Bilan du projet [nom du projet]

PRISE EN CHARGE DU
CANCER COLO-RECTAL
Dr Laurence Choné
Conseillère scientifique ADECA 54
Cancer colo-rectal




3ème cancer le plus fréquent :
2ème cancer chez la femme (après le cancer du sein)
3ème cancer chez l’homme (après les cancers du poumon et de la
prostate)
2ème cancer le plus mortel :
Cancer colo-rectal
Incidence du CCR en France en 2012 : 42 152 nouveaux cas
Cancer colo-rectal
Cancer colo-rectal
Mortalité du CCR en France en 2012 : 17 772
Chirurgie : traitement curatif +++

Type de chirurgie selon la localisation de la tumeur :
–
–
droite
transverse
 hémicolectomie droite
 hémicolectomie droite prolongée
colectomie transverse
colectomie splénique + transverse
–
gauche
 colectomie splénique
hémicolectomie gauche
colectomie sigmoïdienne

Chirurgie possible sous coelioscopie
(Clinical Outcomes of Surgical Therapy Study Group. N Engl J Med 2004)
–
–
–
872 patients randomisés entre chirurgie ouverte ou laparotomie
pas de ≠ en termes de récidive, de survie, de complications
durée de séjour + courte, et - d’utilisation d’antalgiques / laparotomie
Chirurgie : traitement curatif +++

Qualité de l’exérèse chirurgicale : facteur pronostique de récidive
et de survie
–
ligature 1ère et à l’origine des vaisseaux et des lymphatiques
–
marges pariétales : marge distale de 5 cm avant section suffisante
–
si adhérences entre tumeur et organes de voisinage  résection en monobloc si
possible (survie à 5 ans passe de 0% si dissection des adhérences à 85% si
résection monobloc)
–
curage ganglionnaire : nombre de ganglions examinés sur pièce conditionne la
classification TNM de la tumeur, l’indication d’un traitement complémentaire et le
pronostic  nombre minimal recommandé actuellement : 12
Classification anatomo-pathologique
(TNM 2009)
Stade 0
Tis
N0
M0
Stade I
T1,T2
N0
M0
Stade II
T3,T4
N0
M0
Stade IIa
T3
N0
M0
Stade IIb
T4a
N0
M0
Stade IIc
T4b
N0
M0
Stade III
Quelque soit T
N1,N2
M0
Stade IIIa
T1,T2
T1
N1
N2a
M0
M0
Stade IIIb
T3,T4a
T2,T3
T1,T2
N1
N2a
N2b
M0
M0
M0
Stade IIIc
T4a
T3,T4a
T4b
N2a
N2b
N1,N2
M0
M0
M0
Stade Iva
Quelque soit T
Quelque soit N
M1a
Stade IVb
Quelque soit T
Quelque soit N
M1b
Place du traitement endoscopique ?

Polypes dégénérés
–
prévalence: 0.2% à 11% dans les séries endoscopiques
( en raison des programmes de dépistage)
–
pronostic lié :


Qualité de l’exérèse : monobloc/piecemeal; marge de
sécurité
Critères histologiques :degré de différenciation,
envahissement veineux et/ou lymphatique, présence de
cellules carcinomateuses au-delà du front d’invasion de
la tumeur, niveau d’invasion du polype
Classification
histologique
Risque d’envahissement ganglionnaire selon l’extension sous-muqueuse
0%
épithélium
lamina propria
muscularis
mucosae
1/3 > sm
m1
m2
0% - 1%
m3
sm1
6-8%
14-25%
sm2
sm3
1/3 moy sm
1/3 < sm
musculeuse
Kobayashi M, Stomach Intestine 1994; Yokoyama J, Acta Medica Biologica, 2002; Gastrointest Endosc, 2003
Référentiel ONCOLOR
–
T1

polype pédiculé
–
polypectomie suffisante si tous les critères suivants sont réunis :
 exérèse et examen anatomopathologique complet
 cancer bien ou moyennement différencié
 absence d'embols vasculaires caractéristiques
 absence de cellules carcinomateuses au delà du front
d'invasion (tumor budding)
 marge de sécurité > 1mm
– En l'absence d'un de ces critères : colectomie dans les règles
carcinologiques nécessaire
Référentiel ONCOLOR
–
T1 polype sessile, adénome plan et autres cas

sm1 : traitement endoscopique suffisant après discussion en
RCP et information du patient, et si tous les critères de sécurité
sont réunis :
–

