est initié en milieu hospitalier jusqu'à amélioration
(8-10 jours à doses progressives) puis le relais est pris par VO
2ème intention
IMAO
Dépression modérée
Indications thérapeutiques
Conduite du traitement des épisodes dépressifs
majeurs
Délai d’action
3 semaines
la posologie ne pourra être réévaluée qu’après ce délai
Durée de traitement
plusieurs mois (6 mois) afin de prévenir les risques de rechute.
De rares cas de syndrome de sevrage ayant été observés à l'arrêt
du traitement, il est recommandé de réduire progressivement
les doses
Lors de tout traitement par antidépresseur :
levée de l’inhibition psychomotrice vers le 10-15j (précédant
l'action antidépressive)
un traitement sédatif ou anxiolytique peut être utile en début de
traitement, vs aggravation de manifestations d'angoisse (ne
protège pas de la levée de l'inhibition)
Autres indications
Troubles obsessionnels compulsifs
Traitement du trouble panique et agoraphobie
paroxétine (Déroxat®), citalopram VO (Seropram®)
Anxiété généralisée, évoluant depuis au moins 6 mois
paroxétine (Déroxat®),
citalopram IV (Seroplex®)
Prévention des attaques de panique :
Imipramine +++, clomipramine, IMAO, ISRS
Traitement du trouble « anxiété sociale » (phobie sociale)
Clomipramine et ISRS
paroxétine (Déroxat®)
Boulimie en complément d'une psychothérapie
fluoxétine (Prozac®)
Effets indésirables
Anticholinergiques:
Périphérique
sécheresse de bouche (complications: caries, glossite,
stomatite)
constipation
vision trouble (accommodation)
rétention urinaire
Central
confusion mentale +++ (sujet âgé ou débilité)
abaissement du seuil epileptogène
tremblement
Effets indésirables
Cardiovasculaires:
Effets psychiques:
tachycardie par augmentation du tonus sympathique et effet
parasympatholytique
Hypotension orthostatique
à haute dose: trouble de la conduction cardiaque
Suicide : la levée de l’inhibition psychomotrice précède en général
l’amélioration complète de l’humeur. Il existe une période de
vulnérabilité toute particulière.
inversion de l’humeur (virage maniaque)
activation délirante
Autres:
ictère, agranulocytose
prise de poids, augmentation de l’appétit
grossesse: pas d’argument pour tératogénicité (éviter)
Effets indésirables
Syndrome sérotoninergique (↑ 5HT)
Ensemble de symptômes pouvant nécessiter l’arrêt de ttt,
voire entraîner le décès
Arrêt immédiat du ttt
Psychique :
agitation, confusion, hypomanie,
éventuellement coma
Végétatif :
hypo ou hypertension, tachycardie, frissons,
hyperthermie, sueurs
Moteur
tremblements, rigidité, hyperactivité
Digestif
diarrhées
Surdosage
Intoxication considéré comme sévère si > 1000mg
Excitation
Myoclonies, crises convulsives
Coma, dépression respiratoire, hypothermie, hypotension
Sd anticholinergique majeur
bouche sèche
mydriase
hyperthermie cutanée
rétention urinaire
Augmentation FC et Débit cardiaque
Collapsus
Interactions médicamenteuses
Pharmacocinétique
Modification de la liaison protéique
Inducteurs Enzymatiques
↑ Métabolisme
Inhibition enzymatique
phenytoïne, aspirine, phenothiazines, …
Fluvoxamine Lidocaïne
Pharmacodynamique
Potentialisation des effets sédatifs
Blocage des effets anti hypertensifs de la Clonidine
Contre-indications
Glaucome, adénome prostatique
effets Anticholinergiques
Grossesse risque tératogène
IMAO : NA, Adrénaline et produits apparentés
Risque d’hypertension grave
Anxiolytiques
Définition
Médicaments permettant de réduire ou supprimer l’anxiété
sans être dépresseurs du SNC (sédation, sommeil, coma)
comme les anesthésiques
ni hypnotiques
ni neuroleptiques
Anxiété
Manifestation psychique
tension
inquiétude (sans réelle cause)
sentiment pénible d’attente
Manifestation physique
digestif
cardiaque
respiratoire
neuro
A distinguer de:
Peur (situation de menace réelle)
Angoisse (appréhension, profonde inquiétude)
