Les nouveaux médicaments du cancer

Les nouveaux médicaments
du cancer
Yves Humblet
Service d’oncologie médicale
SOINS DE SANTÉ – MÉDICAMENTS :
Forte croissance des anticancéreux
La Libre Belgique 15/02/2007
- - - - - - - - - - -
Au cours du 2ème semestre 2006, 24 médicaments … : 13 nouvelles
molécules … 9 anticancéreux … la catégorie la mieux représentée.
… le marché des anticancéreux s'est accru en moyenne de 15,7% par
an entre 2000 et 2006, alors que le marché pharmaceutique a connu
des taux de croissance annuels de 6,1% durant la même période.
Effets bénéfiques
La chance qu'une personne atteinte de la maladie soit toujours en vie
5 ans avoisine les 60 pc. C'est davantage que la moyenne européenne.
Les prix pratiqués chez nous sont comparables voire même légèrement inférieurs à ce
qu'on observe dans les pays voisins.
Inhibiteurs HER1/EGFR :
Mode d’action antitumorale
Facteur de croissance =
Anticorps monoclonal
Inhibiteur Tyrosine Kinase
! Prolif ération
" Apoptose
" Sensibilit é à la
radioth érapie
! Invasion
! Métastase
! Angiogen èse
! Adhésion
Etessami A, Bourhis J. Drugs Fut. 2000;25:895 -899.
Moyer J, Barbacci EG, Iwata KK, et al. Cancer Res. 1997;57:4838 -4848.
Harari PM, Huang SM. Semin Radiat Oncol . 2002;12(Suppl 2):21 -26.
Stratégies anti-angiogéniques
• Inhiber la formation de
nouveaux vaisseaux sanguins
• Inhiber la croissance tumorale
VEGF
• Cibler les composantes
angiogéniques de la tumeur,
du stroma et des cellules
endothéliales
Jain RK. Semin Oncol. 2002;29(suppl 16):3.
Fernando NH, Hurwitz HI. Semin Oncol.
2003;30(suppl 6):39.
Avastin (bevacizumab)
dans le cancer du côlon métastasé
Bolus IFL + placebo
(n=411)
Avastin interdit après
progression de la maladie
Bolus IFL + Avastin
(n=402)
Avastin permis après
progression de la maladie
CCR métastatique non
pré-traité
IFL
5-FU bolus 500mg/m
leucovorin 20mg/m
irinotécan 125mg/m
administré 4 semaines/6
2
2
Avastin
5mg/kg toutes
les 2 semaines
2
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
Etude IFL ± bevacisumab
Survie
Médiane : 15,6 vs 20,3 m
Proportion en vie
P = 0,00003
Durée de survie (mois)
Avastin dans le CCR métastatique
Perforations digestives rares mais significatives
Prix : 2.800 € / mois
*p<0,01 vs placebo
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
Sutent (sunitinib) et Nevaxar (sorafenib)
dans le carcinome rénal
Sutent
Carcinome rénal
Interféron
Nevaxar
Carcinome rénal
en rechute
Placebo
Carcinome rénal
En 1ère ligne, versus interféron
Sutent
Après rechute, versus
placebo
Nevaxar
Motzer R et al. N Engl J Med 2007;356:115-124
Escudier B et al. N Engl J Med 2007;356:125-134
Sutent et Nevaxar : toxicité (%)
Digestif
Cutané
Général
Cardiovasculaire
Hématologique
Sutent
(n=375)
Nevaxar
(n=451)
Diarrhée
53*
43*
Vomissement
24*
16
Rash
19*
40
Synd palmo-plantaire
20*
30*
Dépigmentation
16
ND
Synd grippal
7
ND
Epistaxis
12
15
Douleur ds les jambes
11
8*
Diminution FEVG
10
3 (ischémie)*
Hypertension
24*
17*
71/78/65*
8/ND/ND
GR/GB/Pl
* Différence significative pour les grades 3-4 versus contrôle
Hypertension
Grade 1/2
Grade 3/4
12-30%
6-13%
Sorafenib
13%
4%
Sunitinib
16%
8%
Bevacizumab
Traitement de l’hypertension
1) Vasodilatateurs :
- ACE Inhibiteur
- Antagonistes du calcium
- Bloqueur de l’angiotensine II (sartan)
2) Diurétiques et bêta-bloquants : second choix
Thromboses artérielles
Tout grade
Bevacizumab
3,3%
Sorafenib
3%
Sunitinib
2,9%
Femme de 38 ans atteinte d’un carcinome rénal
opérée d’une perforation de l’intestin grêle
sur site métastatique à l’anapath
Facteurs de risque de perforation GI
(n=22)
Tous
Diverticulite aiguë
Obstruction intestinale
Site tumoral
Carcinomatose péritonéale
Antécédents d’irradiation
Pas de risques identifiés
Pas de données
No. de patients (%)
12 (54,5)
2
4
3
3
2
7 (31,8)
3 (13,6)
Kozloff M, et al. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):262s (Abstract 3566)
Femme de 61 ans avec GIST sous Sutent
- Admission aux soins
intensifs
- FEVG : 18%
(normale au départ)
- Récupération clinique
après 10 jours
- Normalisation de
FEVG 6 semaines
après arrêt du
traitement
Inhibiteurs de l’angiogenèse
Indication : GIST, cancers du côlon et du rein mais aussi…
Remboursement : procédures en cours
Hypertension
Fatigue
Protéinurie
Mucite
Thrombose artérielle
Diarrhée
Saignement
Rash
Perforation intestinale
Syndr. palmo-plantaire
Cicatrisation ralentie
Myélosuppression
Epidermal Growth Factor (EGFr, HER-1):
Signal Transduction Pathway
PTEN
RAS RLV
SOS
K K
PI3-K pY
pY
GRB2
MEK
pY
STAT
AKT
MAPK
Gene transcription
Cell-cycle progression
Proliferation/Maturation
Courtesy of Merck KGaA
G2
M
S
G1
Survival/Apoptosis
Angiogenesis
Metastasis
Tarceva (erlotinib)
dans le cancer du poumon

