PSYCHOTROPES Neuroleptiques Antidépresseurs Anxiolytiques Hypnotiques Normothymiques Psychotropes (classification) Psycholeptiques Psychoanaleptiques Neuroleptiques Tranquillisants (anxiolytiques) Hypnotiques Thymoanaleptiques : stimulant de l’humeur (antidépresseurs) Stimulant de la vigilance (amphétamines) Psychostimulants divers (caféine, …) Psychodysleptiques (hallucinogènes) Psychoisoleptiques (normothymiques) Les neuroleptiques ou antipsychotiques Principale psychose : schizophrénie Schizophrénie : dissociation des fonctions psychiques (affective, intellectuelle, psychomotrice) avec perte de l’unité de la personnalité et rupture du contact avec la réalité 2 catégories de symptômes : Symptômes positifs ou productifs : hallucinations, délire, agitation, angoisse Symptômes négatifs ou déficitaires : repli affectif, apragmatisme, autisme Troubles psychotiques chroniques : Traitement sur plusieurs années 50% des patients rechutent dans les 6 mois après arrêt du traitement Différentes classes d’antipsychotiques (liste I) Antipsychotiques Autres Tricycliques Autres Benzamides Phénothiazines Butyrophénones Dérivés du thioxanthène Antipsychotiques tricycliques Phénothiazines : Libération immédiate (VO, IM, IV) Libération prolongée sous forme estérifée IM Chlorpromazine (Largactil®) : VO, IM, IV (LI) Fluphénazine (Modécate®, Moditen®) VO, IM (LP) Propériciazine (Neuleptil®) : VO Lévomépromazine (Nozinan®) : VO, IM (LI) Pipothiazine (Piportil®) : VO, IM (LP) Cyamémazine (Tercian®) : VO, IM (LP) Perphénazine (Trilifan retard®) : VO, IM, IV (LI) Antipsychotiques tricycliques Dérivés du thioxanthène : Zuclopenthixol (Clopixol®) : Flupentixol (Fluanxol®) : VO, IM (LP) Action immédiate VO Action prolongée et semi-prolongée IM Action immédiate Diazépines et oxazépines : Libération immédiate (VO, IM) Clozapine (Léponex®) : VO Loxapine (Loxapac®) : VO, IM (LI) Olanzapine (Zyprexa®) : VO, IM (LI) Butyrophénones Butyrophénones d’action courte : LI (VO, IM, IV) LP (VO, IM) Pipampérone (Dipipéron®) : VO Dropéridol (Droleptan®) : IM, IV Butyrophénones d’action longue : Halopéridol (Haldol Décanoas®) : IM Penfluridol (Sémap®) : VO Benzamides LI (VO, IM) Amisulpride (Solian®) Sulpiride (Dogmatil®) Sultopride (Barnétil®) Tiapride (Tiapridal®) Autres neuroleptiques Aripiprazole (Abilify®) : VO Pimozide (Orap®) : VO Rispéridone (Risperdal®) : VO, IM (LP) Mécanisme d’action Antagonistes des récepteurs à la dopamine D2 avec blocage de la transmission dopaminergique Blocage D2 au niveau post-synaptique: Voie mécorticale et mésolimbique Voie négrostriée Effets indésirables neurologiques (extrapyramidaux) Voie tuburoinfundibulaire Effet antipsychotique Effets indésirables endocriniens Blocage D2 au niveau pré-synaptique Blocage de nombreux autres récepteurs (αNA, Ach, H1) : EI Antipsychotiques de 1ère et de 2ème génération Certains antipsychotiques induisent moins d’effets indésirables neurologiques NRL atypiques = antipsychotiques de 2ème génération Affinité plus faible pour les D2 Blocage des 5HT2 (récepteurs sérotoninergiques) faibles doses de benzamides clozapine risperidone olanzapine Aripiprazole Moins de syndrome extrapyramidal Moins d’augmentation de la prolactine Propriétés Pharmacologiques Effet sédatif : Phénothiazines et droperidol +++. La sédation est en partie liée au blocage des αadrénergiques et H1. Effet antidélirant : Butyrophénones, certaines phénothiazines (pipotiazine, fluphénazine, trifluopérazine) et benzamides fortes doses +++. Ces derniers induisent le plus d’effets indésirables neurologiques. Effet désinhibiteur (antidéficitaire) : Benzamides à faibles doses, la pipotiazine, la clozapine, olanzapine, rispéridone, aripiprazole. Ils induisent moins d’effets indésirables neurologiques (NRL atypiques). Notion de polyvalence : Chlorpromazine possède les 3 propriétés Propriétés Pharmacologiques Propriétés antiémétiques dues au blocage des DA-R de la zone du vomissement bulbaire. Certains médicaments antagonistes DA mais passant ± la BHE sont uniquement utilisés comme antiémétiques (NRL « cachés »). La dompéridone qui passe mal la BHE peut être utilisée chez le parkinsonien nauséeux malgré son effet anti-DA dompéridone Motilium® métopimazine Vogalène® métoclopramide Primpéran® alizapride Plitican® Pharmacocinétique Résorption très variable Métabolisation intense au niveau hépatique Pimozide : le plus métabolisé donc IM au niveau des CYP3A4 Elimination essentiellement urinaire sous forme métabolisée Durée d’action : LI : VO 1 à 2 administration(s) /j LP : 1 IM tous les 2 à 4 sem Durée d’action des butyrophénones plus courte Pas de relation concentration /efficacité Indications thérapeutiques 1- Indications psychiatriques Urgences : excitation psychique et agitation motrice LI (IM, IV) Psychoses aiguës LI (IM, IV) bouffées délirantes : antidélirants (Haldol®) accès maniaques : sédatifs d’action rapide et brève (Droleptan®) accès mélancolique délirant : ATD + antipsychotique sédatif accès confuso-onirique : antipsychotiques sédatifs (Largactil®) et polyvalents délirium tremens (Tiapridal®) Psychoses chroniques LP (IM) schizophrénies les symptômes positifs répondent mieux aux NRL sédatifs et antidélirants les symptômes négatifs répondent mieux aux NRL desinhibiteurs parfois associés au Li ou à la carbamazépine dans les troubles bipolaires délires chroniques troubles psychotiques du Parkinson et de la maladie d’alzheimer : NRL atypiques Indications thérapeutiques Clozapine (Leponex®) strictement réservée aux schizophrénies chroniques sévères, évoluant depuis au moins 2 ans, résistantes (non modifiées malgré la prescription d'au moins deux neuroleptiques différents prescrits à posologie élevée) ou aux cas d'intolérances neurologiques sévères et invalidantes aux neuroleptiques, en milieu hospitalier troubles psychotiques du parkinsonien Autres indications neuro-psychiatriques névroses obsessionnelles, complément psychothérapies, neurologie (chorée Huntington : halopéridol, pimozide, tiapride) troubles psychosomatiques (Dogmatil®) démences des patients âgés (dont MA) : rispéridone, olanzapine, quétiapine Indications thérapeutiques 2 - Indications non psychiatriques Neuroleptanalgésie Hoquet chronique Dermatoses prurigineuses Douleurs cancéreuses Vomissements rebelles Effets indésirables des antipsychotiques dépendants des propriétés pharmacologiques Effets psychiques : sédation, somnolence, indifférence psychomotrice Effets SNA : alpha-bloquants (hypotension orthostatique, tachycardie réflexe), parasympatholytiques (sécheresse buccale, rétention urinaire, constipation) surtout pour phénothiazines (CI) et NRL atypiques Effets endocriniens (augmentation de la PRL) : gain de poids, gynécomastie, galactorrhée, aménorrhée. Moins marqués avec les atypiques sauf la rispéridone Effets neurologiques extrapyramidaux (NRL classiques) précoces : dyskinésies aiguës (crises oculogyres), akathisie, syndrome pseudoparkinsonien (corrigeable par les antiparkinsoniens antiACh) tardifs : «rabbit» syndrome, dyskinésies tardives Effets indésirables des antipsychotiques indépendants des propriétés pharmacologiques Diminution du seuil épileptogène Ictère cholestatique, photosensibilisation, dépôts rétiniens avec les phénothiazines Torsades de pointe : chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, trifluopérazine, amisulpride, sulpriride, sultopride, tiapride, dropéridol, halopéridol, pimozide Troubles de la conduction cardiaque (mort subite) Syndrome malin des NRL (hyperthermie maligne) Accidents vasculaires cérébraux et des accidents ischémiques transitoires chez patients âgés atteints de démence : olanzapine, risperidone, aripiprazole Toxicité hématologique (CI) : leucopénie, agranulocytose pour phénothiazines et surtout clozapine Surveillance hématologique sous clozapine NFS tous les 7 jours pendant les 18 premières semaines NFS tous les mois ensuite En cas d’infection ou de leucocytes<3500/mm3 et de neutrophiles <2000/mm3 on refait une NFS 2 fois par semaine Si les leucocytes <3000/mm3 et les neutrophiles <1500/mm3 on arrête immédiatement le traitement L’intervalle entre deux NFS détermine la durée du traitement prescrit sur l’ordonnance (7j ou 1 mois) Interactions médicamenteuses Alcool (association déconseillée) et dépresseurs du SNC (morphiniques, antiH1 …) Agonistes DA et l-dopa CI (si besoin utiliser les APK anticholinergiques) lithium/chlorpromazine, fluphenazine, halopéridol, clozapine: syndrome confusionnel, hypertonie, augmentation de la lithiémie carbamazépine/halopéridol: augmentation du métabolisme de l’halopéridol Carbamazépine/clozapine : majoration de la toxicité hématologique Interactions médicamenteuses anticholinergiques/clozapine: majoration des effets anticholinergiques fluvoxamine/clozapine : inhibition du métabolisme de la clozapine phénytoïne/clozapine: induction du métabolisme de la clozapine Autres médicaments torsadogènes (déconseillé): Antiarythmiques de classe 1A (quinine, hydroquinidine, disopyramide) Cisapride, érythromycine IV … Pimozide : CI avec inhibiteurs du CYP3A4 et médicaments provoquant des torsades de pointe Stratégie thérapeutique Schizophrénie débutante : antipsychotique atypique + réhabilitation psychosociale. Evaluation à 6 sem. Si rémission : maintien traitement 4-6 mois Si échec du traitement : autre antipsychotique atypique ou antipsychotique classique. Evaluation à 6 sem. Si rémission : maintien traitement 4-6 mois Si échec