En l'absence d'un de ces critères : colectomie dans les règles
carcinologiques nécessaire
sm2 et sm3 : colectomie segmentaire à visée carcinologique
car risque d’envahissement ganglionnaire élevé
Traitement adjuvant

Indications en fonction de l’analyse anatomopathologique
–
stade I : pas de traitement complémentaire
–
stade II : discuté en RCP en fonction des facteurs de risque et du
statut MSI:
–

complication révélatrice,

nbre de gg <12,

tumeur peu ≠ciée,

T4,

emboles vasculaires ou engainements périnerveux
stade III : chimiothérapie adjuvante en l’absence de CI
Traitement adjuvant

Quelle chimiothérapie adjuvante ?
–
Modulations du 5FU

LV5FU2 (5FU+ac folinique en administration de 2j ts les 15j pdt 6
mois) (André T et al; J Clin Oncol 2003)
–
par rapport au 5FU bolus (FUFOL) :

↓neutropénies (7% vs 16%; p<0.001)

↓diarrhées (4% vs 9%; p<0.001)

↓mucites (2% vs 7%; p<0.001)
Traitement adjuvant des CCR

Etude X-ACT : capécitabine vs FUFOL
–
–
équivalence des 2 bras en termes de survie sans rechute
et de survie globale
effets secondaires moins fréquents dans le bras capécitabine (p<0.001)
Xeloda 1250 mgx2/j
per os dans la 1/2h qui suit les repas
2 semaines sur 3 (8 cures)
Twelves C. N Engl J Med 2005; 352 :2696-704.
Traitement adjuvant des CCR

Essai MOSAIC : FOLFOX4 vs LV5FU2 (André T. N Engl J
Med 2004; J Clin Oncol 2009)
 du RR de rechute de
23% dans le bras FOLFOX
–
effets secondaires les + fréquents
dans le bras FOLFOX
 paresthésies (92%)
 neutropénies (79%)
 thrombopénies (77%)
–
Traitement adjuvant des CCR

FOLFOX 4 :
–
oxaliplatine 85 mg/m2 en 2 h à J1
acide folinique 200 mg/m2 (ou l-folinique 100 mg/m2) en 2 h en perfusion en Y
puis 5-FU bolus 400 mg/m2
puis 5-FU 600 mg/m2 en perfusion continue de 22 h à J1 et J2
–
reprise à J15
12 cures en adjuvant
 FOLFOX : standard actuel des CCR de stade III
Surveillance +++

Rythme : ts les 3 mois pendant 3 ans puis ts les 6 mois
pendant 2 ans

Modalités :




