ASCO-GI 2009

Coordonnateur :
David Malka (Institut Gustave-Roussy, Villejuif)
Auteurs :
David Malka (Institut Gustave-Roussy, Villejuif)
Julien Taïeb (hôpital Européen Georges-Pompidou, Paris)
Emmanuel Mitry (hôpital Ambroise-Paré, Boulogne)
Gérard Lledo (hôpital Privé Jean-Mermoz, Lyon)
Sommaire
1. Cancers digestifs non colorectaux
1. Cancers œsogastriques
2. Carcinome hépatocellulaire
3. Cancers biliaires
4. Cancer du pancréas
5. Tumeurs endocrines
6. Tumeurs de l’intestin grêle
2. Cancer colorectal
La Lettre du Cancérologue
1. Cancers digestifs non
colorectaux
La Lettre du Cancérologue
1.1 Cancers œsogastriques
La Lettre du Cancérologue
Cancers œsogastriques
1
Polymorphisme du gène de l’EGF, reflux gastro-œsophagien (RGO) et
risque d’adénocarcinome (ADK) de l’œsophage (1/2)
 Polymorphisme EGF A61G (variant G/G) :
• risque d’ADK de l’œsophage x 2
• taux d’EGF plus élevés au cours du RGO
 309 patients avec ADK de l’œsophage et 275 sujets sains
Analyses ajustées*
Cas/témoins
A/G vs A/A
G/G vs A/A
OR (IC95)
p
OR (IC95)
p
Cohorte totale
309/275
1,22 (0,8-1,8)
0,30
1,90 (1,2-3,0)
0,007
RGO
150/62
3,59 (1,7-7,7)
0,001
9,71 (3,8-25)
< 0,001
Pas de RGO
159/213
0,70 (0,4-1,1)
0,13
0,44 (0,2-0,9)
0,02
* Ajustées en fonction de l’âge, du sexe, du statut tabagique, du nombre de paquets-années et de l’IMC.
Population globale : augmentation du risque chez les G/G (OR = 1,90)
Dans la population avec RGO, le génotype G/G est associé à un OR de 9,71
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Cheung WY et al., abstract 2 actualisé
Cancers œsogastriques
2
Polymorphisme du gène de l’EGF, reflux gastro-œsophagien (RGO) et
risque d’adénocarcinome (ADK) de l’œsophage (2/2)
Durée du RGO
Fréquence du RGO
Génotype
EGF
OR
Génotype
EGF
OR
< 1/mois
1/mois1/sem.
> 1/sem.
< 1 an
1-15 ans
> 15 ans
A/A
1,00
(réf.)
3,99
(1,8-8,9)
4,09
(1,9-8,7)
1,00
A/A
1,00
(réf.)
1,51
(0,7-3,3)
0,07
(0,01-0,6)
1,00
A/G
0,94
(0,6-1,6)
5,02
(2,5-10)
8,25
(3,7-18)
1,14
(0,8-1,7)
A/G
0,70
(0,4-1,1)
2,78
(1,4-5,4)
3,09
(1,4- 6,9)
1,02
(0,7-1,5)
G/G
0,69
(0,3-1,5)
8,62
(3,3-23)
22,39
(6,5-78)
1,38
(0,8-2,3)
G/G
0,45
(0,2-0,9)
3,05
(1,2-7,7)
21,80
(5,1-94)
1,25
(0,8-2,1)
OR
1,00
5,57
(3,5-8,9)
8,11
(4,9-13)
OR
1,00
2,97
(1,9-4,7)
3,71
(2,2-6,4)
Ajusté en fonction de l’âge, du sexe, du statut tabagique, du nombre de paquets-années et de l’IMC
Génotype G/G + RGO > 1/sem. : OR = 21,80
Génotype G/G + RGO > 15 ans : OR = 22,39
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Cheung WY et al., abstract 2 actualisé
Cancers œsogastriques
3
Intérêt d’une résection de rattrapage de l’œsophage
après échec de la radio-chimiothérapie (RCT) [1/2]
 MD Anderson : 718 œsophagectomies pour cancer de l’œsophage (1997-2006)
 Objectifs
• comparer les résultats (morbidité, mortalité) de résections programmées après RCT
•
préopératoire et de résections de rattrapage après RCT à visée exclusive
déterminer les facteurs associés à la survie globale après une résection de rattrapage
Caractéristiques initiales
- Âge
- Délai post-RCT avant résection
- Dose d’irradiation > 45 Gy
- Nombre de ganglions réséqués
Facteurs liés à l’intervention
- Durée de l’intervention
- Pertes sanguines
- Patients transfusés
Complications postopératoires
- Réadmission en USI
- Fuites anastomotiques
- Mortalité postopératoire
La Lettre du Cancérologue
Résection de rattrapage
(n = 45)
Résection programmée
(n = 300)
p
66 ans (45-83)
27 semaines (12-208)
83 %
16 (5-36)
59 ans (39-84)
5 semaines (2-11)
48 %
17 (1-54)
0,002
< 0,001
< 0,001
0,32
395 mn ± 122
460 ml ± 234
