les atteintes respiratoires au cours des hemopathies

APPROCHE DIAGNOSTIQUE
DES ATTEINTES RESPIRATOIRES
AU COURS DES HEMOPATHIES AIGUES
MAYAUD C., FARTOUKH M., PARROT A., CADRANEL J.
LES ATTEINTES RESPIRATOIRES AU COURS DES
HEMOPATHIES AIGUES

Elles sont fréquentes.

Elles sont graves.

Elles résultent de causes évoluant avec les traitements.
LES ATTEINTES RESPIRATOIRES AU COURS DES
HEMOPATHIES AIGUES
La
nécessité d’une approche clinique.

Les étapes de cette approche clinique.

La stratégie diagnostique chez le neutropénique.

La stratégie diagnostique chez le non neutropénique.
QUELLES SONT LES CAUSES POSSIBLES D ’ ATTEINTE
RESPIRATOIRE ?
Pneumopathie due à
un pathogène :
- usuel
- opportuniste
- nosocomial
Localisation pulmonaire
de l ’hémopathie
Pneumopathie médicamenteuse
Pneumopathie radique
?
Œdème pulmonaire
Embolie pulmonaire
Association
Pneumopathie aspécifique
(BOOP, UIP, DIP, DAD)
QUELLES SONT LES MODALITES DIAGNOSTIQUES
DISPONIBLES ?
Approche clinique
Approche radiologique
Scintigraphie
Tests fonctionnels
ECBC
Expectoration induite
?
Test thérapeutique
Prélèvement
- Nasopharyngé
-Urinaire
- Sanguin
Fibroscopie bronchique
Brossage protégé
Lavage alvéolaire
Biopsie transbronchique
Biopsie pulmonaire
Vidéothoracoscopie
ou thoracotomie
Ponction biopsie
Transpariétale
QUELLES SONT LES MODALITES POSSIBLES
D ’EXPLOITATION DES PRELEVEMENTS
Examen direct
Colorations appropriées
Immunofluorescence
Détection d’antigène
Culture sur :
milieux usuels
milieux spéciaux
avec techniques rapides
?
Technique de PCR
(Biologie moléculaire)
Détection d’anticorps
Analyse anatomopathologique (biopsie)
ou cytologique (LBA)
LES CONSEQUENCES DE CETTE MISE A DISPOSITION DE
NOMBREUSES PROCEDURES DIAGNOSTIQUES ?
1° Rendre la parole au clinicien pour formuler les hypothèses pertinentes,
choisir les méthodes de prélèvement les plus appropriées, orienter le
biologiste.
2° Rendre la parole au clinicien pour intégrer les résultats microbiologiques,
cytologiques ou anatomopathologiques en fonction du tableau radioclinique.
LES ATTEINTES RESPIRATOIRES AU COURS DES
HEMOPATHIES AIGUES

La nécessité d ’une approche clinique.

Les étapes de cette approche clinique.

La stratégie diagnostique chez le neutropénique.