du traitement : clozapine Si rechutes par défaut d’observance : formes LP Antidépresseurs Définition Ensemble de médicaments hétérogènes (classes chimiques, mécanismes d’action) qui ont en commun d’améliorer l’humeur dépressive. Classification ATD imipraminiques ou Tricycliques imipramine (Tofranil®) VO amitriptyline (Elavil®, Laroxyl®) VO, inj. amoxapine (Defanyl®) VO clomipramine (Anafranil®) VO, inj. dosulépine (Prothiaden®) VO doxépine (Quitaxon®) VO, inj maprotiline (Ludiomil®) VO trimipramine (Surmontil®) VO ATD IMAO (inhibiteurs de la monoamine oxydase) IMAO non sélectifs : iproniazide (Marsilid®) VO, liste I IMAO sélectifs MAO-A : moclobémide (Moclamine®) VO, liste I Classification ATD non imipraminiques non IMAO Inhibiteurs sélectifs de la recapture 5HT (ISRS) Inhibiteurs de la recapture 5HT et NA minalcipran (Ixel®) VO venlafaxine (Effexor®) VO Autres ATD (Atypiques) citalopram (Seropram®) VO, inj fluoxétine (Prozac®) VO fluvoxamine (Floxyfral®) VO paroxétine (Déroxat®) VO sertraline (Zoloft®) VO miansérine (Athymil®) VO mirtazapine (Norset®) VO tianeptine (Stablon®) VO Phytothérapie Millepertuis (Procalmil®, Mildac®) Classification ATD non imipraminiques non IMAO Inhibiteurs sélectifs de la recapture 5HT (ISRS) Inhibiteurs de la recapture 5HT et NA minalcipran (Ixel®) VO venlafaxine (Effexor®) VO Autres ATD (Atypiques) citalopram (Seropram®) VO, inj fluoxétine (Prozac®) VO fluvoxamine (Floxyfral®) VO paroxétine (Déroxat®) VO sertraline (Zoloft®) VO miansérine (Athymil®) VO mirtazapine (Norset®) VO tianeptine (Stablon®) VO Phytothérapie Millepertuis (Procalmil®, Mildac®) Classification Antidépresseurs psychostimulants ou psychotoniques IMAO Antidépresseurs intermédiaires ou médians Viloxazine Desipramine Milnacipran Fluoxétine Sertraline Dosulépine Imipramine Clomipramine Tianeptine Venlafaxine Paroxétine Citalopram Antidépresseurs anxiolytiques ou sédatifs : Maprotiline Miansérine Amitriptyline Trimipramin Mirtazapine Mécanismes d’action Augmentation de la concentration synaptique en NA et 5HT Augmentation de la stimulation des récepteurs post synaptiques NA et 5HT Effet ATD et certains EI ! que si dépression ! Etat normal sans dépression Hypothèse monoaminergique de la dépression Dépression : déficit en neurotransmetteurs monoaminergiques (NA, 5HT) Points d’impact des antidépresseurs IMAO : ↑ NA et 5HT (inhibition irréversible) Imipraminiques : NA et ↑ ±5HT ISRS : ↑ 5HT Inhibiteurs recapture 5HT+NA: ↑ NA et 5HT Processus adaptatifs Les effets inhibiteurs de la MAO ou de la capture des monoamines sont immédiats et non soumis à tolérance L’ effet inhibiteur de la MAO est rémanent (relais par un autre ATD >15j) L’effet thérapeutique antidépresseur n’apparaît qu’au bout de plusieurs semaines Mécanisme d’action des antidépresseurs atypiques Mirtazapine et Miansérine : antagonisme au niveau des récepteurs 5HT postsynaptiques antagonisme au niveau des récepteurs NA α2 présynaptiques d’où augmentation de la libération de NA anti-H1 La Tianeptine dopaminomimétiques : mécanismes restent mal précisés. Pharmacocinétique ATD imipraminiques Absorption Distribution IM métabolites actifs (demi-vie longue) Élimination passent la BHE ainsi que dans le lait maternel. la liaison aux protéines est importante (85 %). Métabolisme hépatique intense (CYP450) effet de premier passage hépatique important biodisponibilité réduite après administration VO sous forme métabolisée conjuguée majoritairement dans les urines et aussi dans la bile Ajustement posologie si IH et IR Pharmacocinétique IMAO Absorption : effet de premier passage hépatique qui diminue la biodisponibilité Distribution : Liaison faible aux protéines circulantes (environ 50 %) Métabolisme hépatique oxydatif intense Élimination sous forme métabolisée dans les urines (Demi-vie : 2 à 4 heures) Ajustement posologie si IH Pharmacocinétique ISRS Absorption Distribution hépatique intense métabolites actifs moins puissants que la molécule mère mais demivie plus longue. Élimination liaison aux protéines plasmatiques 80-90% pas d’IM importantes Métabolisation biodisponibilité variable (50 à 100%) avec ± effet de premier passage hépatique sous forme de métabolites conjugués par voie biliaire et urinaire Ajustement de posologie si IH Pharmacocinétique Inhibiteurs de la capture 5HT et NA Absorption Distribution liaison aux protéines plasmatiques faible (<30 %) Métabolisme : milnacipran et venlafaxine bien absorbés après administration orale milnacipran : glucuroconjugaison venlafaxine : déméthylation (métabolite à demi-vie plus longue) Elimination urinaire La demi-vie d'élimination minalcipran 8h venlafaxine 5h d’où LP Ajustement de posologie si IR pour minalcipran et si IH pour venlafaxine