18 %
384 mn ± 114
535 ml ± 330
34 %
0,83
0,18
0,037
18 (40 %)
8 (18 %)
11 (24 %)
3 (6,7 %)
165 (55 %)
21 (7 %)
27 (9 %)
8 (2,7 %)
0,06
0,04
0,005
0,16
ASCO GI 2009 - D’après Hofstetter WL et al., abstract 7 actualisé
Cancers œsogastriques
4
Intérêt d’une résection de rattrapage de l’œsophage
après échec de la radio-chimiothérapie (RCT) [2/2]
Probabilité de survie
 Facteurs prédictifs de survie
Survie globale
1,0
(analyse multivariée)
• population totale (n = 345)
0,8
Chirurgie programmée
0,6
46 %
Chirurgie de rattrapage
0,4
42 %
• fuites anastomotiques
• longueur tumorale (préopératoire)
• délai court avant chirurgie
Suivi médian : 24 mois
0
0
10
20
• population « résection de rattrapage »
(n = 45)
p = 0,125
0,2
• âge
• stade histologique
• nombre de ganglions réséqués
• « stratégie de rattrapage » : NS
30
40
50
60
Mois
Augmentation de la morbi-mortalité avec la résection de rattrapage
Chiffres de survie comparables dans les deux groupes
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Hofstetter WL et al., abstract 7 actualisé
Cancers œsogastriques
5
Traitement adjuvant des cancers gastriques
Résultats préliminaires d'une étude de phase III comparant chimiothérapie et
radio-chimiothérapie (RCT) [essai ARTIST]
 Critère de jugement principal : survie sans récidive à 3 ans
 Résultats préliminaires (tolérance)
•
•
•
•
•
•
458 patients
ECOG 0-1
ADK gastrique
Résection à visée curative
Curage D2
Stades Ib (T1N1,T2bN0)-IV(M0)
XP (6 cycles)
• Capecitabine [CAP] 2 g/m2/j J1-14
• Cisplatine 60 mg/m2 J1, J1 = J21
R
• XP 2 cycles
• puis RCT (45 Gy/25 f + CAP 1 650 mg/m²/j)
• puis XP 2 cycles
XP (n = 228)
XP/RT/XP (n = 230)
Traitement complet (%)
75
82
Neutropénie grade 3-4 (%)
2,0
1,1
Nausées grade 3-4 (%)
2,5
2,5
Diarrhée grade 3-4 (%)
0,5
0,2
Syndrome main-pied grade ≥ 2 (%)
4,5
3,1
1
1
Décès toxique (n)
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Lee J et al., abstract 5 actualisé
Cancers œsogastriques
6
Radio-chimiothérapie (RCT) néo-adjuvante avec cetuximab
 Phase II
 Cancers œsogastriques localement avancés (T2-4N1-3M0)
 Cetuximab 400 mg/m² S1 puis 250 mg/m²/sem. S2-S5


Paclitaxel 50 mg/m²/sem. + carboplatine AUC 2/sem. S1-S6 puis
RTE 50 Gy
Réévaluation entre S8 et S10
60 patients (55 évaluables)
• œsophage : 55 ; estomac : 5
• adénocarcinomes : 56
• carcinomes épidermoïdes : 4
Opérés
(n = 44, 80 %)
(2 décès post-op [5 %])
Non opérés
(n = 11, 20 %)
(3 non résécables, 8 refus)
49
28
-
25/18
-
SSR médiane (mois) [n = 40]
24
7
Survie médiane (mois) [n = 40]
29
14
Réponse clinique (%) [n = 39]
- RC
- RP
pRC (ypT0N0/ypT1microN0)[%] (n = 44)
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Wanebo HJ et al., abstract 4 actualisé
Cancers œsogastriques
7
Traitement néo-adjuvant par irinotecan, cisplatine et cetuximab
 Phase II
 Cancers œsogastriques localement avancés (T3-4 et/ou N+, M0)
 Cetuximab 400 mg/m² S1 puis 250 mg/m²/sem.
Cisplatine 25 mg/m² + irinotecan 75 mg/m² J1+J8
1 cycle toutes les 3 semaines, 4 cycles
 Objectif principal : réponse histologique (downstaging)
 21 patients inclus
Toxicité grade 3-4 (%)
 18 patients opérés
• 14 réséqués R0
• réponse histologique : 57 %
 Tolérance acceptable
Pourcentage élevé de pRO
Statut K-Ras à déterminer
La Lettre du Cancérologue
Neutropénie
43
Diarrhée
24
Asthénie
14
Hypomagnésémie
10
Toxicité cutanée
10
ASCO GI 2009 - D’après Ma HY et al., abstract 58 actualisé
8
Cancers œsogastriques
Adénocarcinomes (ADK) gastriques et œsophagiens :
quelle est la valeur pronostique de la réponse histologique (RH)
au traitement néo-adjuvant ?