Anxiété Généralisée
Anxiété et soucis excessifs > 6 mois
Difficulté à contrôler cette préoccupation
Associé à trois des symptômes suivants
agitation ou sensation d’être survolté
fatigabilité
difficultés de concentration ou trous de mémoire
irritabilité
tension musculaire
troubles du sommeil
Attaque de Panique
Période de crainte ou malaise avec apparition brutale d’au moins quatre des
symptômes:
palpitations
transpiration
tremblements
dyspnée
sensation d’étranglement
douleurs thoracique
nausée
déréalisation, dépersonnalisation
peur de perdre le contrôle de soi, de devenir fou
peur de mourir
paresthésies
frissons
Trouble panique : attaques de panique récurrentes et inattendues
Les Benzodiazépines
Anxiolytiques
Spécialités contenant des BZD anxiolytiques (liste I)
bromazépam Lexomil®
chlorazepate Tranxène® (VO, inj) (suppr 50 mg)
diazepam Valium® (VO, inj)
nordiazépam Nordaz®
loflazepate Victan®
lorazepam Temesta®
2 Noyaux BENZÈNE et
oxazepam Seresta®
1 NOYAU DIAZEPINE
prazepam Lysanxia®
clobazam Urbanyl®
alprazolam Xanax®
clotiazepam Veratran®
Les Benzodiazépines
Anxiolytiques
Pharmacocinétique
Absorption
Distribution
Hépatique : désalkylation, hydroxylation CYP3A4 + conjugaison hépatique
Lorazépam et oxazépam ne subissent qu’une conjugaison et sont donc préférés si IH
Pas d’induction enzymatique
Elimination
Liaison importante aux protéines plasmatiques mais pas d’interaction par déplacement
Vd ↑ ↑ (distribution rapide dans les tissus)
Passage des barrières physiologiques et dans le lait maternel
Métabolisme
Bonne absorption digestive (quasi compète)
Plus rapide en S/L (Lysanxia)
IV (Tranxene, Valium) situation d’urgence
Pics variables de 0,5 à 8H
urinaire sous forme métabolisée
Réduction de posologie si IR sévère, IH et sujet âgé
Les Benzodiazépines
Anxiolytiques : ½ vies
BUSPAR
ATARAX
EQUANIL
XANAX
VICTAN
VERATRAN
VALIUM
URBANYL
TRANXENE
TEMESTA
SERESTA
NORDAZ
LYSANXIA
LIBRIUM
LEXOMIL
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Les Benzodiazépines
Anxiolytiques
Mécanisme d’action
Action sur les gradients ioniques transmembranaires
Complexe GABA-récepteur/canal Cl-:
Hyperpolarisation
affinité augmentée pour le GABA
Types de récepteurs GABA
BZD1 : anxiolytique, hypnotique, sédatif
BZD2 : myorelaxant, anticonvulsivant
Potentialisation du GABA
par augmentation de la probabilité
d’ouverture du canal Cl d’où
hyperpolarisation post-synaptique
et inhibition
Propriétés pharmacologiques
Degrés divers en fonction de leur affinité pour les
différents types de BZD-R
Anxiolyse : suppression des réponses émotionnelles
psychiques et somatiques
Sédation : somnolence, apathie,
ralentissement des réflexes
Amnésie : amnésie antérograde utilisée en anesthésiologie
Myorelaxation : diminution du tonus des fibres striées
Action anticonvulsivante active dans toutes les formes
d’épilepsie
Indications
Anxiété aiguë/anxiété généralisée
Attaques de panique/Trouble panique
Trouble lié à des facteurs de stress (trouble de l’adaptation)
Epilepsie (Valium, Rivotril)
Convulsions fébriles de l’enfant
Algies rebelles (Xanax, Rivotril)
En association
dépression
troubles de la personnalité
Alcoolisme (sevrage, préDT, DT)
Effets secondaires
Sédation, fatigue, somnolence (3-7 %)
selon produit, poso, et terrain
Perturbation cognitives (mémoire)
Amnésie antérograde
Troubles de l’équilibre, incoordination motrice
Tolérance, accoutumance
Dépendance croisée entre alcool, BZD et Barbituriques
Céphalées, troubles de la vision, vertiges
Toxicité, Surdosage
Somnolence
Coma calme hypotonique
Dépression respiratoire
Létalité: surtout associations
Antidote: Flumazenil (Anexate)
Interactions
Pharmacocinétique
Induction enzymatique
Inhibition enzymatique
alcool, tabac, barbiturique, …
cimétidine, isoniazide, ketoconazole, ...