Pharmacocinétique Antidépresseurs atypiques Absorption : Distribution fixation à 90 % sur les protéines plasmatiques Métabolisation miansérine est absorbée rapidement par voie digestive mais la biodisponibilité = 30 % car 1er passage hépatique mirtazapine, tianeptine, vinlafaxine RAS hépatique Élimination miansérine, mirtazapine : sous forme métabolisée dans l'urine et la bile. La demi-vie d'élimination Miansérine, mirtazapine : longue Tianeptine et vinlafaxine : courte Ajustement posologie si IH ou IR Indications thérapeutiques Episodes dépressifs majeurs 1ère intention Tous les antidépresseurs VO sauf IMAO 30 % de non-répondeurs à 1 mois quel que soit le traitement Voie injectable si épisode grave amitriptyline, clomipramine, doxépine : perfusion IV ou injection IM IRS : perf IV le traitement d'attaque est initié en milieu hospitalier jusqu'à amélioration (8-10 jours à doses progressives) puis le relais est pris par VO 2ème intention IMAO Dépression modérée Indications thérapeutiques Conduite du traitement des épisodes dépressifs majeurs Délai d’action 3 semaines la posologie ne pourra être réévaluée qu’après ce délai Durée de traitement plusieurs mois (6 mois) afin de prévenir les risques de rechute. De rares cas de syndrome de sevrage ayant été observés à l'arrêt du traitement, il est recommandé de réduire progressivement les doses Lors de tout traitement par antidépresseur : levée de l’inhibition psychomotrice vers le 10-15j (précédant l'action antidépressive) un traitement sédatif ou anxiolytique peut être utile en début de traitement, vs aggravation de manifestations d'angoisse (ne protège pas de la levée de l'inhibition) Autres indications Troubles obsessionnels compulsifs Traitement du trouble panique et agoraphobie paroxétine (Déroxat®), citalopram VO (Seropram®) Anxiété généralisée, évoluant depuis au moins 6 mois paroxétine (Déroxat®), citalopram IV (Seroplex®) Prévention des attaques de panique : Imipramine +++, clomipramine, IMAO, ISRS Traitement du trouble « anxiété sociale » (phobie sociale) Clomipramine et ISRS paroxétine (Déroxat®) Boulimie en complément d'une psychothérapie fluoxétine (Prozac®) Effets indésirables Anticholinergiques: Périphérique sécheresse de bouche (complications: caries, glossite, stomatite) constipation vision trouble (accommodation) rétention urinaire Central confusion mentale +++ (sujet âgé ou débilité) abaissement du seuil epileptogène tremblement Effets indésirables Cardiovasculaires: Effets psychiques: tachycardie par augmentation du tonus sympathique et effet parasympatholytique Hypotension orthostatique à haute dose: trouble de la conduction cardiaque Suicide : la levée de l’inhibition psychomotrice précède en général l’amélioration complète de l’humeur. Il existe une période de vulnérabilité toute particulière. inversion de l’humeur (virage maniaque) activation délirante Autres: ictère, agranulocytose prise de poids, augmentation de l’appétit grossesse: pas d’argument pour tératogénicité (éviter) Effets indésirables Syndrome sérotoninergique (↑ 5HT) Ensemble de symptômes pouvant nécessiter l’arrêt de ttt, voire entraîner le décès Arrêt immédiat du ttt Psychique : agitation, confusion, hypomanie, éventuellement coma Végétatif : hypo ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs Moteur tremblements, rigidité, hyperactivité Digestif diarrhées Surdosage Intoxication considéré comme sévère si > 1000mg Excitation Myoclonies, crises convulsives Coma, dépression respiratoire, hypothermie, hypotension Sd anticholinergique majeur bouche sèche mydriase hyperthermie cutanée rétention urinaire Augmentation FC et Débit cardiaque Collapsus Interactions médicamenteuses Pharmacocinétique Modification de la liaison protéique Inducteurs Enzymatiques ↑ Métabolisme Inhibition enzymatique phenytoïne, aspirine, phenothiazines, … Fluvoxamine Lidocaïne Pharmacodynamique Potentialisation des effets sédatifs Blocage des effets anti hypertensifs de la Clonidine Contre-indications Glaucome, adénome prostatique effets Anticholinergiques Grossesse risque tératogène IMAO : NA, Adrénaline et produits apparentés Risque d’hypertension grave Anxiolytiques Définition Médicaments permettant de réduire ou supprimer l’anxiété sans être dépresseurs du SNC (sédation, sommeil, coma) comme les anesthésiques ni hypnotiques ni neuroleptiques Anxiété Manifestation psychique tension inquiétude (sans réelle cause) sentiment pénible d’attente Manifestation physique digestif cardiaque respiratoire neuro A distinguer de: Peur (situation de menace réelle) Angoisse (appréhension, profonde inquiétude) Anxiété Généralisée Anxiété et soucis excessifs > 6 mois Difficulté à contrôler cette préoccupation Associé à trois des