 Analyse rétrospective de 686 patients avec ADK localement avancé* réséqué



après 5FU-cisplatine
RH < 10 % de cellules tumorales résiduelles
Suivi médian : 35,2 mois
Survie globale médiane : 38,0 mois
* (uT3-4 Nx cM0-1a) gastrique (n = 474) ou œsophagien (n = 212)
RH (complète)
Valeur pronostique
Primitif (%)
27,3 (5,2)
p < 0,001
Ganglions** (%)
22,9 (5,8)
p = 0,32
Primitif + ganglions (%)
8,0 (ND)
ND
** Nombre moyen : 31
 Localisation tumorale (estomac/œsophage) : non pronostique
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Ott K et al., abstract 42 non actualisé
Cancers œsogastriques
9
Chimiothérapie avec S1 en 1re ligne du cancer gastrique avancé :
2 études randomisées (1/4)
FLAGS : essai randomisé de phase III multicentrique international (1/2)
5FU + cisplatine versus S1 + cisplatine
 Critère de jugement principal : survie globale
• 1 053 patients inclus
• 1 029 éligibles
• Adénocarcinome gastrique
• Stade III ou IV
• ECOG 0-1
• Stratification
R
5FU 1 000 mg/m²/j J1-J5
+ cisplatine 100 mg/m² J1/4 sem.,
max 6 cycles
S1 25 mg/m² x 2/j J1-J21
+ cisplatine 75 mg/m² J1/4 sem.,
max 6 cycles
 localement avancé/1 site métastatique/≥ 2 sites métastatiques
 traitement adjuvant (O/N)
 mesurable (O/N)
 centre
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Ajani JA et al., abstract 8 actualisé
Cancers œsogastriques
10
Chimiothérapie avec S1 en 1re ligne du cancer gastrique avancé :
2 études randomisées (2/4)
FLAGS : essai randomisé de phase III multicentrique international (2/2)
5FU
+ cisplatine
S1
+ cisplatine
p (OR)
ORR (%)
31,9
29,1
0,40
-
SSP médiane (mois)
5,5
4,8
0,92
(0,99)
SG médiane (mois)
7,9
8,6
0,20
(0,92)
Neutropénie grade 3-4 (%)
Neutropénie fébrile (%)
Stomatite grade 3-4 (%)
64
14
13
32
14
1
< 0,01
< 0,01
< 0,01
Décès toxiques (%)
4,9
2,5
< 0,05
Pas de différence sur la SG (critère principal),
mais meilleure tolérance de l’association S1 + cisplatine
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Ajani JA et al., abstract 8 actualisé
Cancers œsogastriques
11
Chimiothérapie avec S1 en 1re ligne du cancer gastrique avancé :
2 études randomisées (3/4)
OGSG0402 : essai randomisé de phase II multicentrique japonais (1/2)
 Critère de jugement principal : taux de réponse
• 102 patients
• Adénocarcinome
gastrique
• Stades III et IV
• ECOG 0-2
(n = 51)
S1 80 mg/m²/j J1-J15
+ paclitaxel 50 mg/m² J1 + J8 /3 sem.
R
(n = 51)
S1 80 mg/m²/j J1-J21
+ irinotecan 80 mg/m² J1 + J15 /5 sem.
• Stratification
 localement avancé/récidive après CT adjuvante/récidive sans CT adjuvante
 PS 0/1/2
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Fujitani K et al., abstract 9 actualisé
Cancers œsogastriques
12
Chimiothérapie avec S1 en 1re ligne du cancer gastrique avancé :
2 études randomisées (4/4)
OGSG0402 : essai randomisé de phase II multicentrique japonais (2/2)
S1 + irinotecan
(n = 51)
S1 + paclitaxel
(n = 51)
p
Taux de réponse confirmée (%)
33
32
0,84
Neutropénie grade 3-4 (%)
Anémie (%)
Diarrhée (%)
19
13
6
2
6
2
-
Pas de différence sur le taux de réponse (critère principal),
mais meilleure tolérance de l’association S1 + paclitaxel
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Fujitani K et al., abstract 9 actualisé
Cancers œsogastriques
13
Thérapies ciblées en 1re ligne de traitement des cancers
œsogastriques avancés : 3 études de phase II (1/3)
1er auteur
Patients
Performance status
Chimiothérapie
Thérapies ciblées
Sites
Stades
X. Zhang
M.R. Jhawer
K. Yeh
52
42
35
≥ 60
≥ 70
0-2
CAP-cisplatine
mDCF
Cisplatine-HDFL
Cetuximab
Bevacizumab
(10 mg/kg)
Cetuximab
Estomac
Localement avancé
ou
métastatique
• Œsophage (ADK)
• Cardia
• Estomac
Localement
avancé ou
métastatique
Estomac
Localement
avancé ou
métastatique
CAP : capecitabine ; mDCF : docetaxel 40 mg/m² J1, leucovorine 400 mg/m² J1, FU 400 mg/m² bolus puis 2 000 mg/m²
48 h, cisplatine 40 mg/m² J3, J1 = J15 ; HDFL : high-dose FU et leucovorine
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Zhang X et al., abstract LBA39 ; Jhawer MR et al., abstract 10 ; Yeh K et al., abstract 60 actualisés
Cancers œsogastriques
14
Thérapies ciblées en 1re ligne de traitement des cancers
œsogastriques avancés : 3 études de phase II (2/3)
1er auteur
Patients
Chimiothérapie
Thérapies ciblées
Toxicité grade 3/4 (%)
• neutropénie
• diarrhée
• rash
• nausées/vomissements
X. Zhang
M.R. Jhawer
K. Yeh
52
42
35
CAP-cisplatine
mDCF
Cisplatine-HDFL
Cetuximab
Bevacizumab
(10 mg/kg)