Pharmacodynamiques
Potentialisation (sédatifs, alcool, ...)
Inhibition (amphétamines, caféine, ...)
Mise en œuvre et surveillance
Initiation
Progressive
dose minimum efficace
poids
histoire thérapeutique
état général
âge
sédatifs associés (=potentialisateurs), alcool ?
Cas particuliers: grossesse, statut hépatique, sujet âgé
En cours
durée < 12 sem. (en principe)
absence d’efficacité prouvée après 4 mois de traitement
qq patients anxiété chronique = ttt indéfini
Mise en œuvre et surveillance
Arrêt
Pb de rebond
Syndrome de Sevrage
Troubles perceptifs: augmentation de la sensibilité aux stimuli,
hyperacousie, goût métallique, troubles visuels
tremblements, tachycardie
anxiété, sueurs, insomnie
douleurs abdominales et musculaires
Convulsions
Modalités arrêt : progressif (25% / sem. à 10% / mois)
Autres Anxiolytiques
CARBAMATES:
Méprobamate (Equanil)
Buspirone (Buspar)
pas de dépendance, ni effet sédatif, ni hypnotique, ni trouble amnésique
ANTIHISTAMINIQUES:
abus plus fréquents / BZD ↑↑ Tox aigue
Agoniste 5HT1a:
Mode d’action ≠ BZD
Hydroxyzine (Atarax)
Beta bloquants
Neuroleptiques
Antidépresseurs
Hypnotiques
Définition
Toute substance capable d'induire et/ou de
maintenir le sommeil.
Ils ont en commun une action dépressive sur
le système nerveux central qui, selon la dose
utilisée, entraîne un effet sédatif, le sommeil
ou un coma.
Les troubles du sommeil
Classification internationale
Troubles du sommeil intrinsèque
Troubles du sommeil extrinsèque (événements et facteurs de
stress)
Troubles du sommeil associé à des affections somatiques ou
organiques
Prendre en compte les caractères occasionnels, transitoires ou
chroniques
Insomnie : difficulté éprouvée à s’endormir ou à dormir
suffisamment et de manière satisfaisante
plainte subjective «un sommeil normal est un sommeil qui satisfait
le dormeur»
critères objectifs de moindre valeur : endormissement > 30 min.,
durée sommeil < 6 h
Les Hypnotiques
BZD
Lormetazepam (Noctamide)
En association avec des Neuroleptiques
clorazépate (BZD) + acéprométazine (NRL) = Noctran
Cyclopyrrolones
Zopiclone (Imovane)
½ vie 3-6 H
EI ≠ BZD
sensation de goût métallique
Les Hypnotiques
Imidazopyridines
Zolpidem (Stilnox)
½ vie 2,4 H
Meilleur respect de l’architecture du sommeil
Pas d’effet diurne
Moins d’effet rebond à priori
Autres hypnotiques
Carbamate + neuroleptique : meprobamate + acépromazine (Mepronizine)
Phénothiazines antihistaminiques : alimémazine (Théralène)
ANTIHISTAMINIQUES : hydroxyzine (Atarax)
ANTIDEPRESSEURS sédatifs : miansérine (Athymil)
BARBITURIQUES progressivement abandonnés (dépendance)
HYDRATE DE CHORAL = ancien, apparenté aux barbituriques (toxicomanies,
interactions)
Recommandations
Modalités d’administration
Arrêt
Posologie la plus faible efficace, durée minimale
Heure de prise
Prescription limitée à 4 semaines
Flunitrazepam : prescription limitée à 14 j + dispensation fractionnée
pour 7 j, ordonnance sécurisée, rédigée en toutes lettres
Après une durée brève, < 3 jours : ½ dose la nuit qui suit la prescription
Durée ≥ 3 semaines : diminution sur 1-2 semaines après la prescription
Sujet âgé
Posologie réduite à ½ ou 1/3 de la posologie de l’adulte
BZD à demi-vie courte (5-8h) ou intermédiaire (8-12h) ou
antihistaminiques
Recommandations
Femme enceinte
Enfant
Non recommandés pendant les trois premiers mois de la grossesse
(risque tératogène?)
Réduire la posologie pendant les trois derniers mois (risques d’hypotonie
du nourrisson et des difficultés respiratoires à la naissance).