La stratégie diagnostique chez le non neutropénique.
LES ETAPES DE L ’APPROCHE CLINIQUE
1ère étape : Évaluer le type et la sévérité de
l ’immunodépression :
- due à la maladie elle même.
- due à l’administration, au type et à l’intensité de la
chimiothérapie ou de l’irradiation thoracique.
- due à l’administration, au type et aux doses
d’immunosuppresseurs ou de stéroïdes.
INFECTIONS RESPIRATOIRES OBSERVEES EN FONCTION
DE L ’IMMUNODEPRESSION
Defect
majeur
Neutropénie
(PN<500/mm3)
Déficit
Immunoglobulines
(IgG<200 mg/dL)
Déficit en
lymphocytes T
(CD4<200/mm3)
Causes
majeures
Hémopathies
Chimiothérapie
Dysglobulinémie
L. lymphoïde
chronique
Lymphome
Immunosuppresseurs
Infections
observées
S. aureus spp
Pseudomonas spp
Aspergillus spp
S. pneumoniae
H. influenzae
P. carinii
mycobacteries
Virus, cryptocoque
BAUGHMAN R. Respiration 1999.
LES ETAPES DE L ’APPROCHE CLINIQUE
2ème étape : Prendre en compte les données
cliniques
- Expositions antérieures à des germes susceptibles
de réactivation (BK, champignons, parasites).
- Prophylaxies administrées lors de la survenue de
pneumopathie.
- Lieu de survenue de la pneumopathie.
- Vitesse de constitution de la pneumopathie.
- Symptômes et signes pulmonaires.
- Symptômes et signes extrapulmonaires.
LES ETAPES DE L ’APPROCHE CLINIQUE
3ème étape : Prendre en compte les données radiologiques
- Opacité(s) localisée(s)
- Alvéolaires(s)
- Interstitielle(s)
- ± excavation
- Opacités diffuses
- Alvéolaires
- Interstitielles
- Miliaire
- Nodules
- Pleurésie
- Adénopathies
LES ETAPES DE L ’APPROCHE CLINIQUE
4ème étape : Formuler les hypothèses diagnostiques basées sur :
- l ’existence ou non d ’une neutropénie.
- la maladie sous jacente et le traitement.
- la sémiologie de la pneumopathie
(mode de début, fièvre, aspect radiologique)
pour adapter la stratégie diagnostique.
QUEL EST LE MODE DE PRELEVEMENT LE PLUS
ADAPTE AUX HYPOTHESES DIAGNOSTIQUES ?
Preferred specimens for direct detection or culture
Specimen type
Bacteria
Legionella
Fungi
species
Expectored sputum
Induced sputum
Nasal washes
BAL, brushing, TBB
Percutaneous N.A.*
Open lung biopsy
*¨needle aspirate.
++
_
_
++
++
++
++ preferred
+
_
_
++
++
++
+ acceptable
SHELHAMER J. Ann. Intern. Med. 1996 ; 124 : 585.
Mycobacteria
PNC.C
Viruses
_
++
_
++
++
++
+
++
++
++
++
species
+
_
_
++
++
++
++
++
_
++
++
++
QUELLES SONT LES TECHNIQUES DE LABORATOIRE
LES PLUS ADAPTEES AUX HYPOTHESES
DIAGNOSTIQUES ?
Organism
Direct stain
Antigen or
nucleic acid
Culture
Incubation
duration
Routine bacteria
Gram stain
Urine Ag ?
Routine method
3-4d
Legionella spp
Fluorescent Ab
Urine Ag
BCYE
2-7d
Fungi
Wet mount
Calcofluor white
Serum Ag
BAL Ag
Sabouraud
BHI Agar
6-8w
Mycobacteria spp
Auramine
Acid-fast
PCR
BACTEC
Pneumocystis spp
Giemsa/T. blue
Fluorescent Ab
PCR
-
Viruses
Fluorescent Ab
EIA (RSV)
FAB (CMV)
Shell vial
SHELHAMER J. Ann. Intern. Med. 1996 ; 124 : 585.
2-5d
LES ATTEINTES RESPIRATOIRES AU COURS DES
HEMOPATHIES AIGUES

La nécessité d ’une approche clinique.

Les étapes de cette approche clinique.

La stratégie diagnostique chez le neutropénique.