Cetuximab
25
ND
10
11
*
51
7
7
7
ND
6
ND
.CAP : capecitabine ; mDCF : docetaxel 40 mg/m² J1, leucovorine 400 mg/m² J1, FU 400 mg/m² bolus puis 2 000 mg/m²
48 h, cisplatine 40 mg/m² J3, J1 = J15 ; HDFL : high-dose FU et leucovorine
* Thromboses veineuses : 31 %, perforations : 2 %, hémorragies : 2 %
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Zhang X et al., abstract LBA39 ; Jhawer MR et al., abstract 10 ; Yeh K et al., abstract 60 actualisés
Cancers œsogastriques
15
Thérapies ciblées en 1re ligne de traitement des cancers
œsogastriques avancés : 3 études de phase II (3/3)
1er auteur
X. Zhang
M.R. Jhawer
K. Yeh
52
42
35
CAP-cisplatine
mDCF
Cisplatine-HDFL
Cetuximab
Bevacizumab
(10 mg/kg)
Cetuximab
RO (%)
48
67
69
Contrôle (%)
77
98
ND
SSP
5,2 mois *
12 mois
(79 % à 6 mois)
Non atteinte
SG
ND
6,2 mois
(63 % à 12 mois)
Non atteinte
Patients
Chimiothérapie
Thérapies ciblées
CAP : capecitabine ; mDCF : docetaxel CDDP 5FU (modifié) à doses réduites ; HDFL : high-dose FU et leucovorine ; RO
: réponses objectives
* TTP
Plusieurs études de phase III actuellement en cours
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Zhang X et al., abstract LBA39 ; Jhawer MR et al., abstract 10 ; Yeh K et al., abstract 60 actualisés
Cancers œsogastriques
16
Statut K-Ras et BRAF et réponse au cetuximab
en cas d’adénocarcinome (ADK) gastrique avancé
 44 patients avec ADK gastrique avancé
 Tous traités par cetuximab
• + FOLFIRI (n = 12)
• + cisplatine + docetaxel (n = 32)
• 1 cas : ADN insuffisant pour analyse
 Mutation
• K-Ras : 5 (11,6 %)
• BRAF : 1 (2,3 %) [V600E]
6 (13,9 %)
 Mutations s’excluant mutuellement comme dans le cancer colorectal
 Aucune association avec taux de réponse (p = 0,328)
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Stella G et al., abstract 34 non actualisé
Cancers œsogastriques
17
Cancer épidermoïde de l’œsophage (CEO) :
réponse au cetuximab et mutations K-Ras
 Étude rétrospective de 37 échantillons tumoraux
 Provenant de 62 patients avec CEO métastatique traités par
5FU-cisplatine ± cetuximab (essai randomisé de phase II OESOTUX)
5FU-cisplatine
(n = 30)
5FU-cisplatinecetuximab
(n = 32)
RR (%)
13
19
Contrôle tumoral (%)
57
75
SSP (mois, IC95)
3,6 (1,0-6,2)
5,9 (3,8-8,0)
SG (mois, IC95)
5,5 (1,9-9,1)
9,5 (8,4-10,6)
 Aucune mutation K-Ras identifiée
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Lorenzen S et al., abstract 38 non actualisé
1.2 Carcinome hépatocellulaire
La Lettre du Cancérologue
18
Carcinome hépatocellulaire
CHC : nouvelles thérapeutiques en développement
 Agents ciblant la voie du VEGF : ~ 10 molécules en développement (bevacizumab,
sorafenib, sunitinib, cediranib, vatalanib, pazopanib, vandetanib, brivanib…)
2 études de phase II avec le bevacizumab : RR de 12-13 %, taux de survie sans
progression à 6 mois de 65 % et survie médiane de 12,4 mois
 L’EGFR, une cible dans le CHC : études de phase II avec l’erlotinib, le lapatinib
et le cetuximab en monothérapie mais efficacité modeste
 Inhibiteurs de la voie PI3K/AKT/mTOR : sirolimus, everolimus, temsirolimus en cours
d’évaluation
 Associations thérapies ciblées-chimiothérapie (doxorubicine, fluoropyrimidines,
oxaliplatine…)
• doxorubicine ± sorafenib : délai avant progression de 8,6 mois versus 4,8 mois
et survie globale de 13,7 mois versus 6,5 mois (étude de phase II)
• bevacizumab-chimiothérapie : 3 études de phase II
 Associations de thérapies ciblées
• bevacizumab-erlotinib : taux de réponse de 25 %, survie sans progression
•
de 9 mois et survie globale de 15,7 mois
sorafenib-inhibiteurs de mTOR
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Zhu AZ et al., mise au point actualisée
1.3 Cancers biliaires
La Lettre du Cancérologue
19
Cancers biliaires
Cholangiocarcinomes (CCK) : LV5FU2 versus FOLFOX-4 (1/3)
 Essai randomisé de phase II multicentrique italien (n = 48)
 Critère de jugement principal : taux de réponse
•
•
•
•
•
•
CCK intra- ou extra-hépatique
Preuve cyto / histologique
Métastatique
Mesurable
ECOG 0-2
Suivi médian : 44 mois
LV5FU2 (n = 23)
R
FOLFOX-4 (n = 25)
LV5FU2 :
Leucovorine 200 mg/m² sur 2 h J1 + J2
FU bolus 400 mg/m² puis 600 mg/m² sur 22 h J1 + J2
J1 = J15
FOLFOX-4 : idem + oxaliplatine 85 mg/m² sur 2 h J1
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Schinzari G et al., abstract 237 actualisé
20
Cancers biliaires
Cholangiocarcinomes (CCK) : LV5FU2 versus FOLFOX-4 (2/3)
LV5FU2
(n = 23)
FOLFOX-4
(n = 25)
Anémie
-