Prescription ponctuelle et exceptionnelle : antihistaminiques niaprazine
Nopron* sirop, hydroxyzine = Atarax* sirop ou cp 25mg
Alcoolique
Grand consommateur de BZD (30 à 40% contre 10 à 15% de la
population générale)
Asso. BZD + vitaminothérapie B1-B6 : grande utilité lors du sevrage
Après sevrage : ATD sédatif ou hypnotique antihistaminique (moins
inducteurs de dépendance)
Effets indésirables
BZD
Somnolence diurne résiduelle (sujet âgé + BZD de demi-vie
longue)
Hypotonie musculaire, sensations ébrieuses, amnésie antérograde
Réactions paradoxales à type d’irritabilité et d’agressivité
Addictogènes (utilisations abusives, mésusage, phénomènes de
tolérance et de réelles dépendances, psychiques et/ou physiques)
Lié à la durée de TTT, la posologie, et au terrain sous-jacent
Risque à l’arrêt de :
réapparition des symptômes antérieurs
réapparition des symptômes ant. avec intensité majorée : syndrome de rebond
réapparition des symptômes antérieurs avec intensité majorée et l’apparition de
nouveaux symptômes (syndromes confusionnels, sueurs, tremblements, crises
comitiales) : syndrome de sevrage
Effets indésirables
Apparentés aux BZD
Fixation plus spécifique sur les récepteurs → diminution de l’action
myorelaxante et des effets amnésiants → moins d’incidents de sevrage et
moins de rebonds du sommeil paradoxal après leur arrêt
Néanmoins, ce type de complications a pu être observé avec les deux
médicaments
Phénothiazines
Somnolence diurne, excitation paradoxale
Effets atropiniques (bouche sèche, mydriase, troubles de l’accomodation,
constipation, risque de rétention urinaire par obstacle urétro-prostatique,
risque de glaucome aigu…)
Exceptionnellement troubles extra-pyramidaux, cutanés, hémato….
+ EI des carbamates pour acéprométazine + méprobamate Mépronizine* et
+ EI des BZD pour acéprométazine + acépromazine + clorazépate Noctran*
Stratégies thérapeutiques
Insomnie transitoire (qq jours):
hypnotique ½ vie très courte si pas d’anxiété
hypnotique ½ vie plus longue si d’anxiété (réveils nocturnes)
Insomnie chronique: toujours difficile à traiter
Dans tous les cas: hygiène du sommeil,
traitement douleur et Sd dépressif, ...
Stratégies thérapeutiques
1) Il n’y a pas lieu d’associer 2 hypnotiques
2) Il n’y a pas lieu de prescrire des hypnotiques sans tenir
compte des durées de prescription maximales réglementaires
(incluant la période de sevrage) et de le reconduire sans
réévaluation régulière. Les durées de prescription doivent être
courtes et ne pas excéder 2 (flunitrazepam) à 4 semaines pour
les hypnotiques
3) Il n’y a pas lieu de prescrire un hypnotique sans débuter par
la posologie la plus faible, sans rechercher la posologie minimale
efficace pour chaque patient, ni de dépasser des posologies
maximales recommandées
Les normothymiques ou
thymorégulateurs
Classification
Sels de lithium, liste II
Gluconate de Li : Neurolithium®, sol buv
Carbonate de Li : Téralithe® et Téralithe LP®, cp
Carbamazépine : Tégrétol® et Tégrétol LP® VO, liste II
Valpromide (Dépamide®), VO, liste II
Divalproate (Dépakote®), VO, liste II
Mécanisme d’action du Lithium
Actions au niveau des systèmes de neurotransmission :
rééquilibre la balance entre transmission excitatrice et
inhibitrice (DA/ACh) et a 1 effet neuroprotecteur de
type anti-excitotoxique
Actions au niveau des processus de transduction
Stabilisation du cytosquelette neuronal (inhibition de
la glycogène synthétase kinase = GSK-3 qui
phosphoryle des protéines du cytosquelette)
Activation ou inhibition de facteurs de transcription d’où
modulation de l’expression génique
Mécanisme d’action de la
carbamazépine
Mécanisme d’action anticonvulsivant :
blocage des canaux sodiques
voltagedépendants d’où inhibition de la
propagation de l’influx nerveux
Déplétion en inositol
Pas d’effet connus sur le cytosquelette
Effet neurotrophique?
Mécanisme d’action du valpromide et
du divalproate
L’action de stabilisation de l’humeur peut être due au
valpromide inchangé et/ou à son principal métabolite,
l’acide valproïque
Déplétion en inositol?