La stratégie diagnostique chez le non neutropénique.
ATTEINTES RESPIRATOIRES CHEZ LE
NEUTROPENIQUE
MALIGNANCY
APLASIA
CHEMOTHERAPY
progression
Specific localization*
Ig or T-cell defect
Opportunistic pneumonia
Macrophage defect
Alveolar protéinosis•
NEUTROPENIA
PNEUMONIA ± SEPSIS
Thrombocytopenia
Alveolar hemorrhage
Hospitalisation
Nosocomial pneumonia
Lung injury°
ARDS
* Blastic infiltration, leucostasis
° Drug-induced lung injury, blastic lysis.
• In cases of myeloid disorders or BMT (CORDONNIER C. AJRCCM 1994).
PNEUMONIES AVEC DOCUMENTATION
MICROBIOLOGIQUE AU COURS DES HEMOPATHIES
MALIGNES
(PMN <500/mm3)
(N=73)
(PMN >500/mm3)
(N=46)
Gram-négative bacilli
Fungi
Gram-positive cocci
n = 22 (30 %)
n = 22 (30 %)
n = 11 (16 %)
n = 0 ( 0 %)
n = 6 (13 %)
n = 5 (11 %)
Usual pyogenic bacteria*
Other opportunistic agents
n = 9 (12 %)
n = 9 (12 %)
n = 15 (33 %)
n = 20 (43 %)
* Streptococcus pneumoniae, Hémophilus influenzae, Legionella pneumophila
MAYAUD C et al. ATS 1989.
PNEUMOPATHIES MEDICAMENTEUSES CHEZ LE
NEUTROPENIQUE
• Cytosine arabinoside
• All-trans retinoic acid
• Liposomal amphotericin B
• Granulocyte transfusions
• Growth factors
ARDS
edema/hemorrhage
Pulmonary edema
ARDS ?
ARDS ?
ANDERSON B. Cancer 1990.
LEVINE S. Annals 1991.
FRANKEL S. Annals 1992.
SHILERO G. Chest 1994.
SHEARER P. Cancer 1994.
KING J. AJRCCM 1995.
ATTITUDE DIAGNOSTIQUE CLASSIQUE CHEZ LES
NEUTROPENIQUES
1° L ’infection est la cause la plus fréquente et la plus grave des
atteintes respiratoires.
2° En début d ’aplasie, bacilles Gram (-) et Cocci Gram (+) peuvent
être mis en cause; après 10 jours d ’aplasie, Aspergillus peut être
également en cause.
3° La sémiologie clinique et radiologique est peu discriminante en
période d ’aplasie.
4° Une antibiothérapie probabiliste est donc l’attitude recommandée
(Céphalosporine C3G + Aminoside ou Carbapenem puis addition
de Vancomycine et/ou d ’antifongique).
ATTITUDE DIAGNOSTIQUE CHEZ LES
NEUTROPENIQUES
1° Le scanner peut objectiver des opacités alors même que la
radiographie est encore normale.
2° Le scanner oriente très fortement vers une aspergillose en
présence :
- d ’opacités multiples
- entourées d ’un halo de verre dépoli à un stade précoce
- avec présence d ’un croissant clair à un stade tardif.
3° Le scanner situe précisément la position des lésions aspergillaires
par rapport aux vaisseaux pulmonaires.
HEUSSEL. J. Clin. Oncol. 1999.
CAILLOT. J. Clin. Oncol. 1997.
ATTITUDE DIAGNOSTIQUE CHEZ LES
NEUTROPENIQUES
1°Complications ?
0/60 BALs
2°Positive results ?
36 % on direct examination
57 % on any method (overall methods)
3°Established diagnoses ? Bacterial pneumonia, aspergillosis
PCP pneumonia, CMV pneumonia
Alveolar hemorrhage, alveolar proteinosis
4°Resulting changes in treatment ?
24 % after direct examination
46 % after overall procedures
5°False negative results ?
16 % of cases*
CORDONNIER C. Eur. Resp. J. 1994.
* fungal disease.
ATTITUDE DIAGNOSTIQUE CHEZ LES
NEUTROPENIQUES
Quelles indications pour le LBA ?
1° Progression des opacités sous traitement probabiliste.
2° Non résolution des opacités sous traitement probabiliste, en
dépit de la sortie de l ’aplasie.
3° Opacités observées chez un patient cumulant les
immunodépressions (ex : aplasie chez un patient atteint de
lymphome et antérieurement traité par chimiothérapie et
stéroïde) et/ou présentant une sémiologie inusuelle.
* Guidelines from IDSA. Clin. Infect. Dis. 1997.
PNEUMONIES AVEC DOCUMENTATION
MICROBIOLOGIQUE AU COURS DES HEMOPATHIES
MALIGNES AVEC APLASIE
Gram-negative bacilli
Fungi
Gram-positive cocci
Usual pyogenic bacteria
Other opportunistic agent °
pts with aplasia
(first induction)
N = 27
pts with aplasia
(consolidation or failure)
N = 43
n = 7 (26 %)
n = 10 (37 %)
n = 6 (22 %)
n = 3 (11 %)
n = 14 (33 %)
n = 12 (28 %)
n = 5 (12 %)
n = 4 (9 %)
n = 1 (4 %)
n = 8 (28 %)
° PNC. C., CMV, BK in patients with LAL or lymphoma
MAYAUD C et al. ATS 1989.
LES ATTEINTES RESPIRATOIRES AU COURS DES
HEMOPATHIES AIGUES

La nécessité d ’une approche clinique.

Les étapes de cette approche clinique.

La stratégie diagnostique chez le neutropénique.