symptômes suivants agitation ou sensation d’être survolté fatigabilité difficultés de concentration ou trous de mémoire irritabilité tension musculaire troubles du sommeil Attaque de Panique Période de crainte ou malaise avec apparition brutale d’au moins quatre des symptômes: palpitations transpiration tremblements dyspnée sensation d’étranglement douleurs thoracique nausée déréalisation, dépersonnalisation peur de perdre le contrôle de soi, de devenir fou peur de mourir paresthésies frissons Trouble panique : attaques de panique récurrentes et inattendues Les Benzodiazépines Anxiolytiques Spécialités contenant des BZD anxiolytiques (liste I) bromazépam Lexomil® chlorazepate Tranxène® (VO, inj) (suppr 50 mg) diazepam Valium® (VO, inj) nordiazépam Nordaz® loflazepate Victan® lorazepam Temesta® 2 Noyaux BENZÈNE et oxazepam Seresta® 1 NOYAU DIAZEPINE prazepam Lysanxia® clobazam Urbanyl® alprazolam Xanax® clotiazepam Veratran® Les Benzodiazépines Anxiolytiques Pharmacocinétique Absorption Distribution Hépatique : désalkylation, hydroxylation CYP3A4 + conjugaison hépatique Lorazépam et oxazépam ne subissent qu’une conjugaison et sont donc préférés si IH Pas d’induction enzymatique Elimination Liaison importante aux protéines plasmatiques mais pas d’interaction par déplacement Vd ↑ ↑ (distribution rapide dans les tissus) Passage des barrières physiologiques et dans le lait maternel Métabolisme Bonne absorption digestive (quasi compète) Plus rapide en S/L (Lysanxia) IV (Tranxene, Valium) situation d’urgence Pics variables de 0,5 à 8H urinaire sous forme métabolisée Réduction de posologie si IR sévère, IH et sujet âgé Les Benzodiazépines Anxiolytiques : ½ vies BUSPAR ATARAX EQUANIL XANAX VICTAN VERATRAN VALIUM URBANYL TRANXENE TEMESTA SERESTA NORDAZ LYSANXIA LIBRIUM LEXOMIL 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Les Benzodiazépines Anxiolytiques Mécanisme d’action Action sur les gradients ioniques transmembranaires Complexe GABA-récepteur/canal Cl-: Hyperpolarisation affinité augmentée pour le GABA Types de récepteurs GABA BZD1 : anxiolytique, hypnotique, sédatif BZD2 : myorelaxant, anticonvulsivant Potentialisation du GABA par augmentation de la probabilité d’ouverture du canal Cl d’où hyperpolarisation post-synaptique et inhibition Propriétés pharmacologiques Degrés divers en fonction de leur affinité pour les différents types de BZD-R Anxiolyse : suppression des réponses émotionnelles psychiques et somatiques Sédation : somnolence, apathie, ralentissement des réflexes Amnésie : amnésie antérograde utilisée en anesthésiologie Myorelaxation : diminution du tonus des fibres striées Action anticonvulsivante active dans toutes les formes d’épilepsie Indications Anxiété aiguë/anxiété généralisée Attaques de panique/Trouble panique Trouble lié à des facteurs de stress (trouble de l’adaptation) Epilepsie (Valium, Rivotril) Convulsions fébriles de l’enfant Algies rebelles (Xanax, Rivotril) En association dépression troubles de la personnalité Alcoolisme (sevrage, préDT, DT) Effets secondaires Sédation, fatigue, somnolence (3-7 %) selon produit, poso, et terrain Perturbation cognitives (mémoire) Amnésie antérograde Troubles de l’équilibre, incoordination motrice Tolérance, accoutumance Dépendance croisée entre alcool, BZD et Barbituriques Céphalées, troubles de la vision, vertiges Toxicité, Surdosage Somnolence Coma calme hypotonique Dépression respiratoire Létalité: surtout associations Antidote: Flumazenil (Anexate) Interactions Pharmacocinétique Induction enzymatique Inhibition enzymatique alcool, tabac, barbiturique, … cimétidine, isoniazide, ketoconazole, ... Pharmacodynamiques Potentialisation (sédatifs, alcool, ...) Inhibition (amphétamines, caféine, ...) Mise en œuvre et surveillance Initiation Progressive dose minimum efficace poids histoire thérapeutique état général âge sédatifs associés (=potentialisateurs), alcool ? Cas particuliers: grossesse, statut hépatique, sujet âgé En cours durée < 12 sem. (en principe) absence d’efficacité prouvée après 4 mois de traitement qq patients anxiété chronique = ttt indéfini Mise en œuvre et surveillance Arrêt Pb de rebond Syndrome de Sevrage Troubles perceptifs: augmentation de la sensibilité aux stimuli, hyperacousie, goût métallique, troubles visuels tremblements, tachycardie anxiété, sueurs, insomnie douleurs abdominales et musculaires Convulsions Modalités arrêt : progressif (25% / sem. à 10% / mois) Autres Anxiolytiques CARBAMATES: Méprobamate (Equanil) Buspirone (Buspar) pas de dépendance, ni effet sédatif, ni hypnotique, ni trouble amnésique ANTIHISTAMINIQUES: abus plus fréquents / BZD ↑↑ Tox aigue Agoniste 5HT1a: Mode d’action ≠ BZD Hydroxyzine (Atarax) Beta bloquants