Renforcement GABAergique?
Pharmacocinétique du Lithium
Absorption complète et rapide par VO; Tmax 1-3h (sauf LP)
Pas de liaison aux protéines plasmatiques; passage BHE, BFP et
lait maternel
Elimination sous forme inchangée dans les urines par filtration
glomérulaire et réabsorption tubulaire
Compétition Na/Li pour la réabsorption tubulaire
Zone thérapeutique très faible :
avec Téralithe 250 mg (forme à libération immédiate), la Cmin se
situe le matin, c'est-à-dire 12 heures après la dernière prise de la
veille au soir
avec Téralithe LP 400 mg (forme à libération prolongée), la Cmin
se situe le soir, c'est-à-dire 24 heures après la dernière prise
unique de la veille au soir
Pharmacocinétique de la
carbamazépine
Absorption complète par VO; long délai d’action : 2h susp buv,
12h cp LI, 24h cp LP
75% liaison aux protéines plasmatiques; passage BHE, BFP et
lait maternel
Elimination sous forme métabolisée dans les urines; principal
métabolite actif = 10,11 epoxycarbamazépine (CYP3A4); demivie 36h puis 16-24h par autoinduction
Puissant inducteur enzymatique
Zone thérapeutique 4-12 µg/ml
Pharmacocinétique du valpromide
Absorption complète par VO; délai d’action 4h
80% est rapidement transformé en acide valproïque
Liaison aux protéines plasmatiques faible pour VPM
et forte pour VPA; passage BHE, BFP et lait maternel
du VPM et du VPA
Elimination sous forme inchangée et sous forme de
VPA conjugué dans les urines
Pharmacocinétique du divalproate
divalproate de sodium = 1 molécule de valproate de sodium + 1
molécule d'acide valproïque dans un rapport de 1/1.
Biodisponibilité orale 100 %. Passage BHE, BFP et lait maternel.
Demi-vie est de 15 à 17 heures.
Large fourchette comprise entre 40 et 100 mg/l.
Fixation protéique très importante. Elle est dose-dépendante et
saturable.
Elimination urinaire après métabolisation par glucuroconjugaison et
bêta-oxydation.
Pas d’induction des cytochromes P450
Indications thérapeutiques des
normothymiques : troubles bipolaires
Les troubles bipolaires sont des fluctuations
marquées de l’humeur qui surviennent de manière
récurrente et dont le malade n’a pas conscience
Cycles :
accès maniaque
accès dépressif
intervalle libre
L’intensité, la polarité, la durée et la récurrence de
ces accès permettent de définir les différents types
de troubles bipolaires
Classification DSM IV
Troubles bipolaires
Forme bipolaire I ou psychose maniaco-dépressive : associe des accès
maniaques et dépressifs francs ou des actes maniaques isolés
Forme bipolaire II : associe des épisodes dépressifs et des accès
hypomaniaques
Forme bipolaire III
IIIa avec dépression et antécédents familiaux de troubles bipolaires
IIIb avec dépression et accès maniaque ou hypomaniaque induit par
un médicament
Forme unipolaire avec seulement des épisodes dépressifs qui peuvent
être secondairement modifiés en forme bipolaire II voire I
Formes limites :
le trouble cyclothymique : troubles modérés de l'humeur pendant au moins
deux ans sans jamais atteindre la dépression ou la manie
le trouble hyperthymique monopolaire qui n'atteint pas l’intensité maniaque
Indications thérapeutiques
Lithium
CBZ
traitement de la PMD en cas de CI au Li et à la CBZ. L’efficacité du VPM dans
cette indication n’a pas été démontrée par des études cliniques à grande
échelle
diVPA :
Traitement curatif des accès maniaques ou hypomaniaques
Prévention des rechutes de PMD en cas de CI du Li
VPM :
Traitement curatif des accès maniaques ou hypomaniaques
Prévention des rechutes de PMD
traitement des épisodes maniaques chez les patients souffrant de troubles
bipolaires en cas de CI du Li
Olanzapine (Zyprexa®) :
prévention des rechutes de troubles bipolaires
Effets indésirables du Lithium
Digestifs : nausées, vomissements, soif (signes d’alerte)
Neurologiques : troubles de l’équilibre, tremblements fins des extrémités
(signes d’alerte), vertiges, faiblesse musculaire