ex clinique
écho abdo ou TDM TAP ( au moins 1 / an pdt 5 ans)
ACE
Coloscopie : à 2 à 3 ans puis ts les 5 ans
–
cas particuliers : colo initiale incomplète : contrôle à 3 ou 6
mois
– présence de 3 adénomes dt un > 1 cm ou villeux (contrôle
à 1 an)
– Syndrome de Lynch : ts les 1 à 2 ans avec coloration
CCR métastatique
–
30% des patients au diagnostic
et 50% des patients développent
secondairement des métastases
–
survie à 5 ans après résection
des métastases : 37% à 58%
–
au moment du diagnostic de
métastases : 10% à 20% sont
considérés comme résécables;
Kopetz S, et al. J Clin Oncol 2009; 27: 3677-3683
2470 patients (MD Anderson et Mayo Clinic)
231 résections hépatiques
Le cancer colo-rectal
Métastases hépatiques bilatérales
–
Analyse rétrospective de patients
répondeurs à une
polychimiothérapie
–
chimiothérapie (74% avec
béva) puis chirurgie hépatique
en 2 tps (n=65)
– chimiothérapie seule (61%
avec béva) (n=62)
 survie globale à 5 ans :
64% vs 15%
Brouquet A, et al. J Clin Oncol 2011; 29:1083-90
Le cancer colo-rectal
 Chirurgie : seul espoir de guérison
–
La résécabilité des métastases hépatiques des CCR doit toujours
être discutée et rediscutée aussi souvent que nécessaire en RCP
comprenant un chirurgien et un radiologue experts en pathologie
hépatique
–
85% des résections réalisées dans l’année suivant le diagnostic
Kopetz S, et al. J Clin Oncol 2009
Trois situations différentes
Cancer colo-rectal métastatique
Facilement résécables
Jamais résécables
Potentiellement résécables si réponse
Prise en charge au stade métastatique

Discussion de la résécablité des métastases
en RCP +++
–
si « jamais » résécables : chimiothérapie sans attendre l’apparition des
symptômes si l’état général est bon (OMS 0-2)
–
si « potentiellement » résécables : chimiothérapie à fort taux de réponse
(triplet, doublet + thérapie ciblée)
–
si résécables : exérèse chirurgicale en particulier si un seul organe envahi 
encadrée par une chimiothérapie (FOLFOX 6 cycles puis chirurgie puis FOLFOX
6 cycles) (Nordlinger B et al. Lancet 2008)
 augmentation de la survie sans progression de 8.1% à 3 ans
Prise en charge au stade métastatique

Au stade palliatif : multiples molécules disponibles
PFS (mois)
AVASTIN
9
5-FU + CPT11
5-FU + oxaliplatine
6
5-FU continu
5-FU bolus
3
UFT/Capécitabine
Taux de réponse (%)
10
20
30
40
50
Traitement des cancers colo-rectaux
en phase métastatique

Bévacizumab + irinotécan / 5FU vs irinotécan / 5FU
–
 survie sans progression (10.6 vs 6.2 mois), de la survie globale
(20.3 vs 15.6 mois) et des taux de réponse (44.8% vs 34.8%, p=0.004)
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004; 350 : 2335-42.
Traitement des cancers colo-rectaux
en phase métastatique

Bévacizumab + 5FU vs 5FU*
* Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005; 23 : 3706-12.
Traitement des cancers colo-rectaux
en phase métastatique

FOLFIRI vs cétuximab+FOLFIRI (Van Cutsem E. N Engl J
Med, 2009)
ITT
Cétu+
FOLFIRI
Kras wild type
FOLFIRI
Cétu+
FOLFIRI
FOLFIRI
Kras mutant
Cétu+
FOLFIRI
FOLFIRI
OR
1.4 (1.11-1.76)
1.91 (1.24-2.92)
0.80 (0.44-1.44)
p
0.0038
0.0025
0.46
PFS
p
OS
p
8.9
8.0
0.0047
19.9
8.7
0.016
18.6
0.3
9.9
24.9
0.22
7.6
8.1
0.75
21.0
17.5
0.85
17.7
Aujourd’hui : multiples choix en L1
5-FU
FOLFOX
FOLFIRI
FOLFIRINOX
Panitumumab (wtRAS)
Cetuximab (wtKRAS)
Bevacizumab
capecitabine
XELOX
XELIRI
4 mois 1/2
Doublet chemo
Doublet ++
Doublet
Bevacizumab
Bevacizumab
Doublet +
Bevacizumab
Doublet ++
Doublet
Bevacizumab
Bevacizumab
Triplet
chemo
Doublet+
Doublet+
panitunumab
panitunumab
Doublet+
panitumumab
Doublet+
Cetuximab
Doublet+
Doublet+
Cetuximab
Cetuximab
Irinotecan
Irinotecan
ouFOLFIRI
FOLFIRI
ou
FOLFOX
FOLFOX
LV5-FU2 *
LV5-FU2 * +
Biologics
* capecitabine;UFT
CT Holiday
Irinotecan
Irinotecan
ouFOLFIRI
FOLFIRI
ou
>3rd ligne
3rd ligne
Doublet+
Cetuximab
Doublet+
panitumumab
FOLFOX
Doublet+
Cetuximab
Irinotecan
Ou FOLFIRI
Cetuximab +
Irinotecan/
FOLFIRI
FOLFOX
Regorafenib
FOLFOX
(LV5-FU2 *)
2nd ligne
Bev beyond bev
1st ligne
Aflibercept post oxali
Adjuvant
Cetuximab +
Irinotecan
FOLFOX
Cetuximab +
Irinotecan
Prise en charge au stade métastatique