La stratégie diagnostique chez le non neutropénique.
ATTEINTES RESPIRATOIRES CHEZ LE PATIENT NON
NEUTROPENIQUE
UNDERLYING
Progression
Specific localization
DISEASE
Immune defect
Pneumonia
Immune defect
CYTOTOXIC AND
IMMUNOSUPPRESSIVE
Lung injury
pneumonitis
DRUGS
RADIATION
Drug and/or radiation
Cardiac injury
Pulmonary edema
PNEUMONIES AVEC DOCUMENTATION
MICROBIOLOGIQUE AU COURS DES HEMOPATHIES
MALIGNES
(PMN <500/mm3)
(N=73)
(PMN >500/mm3)
(N=46)
Gram-négative bacilli
Fungi
Gram-positive cocci
n = 22 (30 %)
n = 22 (30 %)
n = 11 (16 %)
n = 0 ( 0 %)
n = 6 (13 %)
n = 5 (11 %)
Usual pyogenic bacteria*
Other opportunistic agents
n = 9 (12 %)
n = 9 (12 %)
n = 15 (33 %)
n = 20 (43 %)
* Streptococcus pneumoniae, Hémophilus influenzae, Legionella pneumophila
MAYAUD C et al. ATS 1989.
PNEUMOPATHIES MEDICAMENTEUSES OBSERVEES CHEZ LE
NON NEUTROPENIQUE
Pulmonary
edema or
hemorrhage
(over 24-72 h)
Acute
interstitial
pneumonitis
(over 1-10 d)
Subacute
interstitial
pneumonitis
(over 1 month)
Méthotrexate
Melphalan
Bléomycin
Mitomycin C.
Gemcitabine
rIL2 ± LAK
Methotrexate
Melphalan
Bléomycin
Cyclophosphamide
Carmustine
Lomustine
Nilutamide
Chlorambucil
Bléomycin
Mitomycin C.
M.O.P.P.
Iressa ?
* and respiratory failure PaO2 <50 mm Hg on Room air
MAYAUD C. et al. Rev. Mal. Resp. 1996.
PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUE
1° Nombre élevé de causes possibles.
2° Nombre élevé de traitements possibles.
3° Incompatibilité de certaines options thérapeutiques possibles,
concernant notamment les cytotoxiques ou les
immunosuppresseurs
(maintenir ? augmenter ? diminuer ? changer ?).
PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUE
APPROCHE RECOMMANDEE
Collecte des données cliniques et radiologiques
Confrontation de ces données avec des situations référentes
Formulation d ’hypothèses diagnostiques
Pratique d ’investigations appropriées
UN DIAGNOSTIC - UN TRAITEMENT
PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUE
Première situation référente
1° Début progressif (> 21 jours).
2° Fièvre absente ou mineure.
3° Opacités interstitielles ou nodules diffus.
4° Étiologies probables : œdème pulmonaire, localisation de la
maladie sous jacente, pneumopathie toxique.
5° Investigations appropriées : échographie cardiaque, scanner
thoracique, fibroscopie, LBA, biopsie pulmonaire.
PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUE
Deuxième situation référente
1°
2°
3°
4°
Début rapide (3 - 21 jours).
Fièvre élevée ± signes extrarespiratoires.
Opacités interstitielles ou alvéolaires diffuses.
Étiologie probable : infection opportuniste,
pneumopathie médicamenteuse d ’hypersensibilité,
localisation spécifique.
5° Investigations appropriées : fibroscopie, LBA.
6° Traitement probabiliste (Bactrim ± stéroïdes)
possible, en urgence, dans certains cas.
PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUE
Troisième situation référente
1° Début brutal ou rapide (1 - 3 jours).
2° Fièvre élevée ± choc (septique).
3° Condensation pulmonaire.
4° Étiologie probable : pneumonie bactérienne.
5° Investigations appropriées : hémoculture, brossage
bronchique protégé.
6° Traitement probabiliste (avec ß-lactamines) justifié
dans les 8 premières heures.
PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUE
Quatrième situation référente
1° Début rapide (3 - 15 jours).
2° Fièvre ± signes extrarespiratoires.
3° Nodule(s) ou opacité(s) arrondie(s) évoluant vers