Etude randomisée en double aveugle,
Tarceva 150 mg/jour versus placebo
Shepherd et al. NEJM 2005, 353:123-32.
Tarceva : taux de réponse
Réponse complète (%)
Réponse partielle (%)
Maladie stable (%)
Taux de contrôle
Durée de réponse (mois)
Erlotinib
(n=427)
1
7,9
35,1
44,0 %
7,9 (5,7-10,6)
Placebo
(n=211)
<1
<1
26,5
27,5 %
3,7 (2,9-4,4)
Améliore aussi significativement la qualité de
vie, les capacités physiques et l’état émotionnel
Shepherd et al. NEJM 2005, 353:123-32.
Tarceva : Etude de phase III
Survie
Qualité de vie accrue
150Mg/j
Shepherd et al. NEJM 2005, 353:123-32.
Tarceva : effets secondaires (%)
Tarceva (n=485)
Gr 1-4
Gr 3-4
Dermato
Rash
Sécheresse-Prurit
Muqueuses
Stomatite
Diarrhée
Conjonctivite
Kératoconjonctivite
Général
Fatigue
Nausée-Vomissement
Placebo (n=242)
Gr 1-4
Gr 3-4
76
13
9
1
17
5
0
0
17
55
12
12
1
6
1
0
3
18
2
3
0
1
1
0
52
33/23
18
3/2
45
24/19
20
2/2
Tarceva : indication
Cancer bronchique « non à petites cellules, »
- localement avancé ou métastatique,
- ayant progressé après au moins une ligne de
chimiothérapie,
- dont 10% des cellules au moins expriment le
récepteur EGF en immunohistochimie.
Tarceva est vendu en pharmacie hospitalière,
sous forme de comprimés de 150 et 100 mg.
-
NB : prix = 2.355 € / mois
Pourcentage?
Prof C. Sempoux
Anatomie pathologique
St-Luc, UCL
Erbitux (Cetuximab)
dans le cancer colorectal

Etude randomisée portant sur 329 pts
EGFr(+) et réfractaires au 5-FU/Irinotecan
Cetuximab + Irinotecan
R
Cetuximab
Irinotecan + Cetuximab
Prog
Randomisation 2:1 ; revue radiographique indépendante
Cunningham et al. NEJM, 2004
Cetuximab : résultats
Cetuximab
(n=111)
Cetuximab
+ Irinotecan
(n=218)
Réponse partielle 11%
23%
Intervalle libre
1,5 mois
4,1 mois
Survie
6,9 mois
8,6 mois
Rash (Gr 3/4)
5,2%
9,4%
Dyspnée / choc
(+)
P
0,0074
<0,0001
(+/-)
Cunningham D et al. NEJM, 2004.
Relation entre toxicité cutanée et
efficacité
Combinaison
Monothérapie
Réponse Survie Réponse Survie
(%)
(mois)
(%)
(mois)
Rash acnéiforme
Aucun
16,7
5,8
7,4
5,3
Tous
24,7
8,9
11,9
7,5
Grade >1
30,9
10,8
17,4
9,4
Corrélation entre la toxicité cutanée et la
survie après traitement par cetuximab
16
Survie (mois)
14
12
10
8
6
4
2
0
Etude:
CCR
CCR
9923
Saltz (2001)1
0141
Saltz (2004)2
Pas de
réaction
CCR
BOND
Cunningham
(2004)3
Grade 1
CCR
Pancréas
Van Cutsem
(2004)4
Xiong (2004)5
Grade 2
Tête/cou
Kies (2002)6
Grade 3
1. Saltz et al. Proc ASCO 2001. 2. Saltz et al. J Clin Oncol 2004.
3. Cunningham D, Humblet Y. N Engl J Med 2004. 4. Van Cutsem et al. EORTC/NCI Geneva 2004.
5. Xiong H et al. J Clin Oncol 2004. 6. Kies et al. Proc ASCO 2002.
Cetuximab : indications
Cancer colorectal récidivant dans le mois qui
suit la dernière administration d’Irinotecan et
résistant à l’Oxaliplatine
 En association à l’Irinotecan
 Tumeur exprimant l’EGFr dans > 10% des
cellules
 Arrêt après 6 semaines si maladie progressive
et après 12 semaines, si non-réponse
Usage hospitalier, hebdomadaire, IV

Prix = 4.000 € / mois
Conclusions




Les nouveaux médicaments sont ciblés. Ils
agissent via des récepteurs sur les cellules
cancéreuses.
Ce sont soit des anticorps monoclonaux, soit
des inhibiteurs de la tyrosine kinase.
Ils coûtent « relativement » cher.
Ils sont efficaces mais ne sont pas dénués
d’effets secondaires.