Stratégies envisageables en 1ère ligne :
–
–
Dans tous les cas, réévaluation après 2 à 3 mois de chimiothérapie

en cas de réponse, discussion résécabilité

en cas de stabilité ou de réponse (mais non opérable), discussion poursuite de
la chimio, traitement d’entretien (en cas de bithérapie) ou pause thérapeutique
avec surveillance régulière

en cas de progression, chimiothérapie de 2ème ligne
Cas particuliers :

Métastases potentiellement résécables :
–

envisager thérapeutique « agressive » type FOLFIRINOX (5FU, irinotécan,
oxaliplatine) ou bithérapie avec thérapie ciblée
Métastases non résécables et peu nombreuses, non menaçantes ou patient
souhaitant privilégier la qualité de vie
–
possibilité de débuter par une monothérapie (Koopman, Lancet 2007;
Seymour, Lancet 2007)
Caractéristiques des principales molécules

CAMPTO (irinotécan)
–
Inhibiteur de la topo-isomérase I
–
EI : diarrhée; toxicité hématologique (neutropénie); syndrome cholinergique;
alopécie
–
CI : MICI; Bilirubine > 3N; association avec le millepertuis
–
Gestion EI :
–

syndrome cholinergique et diarrhée précoce : atropine

diarrhée retardée : lopéramide 4mg puis 2 mg / 2 h dès la 1ère selle liquide
jusqu’à 12 h après dernière selle liquide + réhydratation ++ ;

diarrhée + neutropénie; diarrhée fébrile; diarrhée > 48H  hospitalisation
(AB)

pas de lopéramide en ttt préventif de la diarrhée
Poso : en assoc avec 5FU/ac fol : 180 mg/m2 ttes les 2 s; en monothérapie, 350
mg/m2 ttes les 3 s
Caractéristiques des principales molécules

ELOXATINE (oxaliplatine)
–
dérivé du platine
–
EI :
toxicité hématologique;
 nausées, vomissements;
 toxicité neurologique favorisée par le froid (paresthésies distales
périphériques, péri-orales, aérodigestives) (efficacité possible du
CYMBALTA)
 pas de toxicité rénale
Surveillance : neurologique et hématologique
Poso : 85 à 130 mg/m2 ttes les 2 à 3 s (selon les protocoles)

–
–
Caractéristiques des principales molécules

AVASTIN (bévacizumab)
–
Ac monoclonal anti-VEGF
–
Indication : en 1ère ligne des CCR métastatiques en association avec une
chimio par 5FU/ac folinique ± irinotécan et en 2ème ligne avec une chimio
par FOLFOX
–
EI : perforations gastro-intestinales et hémorragies; thromboembolies
artérielles; hypertension artérielle; protéinurie
–
CI : artériopathie; protéinurie >1g/L; IDM < 6 mois; métastases
cérébrales; < 28j après chirurgie lourde.
–
Surveillance : TA et protéinurie avant chaque cure
–
Poso : 5 mg/kg ttes les 2s
Caractéristiques des principales molécules