l ’excavation et la dissémination.
4° Étiologie probable : mycose, légionellose, tuberculose,
infarctus pulmonaire.
5° Investigations appropriées : Scanner thoracique, fibroscopie,
brossage, LBA ± TBB.
PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUE
Cinquième situation référente
1°
2°
3°
4°
Début rapide ou progressif (7 - 30 jours).
Fièvre.
Nodule ou « pneumonie non résolutive ».
Étiologie probable : infection opportuniste (germe à
croissance lente), pneumonie organisée, localisation
spécifique (lymphome).
5° Investigations appropriées : Scanner thoracique ;
fibroscopie bronchique, brossage, LAB ± BTB.
PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUE :
Sixième situation référente
1° Bronchites récidivantes.
2° Association fréquente à des sinusites.
3° Survenant au cours de dysglobulinémie ou chez des greffés de
moelle osseuse.
4° Étiologie probable : Streptococcus pneumoniae ou Hemophilus
influenzae à la phase initiale puis Staphylococcus aureus ou
bacilles Gram (-).
5° Investigations appropriées : ECBC, fibroscopie, BBP, scanner
thoracique,EFR.
PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUE :
Limites de cette classification
1° Les corrélations clinico-microbiologiques sont relatives.
2° La tuberculose peut « tout faire ».
3° Les associations sont fréquentes.
PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUE
INTERET DIAGNOSTIQUE DE LA BIOPSIE
TRANSBRONCHIQUE ?
194 HIV-infected patients with pulmonary symptoms
First-line standardized diagnostic procedure
29 undiagnosed nodules or localized infiltrates
Site-directed BAL and combined TBB
26 specific diagnosis*
3 without diagnosis
OLB
*LIP (2) Aspergillus (1) PNC.C (8) CMV (4) Bacteria (5) MT (3) Lymphoma or KS (3).
CADRANEL J. MAYAUD C et al. AJRCCM 1995.
PNEUMOPATHIES DU NON NEUTROPENIQUE
INTERET DIAGNOSTIQUE DE LA BIOPSIE PULMONAIRE SOUS
VIDEOTHORACOSCOPIE OU PAR THORACOTOMIE)?
67 OLB or VATB
in patients with hematological malignancy
Pulmonary localization
of malignancy (18 %)
Identified pneumonia (21 %)
WHITE D. ATS 1999.
« specific » inflammatory
pneumonitis (25 %)
non specific pneumonitis (36 %)
ELARGISSEMENT AUX
PNEUMOPATHIES DES
IMMUNODEPRIMES
VARIATIONS ETIOLOGIQUES LIEES AUX DIFFERENTES
IMMUNODEPRESSIONS
Pathologie immunodépressive
Etiologie N° 1 ?
Etiologie N° 2 ?
Infection VIH – CD4 > 200
Bactérie (SP HI)
Tuberculose
SIDA
Infections opportunistes
Kaposi
Greffe de moelle . Initiale
Bactérie
Aspergillus
Greffe de moelle. A distance
Virus Aspécifique
Bactérie (SP, HI)
Tumeur solide
Localisation spécifique
Pn. toxique
Collagénose
Localisation spécifique
Pn. Toxique ?
CD4 < 200
(BG (-)
ATTITUDE CHEZ L’IMMUNODEPRIME, NON
NEUTROPENIQUE, AVEC OPACITE (s) EN FOYER (s)
Infarctus
pulmonaire ?
pneumonie
Bactérienne ?
Pneumonie
infectieuse
« opportuniste » ?
ECBC
Antibiotiques
FB + BBP
Si (-)
FB + LBA
Si (-)
Pneumopathie
médicamenteuse
post radique ?
Localisation
spécifique ?
FB + LBA
 BTB
FB + BTB
Si (-)
Si (-)
Corticoïdes ?
BTB
BPTO ou
BP sous vidéo
ATTITUDE CHEZ L’IMMUNODEPRIME, NON
NEUTROPENIQUE AVEC OPACITES DIFFUSES
Œdème
Pulmonaire
et/ou
Hémorragie
intra alvéolaire
Pneumonie
infectieuse
« opportuniste »
FB + LBA
+ BBP
Si (-)
BTB
Pneumopathie
médicamenteuse
post radique ?
FB + LBA
 BTB
Pneumopathie
aspécifique
FB + LBA
 BTP
Si (-)
Si (-)
Corticoïdes ?
Corticoïdes ?
Localisation
spécifique
FB + BTB
Si (-)
BPTO ou
BP sous vidéo