Neuroleptiques Antidépresseurs Hypnotiques Définition Toute substance capable d'induire et/ou de maintenir le sommeil. Ils ont en commun une action dépressive sur le système nerveux central qui, selon la dose utilisée, entraîne un effet sédatif, le sommeil ou un coma. Les troubles du sommeil Classification internationale Troubles du sommeil intrinsèque Troubles du sommeil extrinsèque (événements et facteurs de stress) Troubles du sommeil associé à des affections somatiques ou organiques Prendre en compte les caractères occasionnels, transitoires ou chroniques Insomnie : difficulté éprouvée à s’endormir ou à dormir suffisamment et de manière satisfaisante plainte subjective «un sommeil normal est un sommeil qui satisfait le dormeur» critères objectifs de moindre valeur : endormissement > 30 min., durée sommeil < 6 h Les Hypnotiques BZD Lormetazepam (Noctamide) En association avec des Neuroleptiques clorazépate (BZD) + acéprométazine (NRL) = Noctran Cyclopyrrolones Zopiclone (Imovane) ½ vie 3-6 H EI ≠ BZD sensation de goût métallique Les Hypnotiques Imidazopyridines Zolpidem (Stilnox) ½ vie 2,4 H Meilleur respect de l’architecture du sommeil Pas d’effet diurne Moins d’effet rebond à priori Autres hypnotiques Carbamate + neuroleptique : meprobamate + acépromazine (Mepronizine) Phénothiazines antihistaminiques : alimémazine (Théralène) ANTIHISTAMINIQUES : hydroxyzine (Atarax) ANTIDEPRESSEURS sédatifs : miansérine (Athymil) BARBITURIQUES progressivement abandonnés (dépendance) HYDRATE DE CHORAL = ancien, apparenté aux barbituriques (toxicomanies, interactions) Recommandations Modalités d’administration Arrêt Posologie la plus faible efficace, durée minimale Heure de prise Prescription limitée à 4 semaines Flunitrazepam : prescription limitée à 14 j + dispensation fractionnée pour 7 j, ordonnance sécurisée, rédigée en toutes lettres Après une durée brève, < 3 jours : ½ dose la nuit qui suit la prescription Durée ≥ 3 semaines : diminution sur 1-2 semaines après la prescription Sujet âgé Posologie réduite à ½ ou 1/3 de la posologie de l’adulte BZD à demi-vie courte (5-8h) ou intermédiaire (8-12h) ou antihistaminiques Recommandations Femme enceinte Enfant Non recommandés pendant les trois premiers mois de la grossesse (risque tératogène?) Réduire la posologie pendant les trois derniers mois (risques d’hypotonie du nourrisson et des difficultés respiratoires à la naissance). Prescription ponctuelle et exceptionnelle : antihistaminiques niaprazine Nopron* sirop, hydroxyzine = Atarax* sirop ou cp 25mg Alcoolique Grand consommateur de BZD (30 à 40% contre 10 à 15% de la population générale) Asso. BZD + vitaminothérapie B1-B6 : grande utilité lors du sevrage Après sevrage : ATD sédatif ou hypnotique antihistaminique (moins inducteurs de dépendance) Effets indésirables BZD Somnolence diurne résiduelle (sujet âgé + BZD de demi-vie longue) Hypotonie musculaire, sensations ébrieuses, amnésie antérograde Réactions paradoxales à type d’irritabilité et d’agressivité Addictogènes (utilisations abusives, mésusage, phénomènes de tolérance et de réelles dépendances, psychiques et/ou physiques) Lié à la durée de TTT, la posologie, et au terrain sous-jacent Risque à l’arrêt de : réapparition des symptômes antérieurs réapparition des symptômes ant. avec intensité majorée : syndrome de rebond réapparition des symptômes antérieurs avec intensité majorée et l’apparition de nouveaux symptômes (syndromes confusionnels, sueurs, tremblements, crises comitiales) : syndrome de sevrage Effets indésirables Apparentés aux BZD Fixation plus spécifique sur les récepteurs → diminution de l’action myorelaxante et des effets amnésiants → moins d’incidents de sevrage et moins de rebonds du sommeil paradoxal après leur arrêt Néanmoins, ce type de complications a pu être observé avec les deux médicaments Phénothiazines Somnolence diurne, excitation paradoxale Effets atropiniques (bouche sèche, mydriase, troubles de l’accomodation, constipation, risque de rétention urinaire par obstacle urétro-prostatique, risque de glaucome aigu…) Exceptionnellement troubles extra-pyramidaux, cutanés, hémato…. + EI des carbamates pour acéprométazine + méprobamate Mépronizine* et + EI des BZD pour acéprométazine + acépromazine + clorazépate Noctran* Stratégies thérapeutiques Insomnie transitoire (qq jours): hypnotique ½ vie très courte si pas d’anxiété hypnotique ½ vie plus longue si d’anxiété (réveils nocturnes) Insomnie chronique: toujours difficile à traiter Dans tous les cas: hygiène du sommeil, traitement douleur et Sd dépressif, ... Stratégies thérapeutiques 1) Il n’y a pas lieu d’associer 2 hypnotiques 2) Il n’y a pas lieu de prescrire des hypnotiques sans tenir compte des durées de