Psychiques : perturbations cognitives (perturbation des actes de la vie
quotidienne)
Thyroïdiens : goître euthyroïdien ou associé à une hypothyroïdie
(rarement à une hyperthyroïdie)
Cardiaques : troubles de la repolarisation, myocardite rare
Hématologiques : hyperleucocytose à PN neutro
Rénaux : soif et polyurie, diabète insipide, syndrome néphrotique (rare)
Cutanés : aggravation acné et psoriasis, éruptions
Prise de poids
Contre-indications du lithium
IR
Etats de déplétion sodée (régimes, diurétiques…)
Grossesse : le Li peut provoquer des anomalies du
système cardiovasculaire foetal (contraception)
Allaitement
Effets indésirables de la carbamazépine
Effets transitoires (progression posologique)
digestifs : nausées, diarrhées ou constipation, sécheresse buccale
Neurologiques : vertiges, céphalées, ataxie, troubles de l’accomodation
Effets rares mais graves imposant l’arrêt du traitement
Hématologiques : leucopénie, thrombocytopénie, aplasie médullaire (très
rare) : NFS
Cutanés : rashes fréquents, dermatites exfoliantes, photosensibilisation,
syndrome de Lyell, de Stevens-Johnson
Réactions d’HS
Hépatiques : augmentation des enzymes hépatiques, hépatite cytolytique
Cardiaques : rares troubles de la conduction
Fréquemment hyponatrémie par augmentation ADH
Contre-indications de la carbamazépine
ATCD HS
BAV
Grossesse : la CBZ est tératogène
anomalie de la fermeture du tube neural (spina
bifida)
Allaitement déconseillé
Effets indésirables et CI du valpromide
On rattache au valpromide les effets indésirables du valproate
Effets transitoires : troubles digestifs, somnolence, chute des cheveux,
tremblements, céphalées
Hyperammoniémie isolée
Hépatites graves (CI, surveillance) et pancréatite
Thrombopénie
Cutanés : rashes, rarement syndrome de Lyell, de Stevens-Johnson
HS (CI)
Syndrome Parkinsonien iatrogène
Prise de poids et irrégularités du cycle menstruel
Tératogénicité : anomalie de la fermeture du tube neural (spina bifida) et
dysmorphies faciales
Grossesse et allaitement déconseillés
Interactions médicamenteuses du
Lithium
Par augmentation de la lithiémie
– AINS (y compris anti-Cox2)
– Antagonistes de l’angiotensine 2
– Inhibiteur de l’enzyme de conversion
– Diurétiques
– méthyldopa
Par potentialisation des effets neurologiques
– NRL (augmentation de la lithiémie?) surtout clozapine
– Vérapamil (augmentation de la lithiémie?)
– Inhibiteurs de la Recapture Spécifique de la Sérotonine:
syndrome sérotoninergique
Interactions médicamenteuses de la
carbamazépine (en tant qu’anticonvulsivant)
Par augmentation des concentrations de CBZ :
Par induction du métabolisme des médicaments associés qui deviennent
inefficaces :
saquinavir (CI), autres antiprotéases, AZT, ciclosporine, tacrolimus, ADT,
AVK, hormones stéroïdiennes et thyroïdiennes, itraconazole, théophyline,
méthadone, tramadol…
Par diminution des concentrations de CBZ par induction enzymatique :
Dextropropoxyfène, érythromycine, isoniazide, VPA, valpromide, IRSs,
cimétidine, clonazépam, diltiazem, vérapamil …
Rifampicine, pas de conséquences cliniques avec phénobarbital et
phénitoïne
Pharmacodynamiques :
ADH
Diurétiques thiazidiques : hyponatrémie
Lamotrigine, Lithium : augmentation des effets neurologiques
Clozapine: majoration des effets hématologiques
Interactions médicamenteuses du
valpromide (du VPA en tant qu’anticonvulsivant)
Méfloquine (CI) : effet convulsivant de al méfloquine +
augmentation du métabolisme du VPA
CBZ : augmentation des concentrations du métabolisme
actif de la CBZ
Phénobarbital et primidone : phénobarbital, VPA
Phénytoïne : variations taux phénytöine et
taux VPA
Carbipénèmes, monobactames : taux VPA
Pharmacodynamiques :
ATD : baisse du seuil convulsivant
Topiramate : majoration du risque d’hyperammoniémie
Lamotrigine : majoration des effets cutanés et augmentation des
concentrations de lamotrigine
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