-
Thrombopénie
-
-
Neutropénie
9
4
Diarrhée
9
8
Mucite
13
4
-
16
Toxicité grade 3-4 (%)
Neuropathie
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Schinzari G et al., abstract 237 actualisé
21
Cancers biliaires
Cholangiocarcinomes (CCK) : LV5FU2 versus FOLFOX-4 (3/3)
LV5FU2
(n = 23)
FOLFOX-4
(n = 25)
p
0/22
0/28
ND
SD (%)
35
44
ND
Contrôle (%)
57
72
ND
TTP (mois)
2,7
5,0
< 0,027
SG (mois)
6,7
12,6
0,0013
RC/RP (%)
FOLFOX-4 : bien toléré et plus efficace que le LV5FU2
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Schinzari G et al., abstract 237 actualisé
1.4 Cancer du pancréas
La Lettre du Cancérologue
22
Cancer du pancréas
Protéine S100A2 : marqueur prédictif de survie
après pancréatectomie pour adénocarcinome (ADK)




Cohorte de 601 patients opérés à visée curative d’un ADK pancréatique
Screening de 17 biomarqueurs de survie
Groupes « test » (n = 162) et de validation (n = 439)
Seul biomarqueur pronostique indépendant en analyse multivariée incluant les variables
cliniques : surexpression de S100A2, une protéine transporteuse de calcium
(HR : 2,19 ; IC95 : 1,48-3,25 ; p < 0,0001)
Expression de S100A2
Basse
Haute
Survie globale (mois)
19,4
8,8
 Surexpression de S100A2 : pas de bénéfice de survie après pancréatectomie

par rapport aux ADK localement avancés
Impact pronostique conservé même en cas de résection R1 (p = 0,0007) et
d’envahissement ganglionnaire (p = 0,0002)
S100A2 est le meilleur marqueur de survie après pancréatectomie
pour ADK rapporté à ce jour
Sa surexpression pourrait représenter un phénotype « métastatique »
avec présence de micrométastases au moment du diagnostic
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Biankin AV et al., abstract 114 non actualisé
23
Cancer du pancréas
Le CA 19.9 après radio-chimiothérapie (RCT)
néo-adjuvante prédit-il la résécabilité ? (1/2)
 ADK pancréas localement avancé : ± résection secondaire
après RCT
 TDM : moins fiable pour prédire la résécabilité après RCT
 33 patients (janvier 2003 – décembre 2006), ADK pancréas :
•
•
•
•
histologiquement prouvé
localement avancé (atteinte artérielle), M0
traité par RCT
réévaluation : clinique, CA 19.9, TDM  exploration chirurgicale si RP/SD
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Rault A et al., abstract 215 actualisé
24
Cancer du pancréas
Le CA 19.9 après radio-chimiothérapie (RCT)
néo-adjuvante prédit-il la résécabilité ? (2/2)
n
(%)
CA 19.9 moyen
(U/ml)
RP
4 (12)
72,5
SD
23 (70)
515
PD
6 (18)
1 004
Réponse
Exploration chirurgicale
(n = 27)
}
DPC (n = 15)
- R0 (%) : 12 (80)
- N0 (%) : 9 (60)
Chirurgie palliative (n = 12)
- métastases (n = 6)
- envahissement artériel
persistant (n = 6)
CA 19.9 (U/ml)
n (%)
Résécabilité (%)
> 200
9 (33)
2 (22)
< 200
18 (67)
13 (77)
La Lettre du Cancérologue
p
0,035
ASCO GI 2009 - D’après Rault A et al., abstract 215 actualisé
25
Cancer du pancréas
Corrélation entre toxicité de la gemcitabine (GEM)
et polymorphisme de la cytidine déaminase (CDA)





CDA = enzyme clé du catabolisme de la GEM
CDA : polymorphisme génétique (e.p. 208 A > G, 79 A > C)
Relation génotype-phénotype : incertaine
Génotype [79 A > C (Lys 27 Gln)] : marqueur d’activité (survie sans maladie,
survie globale) et de toxicité en cas de NSCLC
Recherche de la valeur de ce génotype en cas d’ADK du pancréas à partir
de l’étude RTOG 9704 (n = 538)
• pancréatectomie à visée curative
• radio-chimiothérapie adjuvante avec 5FU ou GEM
 185 patients éligibles pour l’étude des polymorphismes SNP de la CDA

(5FU : 98, GEM : 87)
Génotypes « normal » (A/A) ou hétérozygote (A/C) : moindre hématotoxicité
par rapport au variant homozygote (C/C, Gln/Gln) [OR : 0,14 ; p = 0,03]
SNP CDA [79 A > C (Lys 27 Gln)], confirmé comme marqueur prédictif
d’hématotoxicité dans le bras GEM mais non de la réponse au traitement
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Farrell J et al., abstract 115 non actualisé
26
Cancer du pancréas
Phénotypage de la cytidine déaminase (CDA) : une méthode simple
pour prédire la toxicité de la gemcitabine (GEM)
 130 patients (dont 41 avec adénocarcinome du pancréas)





traités par GEM seule (n = 64) ou en combinaison (n = 66)
12 % de toxicité sévère précoce dont 1 décès toxique
Méthode d’évaluation quantitative de l’activité enzymatique de la CDA
menée parallèlement à une étude génotypique (79 A > C, 218 G > A, 435 T > C)
[n = 109]
Activité moyenne de la CDA : 3,6 ± 2,8 U/mg (extrêmes : 0,65-17,6 !)