prescription maximales réglementaires (incluant la période de sevrage) et de le reconduire sans réévaluation régulière. Les durées de prescription doivent être courtes et ne pas excéder 2 (flunitrazepam) à 4 semaines pour les hypnotiques 3) Il n’y a pas lieu de prescrire un hypnotique sans débuter par la posologie la plus faible, sans rechercher la posologie minimale efficace pour chaque patient, ni de dépasser des posologies maximales recommandées Les normothymiques ou thymorégulateurs Classification Sels de lithium, liste II Gluconate de Li : Neurolithium®, sol buv Carbonate de Li : Téralithe® et Téralithe LP®, cp Carbamazépine : Tégrétol® et Tégrétol LP® VO, liste II Valpromide (Dépamide®), VO, liste II Divalproate (Dépakote®), VO, liste II Mécanisme d’action du Lithium Actions au niveau des systèmes de neurotransmission : rééquilibre la balance entre transmission excitatrice et inhibitrice (DA/ACh) et a 1 effet neuroprotecteur de type anti-excitotoxique Actions au niveau des processus de transduction Stabilisation du cytosquelette neuronal (inhibition de la glycogène synthétase kinase = GSK-3 qui phosphoryle des protéines du cytosquelette) Activation ou inhibition de facteurs de transcription d’où modulation de l’expression génique Mécanisme d’action de la carbamazépine Mécanisme d’action anticonvulsivant : blocage des canaux sodiques voltagedépendants d’où inhibition de la propagation de l’influx nerveux Déplétion en inositol Pas d’effet connus sur le cytosquelette Effet neurotrophique? Mécanisme d’action du valpromide et du divalproate L’action de stabilisation de l’humeur peut être due au valpromide inchangé et/ou à son principal métabolite, l’acide valproïque Déplétion en inositol? Renforcement GABAergique? Pharmacocinétique du Lithium Absorption complète et rapide par VO; Tmax 1-3h (sauf LP) Pas de liaison aux protéines plasmatiques; passage BHE, BFP et lait maternel Elimination sous forme inchangée dans les urines par filtration glomérulaire et réabsorption tubulaire Compétition Na/Li pour la réabsorption tubulaire Zone thérapeutique très faible : avec Téralithe 250 mg (forme à libération immédiate), la Cmin se situe le matin, c'est-à-dire 12 heures après la dernière prise de la veille au soir avec Téralithe LP 400 mg (forme à libération prolongée), la Cmin se situe le soir, c'est-à-dire 24 heures après la dernière prise unique de la veille au soir Pharmacocinétique de la carbamazépine Absorption complète par VO; long délai d’action : 2h susp buv, 12h cp LI, 24h cp LP 75% liaison aux protéines plasmatiques; passage BHE, BFP et lait maternel Elimination sous forme métabolisée dans les urines; principal métabolite actif = 10,11 epoxycarbamazépine (CYP3A4); demivie 36h puis 16-24h par autoinduction Puissant inducteur enzymatique Zone thérapeutique 4-12 µg/ml Pharmacocinétique du valpromide Absorption complète par VO; délai d’action 4h 80% est rapidement transformé en acide valproïque Liaison aux protéines plasmatiques faible pour VPM et forte pour VPA; passage BHE, BFP et lait maternel du VPM et du VPA Elimination sous forme inchangée et sous forme de VPA conjugué dans les urines Pharmacocinétique du divalproate divalproate de sodium = 1 molécule de valproate de sodium + 1 molécule d'acide valproïque dans un rapport de 1/1. Biodisponibilité orale 100 %. Passage BHE, BFP et lait maternel. Demi-vie est de 15 à 17 heures. Large fourchette comprise entre 40 et 100 mg/l. Fixation protéique très importante. Elle est dose-dépendante et saturable. Elimination urinaire après métabolisation par glucuroconjugaison et bêta-oxydation. Pas d’induction des cytochromes P450 Indications thérapeutiques des normothymiques : troubles bipolaires Les troubles bipolaires sont des fluctuations marquées de l’humeur qui surviennent de manière récurrente et dont le malade n’a pas conscience Cycles : accès maniaque accès dépressif intervalle libre L’intensité, la polarité, la durée et la récurrence de ces accès permettent de définir les différents types de troubles bipolaires Classification DSM IV Troubles bipolaires Forme bipolaire I ou psychose maniaco-dépressive : associe des accès maniaques et dépressifs francs ou des actes maniaques isolés Forme bipolaire II : associe des épisodes dépressifs et des accès hypomaniaques Forme bipolaire III IIIa avec dépression et antécédents familiaux de troubles bipolaires IIIb avec dépression et accès maniaque ou hypomaniaque induit par un médicament Forme unipolaire avec seulement des épisodes dépressifs qui peuvent être secondairement modifiés en forme bipolaire II voire I Formes limites : le trouble cyclothymique : troubles modérés de l'humeur pendant au moins deux ans sans jamais atteindre la dépression ou la