Biomarqueurs et essais cliniques en oncologie digestive: conclusions

"Essais cliniques et Innovations
thérapeutiques :
les conditions du succès" (Table ronde)
Biomarqueurs et essais cliniques
en oncologie digestive
Professeur Philippe Rougier
Oncologie Digestive, HEGP, APHP
UVSQ, faculté Iles de France Ouest
Biomarqueurs et essais cliniques
en oncologie digestive: les bases
 Les cancers digestifs sont comme tous les
cancers le résultat de mutation génétiques.
 Ces mutations peuvent survenir soit au niveau
des gènes activateurs soit au niveau des gènes
suppresseurs
 Elles peuvent influer sur la sensibilité des
tumeurs aux différents traitements et doivent
être prises en compte dans les essais cliniques
Biomarqueurs et essais cliniques en oncologie
digestive:
les exemples
 Les cancers gastriques qui surexpriment HER2 (15%)
bénéficient de l’ajout du trastuzumab (Herceptine) .
 Les tumeurs stromales (GIST) ont souvent une mutation
du gène cKIT et sont sensible au GLIVEC mais leur
sensibilité dépend du type de mutations: elle est forte en
cas de mutation de l’exon 11 et faible en cas de mutation
de l’exon 9.
 Les adénocarcinomes colorectaux ont des sensibilités
différentes selon les mécanismes de cancérogénèse et les
mutations du gène KRAS.
Biomarqueurs et essais cliniques
en oncologie digestive
Cancer Gastrique (CG) & expression de HER2
 HER2 est exprimé dans les CG avancé/metastatique
 Son inhibition par trastuzumab combiné à une
chimiothérapie associant capécitabine/5-FU & sel de
platine a été évaluée.
 son expression est recherchée par
 Immunohistochimie (+++)
 ou par FISH (positive)
 Elle est hétérogène
 Et retrouvée positive chez # 16%
GC, gastric cancer;
GEJ, gastro-oesophageal junction
Score 6.5
Biomarqueurs et essais cliniques en oncologie
digestive
5FU ou capé-CDDP + trastuzumab vs 5FU ou capé-CDDP
phase III ToGA
IHC 3+ et/ou FISH+
Événements
Objectif principal survie globale ( 10 mois => 13 mois)
1,0
FU/cap + cisplat + trastuzumab n= 294
0,8
FU/cap + cisplat
13,8 mois
0,6
11,1 mois
0,4
n= 290
RR = 0,74 (IC: 0,60-0,91)
p = 0,0046
0,2
0,0
0
2
4
6
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Mois
IHC3+ ou 2+FISH+ : 11,8 mois vs 16 mois
22/04/2017
Van Cutsem E et al., ASCO 2009
Les tumeurs stromales (GIST)
Influence des mutations de l’exon 11 sur la réponse au Glivec
c-kit Genotype Predicts Best Clinical Response
to Glivec®
P<.0001
P=.003
Cell membrane
Exon 11, D550-580
% Total
Exon 9, dup.,
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
PD/NE
SD
PR
Exon 11 (N=82)
Exon 9 (N=19)
No Mutation (N=16)
Biomarqueurs et essais cliniques
en oncologie digestive
 Adénocarcinomes colorectaux
 Phénotype MSI (instabilité microsatellite ou
dMMR: defective mismatch repair), observé
dans 15% des cas traduit une mutation sur les
chromosomes 2 ou 3 d’un gène (hMLH1,
hMSH2, hMSH6 …) et confère un meilleur
pronostic mais une moindre sensibilité au 5FU
 Le géne KRAS, muté dans 40% des cas
confère une absence de réponse aux
traitements par anti EGFR
Recepteur de l’EGF (EGFR): R
activation => dimérisation
Voie très impliquée dans
les cancer colorectuax
R
R
Voie de signalisation
Intra cellulaire RAS
RAS RAF
SOS
K K
PI3-K pY
pY
GRB2
MEK
pY
PTEN
STAT
AKT
MAPK
transcription Genique
progression cycle Cell.
P P
myc
cyclin D1
Cyclin D1
DNA
proliferation/
maturation
Jun Fos
Myc
invasion/
metastases
survie/anti-apoptose
angiogénèse
Inhibiteurs du recepteur de
l’EGF (EGFR)
Les Ac monoclonaux
Cetuximab
panitumumab
R
R
Anti TK
RAS RAF
SOS
K K
PI3-K pY
pY
GRB2
MEK
pY
PTEN
STAT
AKT
MAPK
transcription Genique
progression cycle Cell.
P P
myc
cyclin D1
Cyclin D1
DNA
proliferation/
maturation
Jun Fos
Myc
invasion/
metastases
survie/anti-apoptose
angiogénèse
cancer colorectaux
statut KRAS et efficacité du cetuximab
Schéma étude
Nb. patients
Réponses Obj
(muté/sauvage)
KRAS
KRAS
Muté
Sauvage
Références
Liévre et al.
JCO 2008
Benvenuti et al.
Cancer Res 2007
De Roock et al.
Cetux ± irinotecan ±
CT
114 (36/78)
0
43.6%
Panit. ou cetux
± CTx
48 (16/32)
6
31%
Cetux ± irinotecan
113 (46/67)
0
40%
Cetux ± CTx
81 (32/49)
6
27%
Cetux + CTx
59 (16/43)
0
28%
Cetux
80 (30/50)
0
10%
Ann Oncol 2008
Finocchiaro..
ASCO 2007
Di Fiore et al.
Br J Cancer 2007
Khambata-Ford
et al. JCO 2007
*Cetux cetuximab ; **panit panitumumab ; RO = réponses objectives
cancer colorectaux
CRYSTAL: Statut KRAS et SSP
KRASmuté
KRAS muté
n=192 n =348
1.0
PFS 1an: 25% vs 43 %
0.9
0.8
0.7
A:CETUXIMAB+FOLFIRI
0.6
0.5
0.4
B:FOLFIRI
0.3
0.2
0.1
0.0
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Progression-free time (months)
Log Rank p :0.017
KRAS sauvage HR=0.68
mSSP
CETUXIMAB+Folfiri: 9.9 mois
Folfiri:
8.7 mois
18
Estimate0
Kaplan-Meier
(SPP)
progression
Survie sans
Estimate
Kaplan-Meier
(SPP)
progression
Survie sans
KRASsauvage n =348
Cetuximab + FOLFIRI
1.0
FOLFIRI alone
0.9
0.8
B:FOLFIRI
0.7
0.6
0.5
0.4
A:CETUXIMAB+FOLFIRI
0.3
0.2
0.1
0.0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Progression-free time (months)
Log Rank p :0.47
KRAS mt HR=1.07 : mSSP
CETUXIMAB+Folfiri: 7.6 mois
Folfiri:
8.1 mois
E. Van Cutsem ….P Rougier, ASCO 2008, A 2
Biomarqueurs et essais cliniques en
oncologie digestive: conclusions
 Les biomarqueurs influent les réponses aux traitements et
doivent donc être caractérisés au même titre que les
facteurs cliniques (EG, age, comorbidités), l’extension
tumorale (type et nombre de sites etc), les signes
biologiques (LDH, GB, PA, ACE…), la différentiation
tumorale.
 Leur recherche est une part importante de l’activité de
recherche clinique.
 Leur caractérisation impose une méthodologie rigoureuse
pour le recueil des données et leur interprètation (analyses
univariées et multivariées…)