Aucune relation génotype-phénotype, en particulier pas de surtoxicité
hématologique si 79 A > C
Résultats
• CDA moyenne = 1,5 U/mg si toxicité sévère (versus 4 U/mg, p < 0,01)
• CDA < 1 U/mg (7 %) : 100 % de toxicité sévère ou létale
• CDA > 6 U/mg : 0 % de réponse au traitement
Le phénotypage de l’activité de la CDA permettrait de déterminer pour chaque
patient la dose optimale de GEM
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Dahan L et al., abstract 151 actualisé
27
Cancer du pancréas
LV5FU2-P versus gemcitabine (GEM) en 1re ligne
Résultats finaux de l’essai FFCD 0301 (1/3)
 Essai randomisé de phase III stratégique multicentrique (n = 33) français
 Critère de jugement principal : survie globale
• ADK pancréatique
• Métastatique
• Mesurable
• OMS 0-2
• 202 patients inclus
• Suivi médian : 44 mois
Stratification
•
•
•
•
centre
OMS 0-1/2
siège (tête/autre)
débit perfusion GEM
La Lettre du Cancérologue
LV5FU2-P puis GEM à progression ou toxicité
R
GEM puis LV5FU2-P à progression ou toxicité
LV5FU2-P : Leucovorine 200 mg/m² sur 2 h J1
FU bolus 400 mg/m² puis 2 400 mg/m² sur 46 h J1
Cisplatine 50 mg/m² sur 2 h J1 ou J2
J1 = J15
GEM :
1 000 mg/m² (30 mn ou 10 mg/m²/mn)
7 sem./8 puis 3 sem./4
ASCO GI 2009 - D’après Ychou M et al., abstract 180 actualisé
28
Cancer du pancréas
LV5FU2-P versus gemcitabine (GEM) en 1re ligne
Résultats finaux de l’essai FFCD 0301 (2/3)
LV5FU2-P
puis GEM
(n = 102)
GEM puis
LV5FU2-P
(n = 100)
LV5FU2-P : toxicité (%)
- hématologique
- non hématologique
Ligne 1
49
54
Ligne 2
34
51
0,10
0,70
GEM : toxicité (%)
- hématologique
- non hématologique
Ligne 2
59
51
Ligne 1
35
47
0,002
0,08
Toxicité globale
(L1 + L2) [%]
- hématologique
- non hématologique
60
70
43
63
0,02
0,31
La Lettre du Cancérologue
p
ASCO GI 2009 - D’après Ychou M et al., abstract 180 actualisé
29
Cancer du pancréas
LV5FU2-P versus gemcitabine (GEM) en 1re ligne
Résultats finaux de l’essai FFCD 0301 (3/3)
LV5FU2-P puis GEM
(n = 102)
GEM puis
LV5FU2-P
(n = 100)
p
68
55
0,13
3/16/38
4/18/37
0,80
SSP médiane (mois)
- après 1 ligne
- après 2 lignes
3,4
5,3
3,5
5,8
0,67
0,61
SG médiane (mois)
6,6
8,0
0,85
Patients ayant reçu L2 (%)
RC/RP/SD (%)
SSP, SG (et qualité de vie) similaires
LV5FU2-P en L1 : plus de patients ont reçu L2
GEM : plus hématotoxique en L2
GEM : reste le standard en L1
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Ychou M et al., abstract 180 actualisé
30
Cancer du pancréas
Association gemcitabine-paclitaxel liposomal cationique
(endoTAG-1) dans le cancer avancé du pancréas
Étude de phase II randomisée


Inclusion : cancer du pancréas localement avancé/métastatique
Traitements : gemcitabine (1 000 mg/m²/sem.) ± endoTAG-1 (3 doses : 11, 22 ou 24 mg/m²) x 2/sem.