ERBITUX (cétuximab)
–
Ac monoclonal anti-EGFR
–
Indication : Erbitux est indiqué dans le traitement des patients
présentant un cancer colorectal métastatique avec gène KRAS
sauvage en association avec une chimiothérapie, et en monothérapie
après échec d'un traitement à base d'oxaliplatine et d'irinotecan
–
EI : réactions à la perfusion; réactions cutanées (éruption acnéiforme,
desquamation, anomalies unguéales)
–
Surveillance : prémédication par corticoïdes et anti-H1 et surveillance
car risque d’allergie.
–
Poso : 400 mg/m2 la 1ère semaine puis 250 mg/m2 ttes les s (ou 500
mg/m2 ttes les 2 s)
Caractéristiques des principales molécules

VECTIBIX (panitumumab)
–
Ac monoclonal, humain, anti-EGFR
–
Indication : cancer colorectal métastatique KRAS non muté en 1ère
ligne avec un protocole FOLFOX, en 2éme ligne avec un protocole
FOLFIRI, en monothérapie après échec des protocoles de
chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotécan
–
EI : réactions cutanées (rash, érythème, fissures,
paronychies); diarrhée; hypoMg; hypoCa
–
Poso : 6 mg/kg ttes les 2s
Conseils de prise en charge des EI des
anti-EGFR (cetuximab,panitumumab)

Xérose
–
–

maintien bonne hydratation cutanée (ex : Dexeryl® crème 2 appl /j)
antihistaminiques si prurit (ex :Clarityne® 1cp/j)
Eruption acnéiforme
–
–
Traitements préventifs :
 émollients, éviction solaire, écran total, toilette avec pain dermato.
 pas de CI concernant les crèmes teintées couvrantes
Traitements curatifs
 Formes minimes : Dexeryl® crème 1 à 2 appl /j après la toilette
 Formes inflammatoires du tronc : Cutacnyl® gel 10%
 Formes intermédiaires :par ex :
– Dexeryl® crème 1 application le soir
– Tolexine ® Gé 100mg 1/j au milieu des repas pendant 1 mois puis 1
cpr à 50 mg / j renouvelable sur plusieurs mois.
– Diprosone® crème 1 application le soir
Conseils de prise en charge des EI des
anti-EGFR (cetuximab,panitumumab)

Périonyxis = « faux panaris »
–
Traitements préventifs :
 soins pédicures avant de débuter le traitement
 ne pas couper les ongles à ras dans les coins
 bonne hygiène, éviter les microtraumatismes
–
Traitements curatifs :
 antiseptiques (ex : Betadine® scrub 4% bain 1 fois par jour)
 si douloureux : antiseptiques + corticoïde local classe IV
– Biseptine® spray 1 application par jour puis
– Dermoval® crème une couche épaisse puis pansement occlusif
 si surinfection : avis dermatologique
Spécificités de la prise en charge des
cancers du rectum


Radiochimiothérapie pré-opératoire (ou RT seule si CI à la
chimio)

RT préopératoire > RT postopératoire car meilleure compliance et
plus faible toxicité

RT préopératoire diminue de moitié la fréquence des récidives
locales

RT+chimio ↓ récidives locales à 5 ans / RT seule (8% vs 16%)

proposée pour les tumeurs classées T3 ou T4 ou N+ au bilan pré-op
Chirurgie : 4 à 8 semaines après la radiothérapie

résection monobloc + exérèse du mésorectum

intérêt de la conservation si possible de l’innervation génito-urinaire

marge de sécurité > 2 cm (éventuellement à 1 cm pour T du bas
rectum pour conservation sphinctérienne).
CONCLUSION

Augmentation ces dernières années de l’importance de la
chimiothérapie et du nombre des molécules disponibles

Chirurgie : seul traitement à visée curative
Prise en charge de plus en plus complexe et multidisciplinaire 
discussion de 100% des dossiers en RCP
Dépistage : seul moyen permettant de diminuer significativement
la mortalité et l’incidence du cancer colorectal