manie le trouble hyperthymique monopolaire qui n'atteint pas l’intensité maniaque Indications thérapeutiques Lithium CBZ traitement de la PMD en cas de CI au Li et à la CBZ. L’efficacité du VPM dans cette indication n’a pas été démontrée par des études cliniques à grande échelle diVPA : Traitement curatif des accès maniaques ou hypomaniaques Prévention des rechutes de PMD en cas de CI du Li VPM : Traitement curatif des accès maniaques ou hypomaniaques Prévention des rechutes de PMD traitement des épisodes maniaques chez les patients souffrant de troubles bipolaires en cas de CI du Li Olanzapine (Zyprexa®) : prévention des rechutes de troubles bipolaires Effets indésirables du Lithium Digestifs : nausées, vomissements, soif (signes d’alerte) Neurologiques : troubles de l’équilibre, tremblements fins des extrémités (signes d’alerte), vertiges, faiblesse musculaire Psychiques : perturbations cognitives (perturbation des actes de la vie quotidienne) Thyroïdiens : goître euthyroïdien ou associé à une hypothyroïdie (rarement à une hyperthyroïdie) Cardiaques : troubles de la repolarisation, myocardite rare Hématologiques : hyperleucocytose à PN neutro Rénaux : soif et polyurie, diabète insipide, syndrome néphrotique (rare) Cutanés : aggravation acné et psoriasis, éruptions Prise de poids Contre-indications du lithium IR Etats de déplétion sodée (régimes, diurétiques…) Grossesse : le Li peut provoquer des anomalies du système cardiovasculaire foetal (contraception) Allaitement Effets indésirables de la carbamazépine Effets transitoires (progression posologique) digestifs : nausées, diarrhées ou constipation, sécheresse buccale Neurologiques : vertiges, céphalées, ataxie, troubles de l’accomodation Effets rares mais graves imposant l’arrêt du traitement Hématologiques : leucopénie, thrombocytopénie, aplasie médullaire (très rare) : NFS Cutanés : rashes fréquents, dermatites exfoliantes, photosensibilisation, syndrome de Lyell, de Stevens-Johnson Réactions d’HS Hépatiques : augmentation des enzymes hépatiques, hépatite cytolytique Cardiaques : rares troubles de la conduction Fréquemment hyponatrémie par augmentation ADH Contre-indications de la carbamazépine ATCD HS BAV Grossesse : la CBZ est tératogène anomalie de la fermeture du tube neural (spina bifida) Allaitement déconseillé Effets indésirables et CI du valpromide On rattache au valpromide les effets indésirables du valproate Effets transitoires : troubles digestifs, somnolence, chute des cheveux, tremblements, céphalées Hyperammoniémie isolée Hépatites graves (CI, surveillance) et pancréatite Thrombopénie Cutanés : rashes, rarement syndrome de Lyell, de Stevens-Johnson HS (CI) Syndrome Parkinsonien iatrogène Prise de poids et irrégularités du cycle menstruel Tératogénicité : anomalie de la fermeture du tube neural (spina bifida) et dysmorphies faciales Grossesse et allaitement déconseillés Interactions médicamenteuses du Lithium Par augmentation de la lithiémie – AINS (y compris anti-Cox2) – Antagonistes de l’angiotensine 2 – Inhibiteur de l’enzyme de conversion – Diurétiques – méthyldopa Par potentialisation des effets neurologiques – NRL (augmentation de la lithiémie?) surtout clozapine – Vérapamil (augmentation de la lithiémie?) – Inhibiteurs de la Recapture Spécifique de la Sérotonine: syndrome sérotoninergique Interactions médicamenteuses de la carbamazépine (en tant qu’anticonvulsivant) Par augmentation des concentrations de CBZ : Par induction du métabolisme des médicaments associés qui deviennent inefficaces : saquinavir (CI), autres antiprotéases, AZT, ciclosporine, tacrolimus, ADT, AVK, hormones stéroïdiennes et thyroïdiennes, itraconazole, théophyline, méthadone, tramadol… Par diminution des concentrations de CBZ par induction enzymatique : Dextropropoxyfène, érythromycine, isoniazide, VPA, valpromide, IRSs, cimétidine, clonazépam, diltiazem, vérapamil … Rifampicine, pas de conséquences cliniques avec phénobarbital et phénitoïne Pharmacodynamiques : ADH Diurétiques thiazidiques : hyponatrémie Lamotrigine, Lithium : augmentation des effets neurologiques Clozapine: majoration des effets hématologiques Interactions médicamenteuses du valpromide (du VPA en tant qu’anticonvulsivant) Méfloquine (CI) : effet convulsivant de al méfloquine + augmentation du métabolisme du VPA CBZ : augmentation des concentrations du métabolisme actif de la CBZ Phénobarbital et primidone : phénobarbital, VPA Phénytoïne : variations taux phénytöine et taux VPA Carbipénèmes, monobactames : taux VPA Pharmacodynamiques : ATD : baisse du seuil convulsivant Topiramate : majoration du risque d’hyperammoniémie Lamotrigine : majoration des effets cutanés et augmentation des concentrations de lamotrigine