GEM mono
(n = 50)
GEM +
endoTAG-1
11 mg/m²
(n = 50)
GEM+
endoTAG-1
22 mg/m²
(n = 50)
GEM +
endoTAG-1
44 mg/m²
(n = 50)
Survie globale (mois) [IC95]
1,0
Évaluables
37
37
37
31
0,8
RC
0
0
0
0
0,6
RP
5 (13,5 %)
5 (13,5 %)
5 (13,5 %)
5 (16 %)
SD
11 (30 %)
17 (46 %)
19 (51 %)
11 (35,5 %)
Contrôle
16 (43 %)
22 (59,5 %)
24 (65 %)
16 (52 %)
PD
21 (57 %)
15 (40,5 %)
13 (35 %)
15 (48 %)
GEM
GEM + endo 11
GEM + endo 22
GEM + endo 44
7,2 (5,9-9,2)
8,4 (6,4-10,1)
8,7 (7,7-11,5)
9,4 (7,7-11,3)
GEM + endo-TAG-1 :
22 à 36 % à 12 mois
versus GEM : 17 %
0,4
0,2
0
0
2
4
6
8 10 12 14 16 18 20 22 24
Mois
EndoTAG-1-gemcitabine : bénéfice potentiel en survie sans progression et survie globale
profil de tolérance favorable (hypersensibilité G1-2, thrombopénie)
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Löhr M et al., abstract LBA120 actualisé
31
Cancer du pancréas
Le rash, un marqueur d’efficacité de l’erlotinib :
étude AViTA (1/3)

Méthodologie
• critère principal : survie globale
• analyse exploratoire rétrospective de la survie globale, de la survie sans progression
et de la meilleure réponse objective en fonction de la survenue ou non d’un rash
et sa sévérité
Stratification
- Pays
- PS : < 80 versus ≥ 80
- Albumine : < 2,9 g/l versus ≥ 2,9 g/l
Gemcitabine (G) + erlotinib (E) + bevacizumab (B) [n = 306]
R
1:1
Gemcitabine + erlotinib + placebo (P) [n = 301]
Gemcitabine : 1 000 mg/m² 7 sem./8 puis 3 sem./4
Erlotinib : 100 mg/j
+ bevacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines) ou placebo
 607 patients inclus
Rash : 44 % des patients du groupe GE-P et 49 % des patients du groupe GE-B
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Van Cutsem E et al., abstract 117 actualisé
32
Cancer du pancréas
AViTA : survie sans progression et survie globale (2/3)
Survie globale
1,0
GE-B
(n = 221 avec événements)
0,8
GE-P
(n = 233 avec événements)
0,6
p = 0,2087 ; HR = 0,89
(IC95 : 0,74-1,07)
0,4
0,2
Probabilité de survie
Probabilité de survie
1,0
Survie sans progression
GE-B
(n = 257 avec événements)
0,8
GE-P
(n = 278 avec événements)
0,6
p = 0,0002 ; HR = 0,73
(IC95 : 0,61-0,86)
0,4
0,2
6,0
7,1
3,6
0
4,6
0
0
6
12
Mois
La Lettre du Cancérologue
18
21
0
6
12
18
21
Mois
ASCO GI 2009 - D’après Van Cutsem E et al., abstract 117 actualisé
33
Cancer du pancréas
AViTA : impact significatif du rash (incidence et sévérité)
sur la survie globale (3/3)
1,0
1,0
Probabilité de survie
Probabilité de survie
Grade 0
Grade 1
0,8
Grade ≥ 2
0,6
0,4
0,2
0
GE-B grade 0
GE-B grade ≥ 1
0,8
GE-P grade 0
GE-P grade ≥ 1
0,6
0,4
0,2
0
0
6
12
Mois
18
24
0
6
12
18
24
Mois
SG : rash grade ≥ 1 : 8,0 mois (IC95 : 7,1-9,1) versus grade 0 : 4,8 mois (3,7-5,4), HR = 0,54 (0,44-0,65), p < 0,0001
Rash : un facteur prédictif d’efficacité de l’erlotinib sur la survie globale
et la survie sans progression
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Van Cutsem E et al., abstract 117 actualisé
34
Cancer du pancréas
Cancer avancé du pancréas : GEMOX-bevacizumab
 Étude de phase II, 1re ligne
 Cancers du pancréas, localement avancés ou métastatiques ECOG 0-2 (n = 50)
 Traitement : cycles de 2 semaines

• bevacizumab : 10 mg/kg J1
• gemcitabine : 1 000 mg/m² (10 mg/m²/mn) J1
• oxaliplatine : 100 mg/m² J2
Critère de jugement principal : SG à 1 an
Réponse objective
- RP
- SD
- contrôle tumoral
- PD
39 %
39 %
78 %
22 %
Survie médiane
- localement avancé
- métastatique
11,3 mois
12,0 mois
10,2 mois
Taux de survie globale
- 6 mois
- 12 mois
- 18 mois
36 (72 %)
20 (40 %)
8 (16 %)
Tolérance correcte, efficacité encourageante
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Fogelman RR et al., abstract 182 actualisé
35
Cancer du pancréas
Étude de phase II randomisée : bevacizumab-cetuximab versus
gemcitabine-bevacizumab-cetuximab en traitement
de 1re ligne du cancer du pancréas métastatique (1/2)
 Critère principal : survie sans progression
Cetuximab 400 mg/m² (dose initiale)
Bras A
(n = 30)
1
RANDOMISATION
(stratification :
ECOG PS 0-1 versus 2)
Poursuite jusqu’à progression
ou toxicité
Toutes les 4 semaines
1
Bras B
(n = 31)
puis 250 mg/m²/sem.
Bevacizumab 10 mg/kg (/2 sem.)
Gemcitabine 1 000 mg/m² (débit de
perfusion fixe) 3 sem./4
Cetuximab 400 mg/m² (dose initiale)
puis 250 mg/m²/sem.
Bevacizumab 10 mg/kg (/2 sem.)
Poursuite jusqu’à progression
ou toxicité
Toutes les 4 semaines
 Recrutement prévu : 114 ; réel : 61
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Ko AH et al., abstract 183 actualisé
36
Cancer du pancréas
Étude de phase II randomisée : bevacizumab-cetuximab versus
gemcitabine-bevacizumab-cetuximab en traitement
de 1re ligne du cancer du pancréas métastatique (2/2)
Gemcitabine- bevacizumabcetuximab (n = 29)
Bevacizumab-cetuximab (n = 28)
1 (3,6 %)
2 (7,1 %)
8 (28,6 %)
8 (28,6 %)
6 (21,4 %)
3 (10,7 %)
0
0
4 (13,8 %)
13 (44,8 %)
8 (27,6 %)
4 (13,8 %)
Taux de réponse
10,7 %
0%
Contrôle tumoral
39,3 %
13,8 %
3,5
0,03-13,24
(1,7-6,5)
1,8
0,03-5,55
(0,9-2,0)
Meilleure réponse objective
- réponse complète
- réponse partielle
- stabilité
- progression
- non évaluable
- non rapportée
Survie sans progression
- médiane (mois)
- extrêmes (mois)
- IC95 (mois)
Tolérance acceptable de l’association bevacizumab-cetuximab (toxicité cutanée, fatigue, nausées)
Efficacité modeste (RO) de l’association bevacizumab-cetuximab
Survie globale et délai jusqu’à progression à venir
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Ko AH et al., abstract 183 actualisé
1.5 Tumeurs endocrines
La Lettre du Cancérologue
Tumeurs endocrines
37
Intérêt de l'entéroscanner pour le diagnostic des TE de l'intestin grêle
 44 patients
 Suspicion de TE (syndrome carcinoïde,


métastases hypervasculaires, etc.)
Endoscopies digestives haute et basse
négatives
Entéroscanner :
• Identification tumeur grêle : 19 cas
• 25 autres cas :
 Suivi négatif de 20 mois en moyenne [n = 22]
 Ou chirurgie [n = 3])
 Tumeurs détectées


•
•
•
•
5-30 mm
prise de contraste
mésentérite rétractile associée (8 cas)
adénopathies associées (15 cas)
Sensibilité : 100 %, spécificité : 96,2 %
VPN : 100 %, VPP : 94,7 %
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Kamaoui I et al., abstract 129 actualisé
38
Tumeurs endocrines
Effet antitumoral de l'octréotide LAR : étude PROMID (1/4)










Phase III en double aveugle, 18 centres allemands (2001-2008)
Objectif principal : temps jusqu'à progression (TTP)
85 patients (162 prévus)
Tumeurs endocrines bien différenciées
Primitifs : midgut ou inconnu
Ki67 < 2 % dans ~ 95 % des cas
Localement avancées ou métastatiques
Fonctionnelles (mais ne requérant pas octréotide) ou non
Traitement en 1re ligne
Progression avant traitement : non requise (et non précisée)
Octréotide LAR i.m. 30 mg/mois
R
Placebo
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Arnold R et al., abstract 121 actualisé
39
Tumeurs endocrines
Effet antitumoral de l'octréotide LAR : étude PROMID (2/4)
Octréotide LAR
(n = 42)
Placebo
(n = 43)
Délai depuis diagnostic (mois)
7,5
3,3
Syndrome carcinoïde (%)
40
37
Envahissement hépatique (%)
0
0-10
> 10
17
59
24
12
63
26
14,3
6,0
HR = 0,34
p < 0,0001
69
40
p < 0,01
TTP (mois)
Contrôle tumoral (RO + SD) [%]
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Arnold R et al., abstract 121 actualisé
40
Tumeurs endocrines
Effet antitumoral de l'octréotide LAR : étude PROMID (3/4)
Temps jusqu’à progression
Probabilité de non-progression
1
Octréotide LAR : médiane 14,3 mois
(IC95 : 11,0-28,8)
0,75
Placebo : médiane 6,0 mois
(IC95 : 3,7-9,4)
0,5
0,25
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
72
78
Mois
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Arnold R et al., abstract 121 actualisé
41
Tumeurs endocrines
Effet antitumoral de l'octréotide LAR : étude PROMID (4/4)
 Bénéfice essentiellement observé chez les patients avec primitif
réséqué (p < 0,01) et faible envahissement hépatique (p < 0,001)
Octréotide LAR
Médiane TTP : 27,1 mois
Placebo
Médiane TTP : 7,2 mois
1
0,75
0,5
0,25
p < 0,0001 ; HR = 0,26
IC95 : 0,14-0,50
0
Envahissement hépatique > 10 %
Probabilité de non-progression
Probabilité de non-progression
Envahissement hépatique ≤ 10 %
Octréotide LAR
Médiane TTP : 10,3 mois
Placebo
Médiane TTP : 5,4 mois
1
0,75
0,5
p = 0,345 ; HR = 0,64
IC95 : 0,25-1,63
0,25
0
0
12
24
36
Mois
48
60
72
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
Mois
 Survie globale : 73,7 mois (placebo) versus > 77,4 mois (octréotide LAR ;
médiane non atteinte)
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Arnold R et al., abstract 121 actualisé
42
Tumeurs endocrines
Everolimus dans le traitement des TE pancréatiques (1/4)
 Everolimus (RAD001) :
inhibiteur de mTOR
 Étude de phase II internationale
 Objectif principal : réponse tumorale
 TE pancréatiques
• bien à moyennement différenciées
• métastatiques
 OMS 0-2
 En progression (RECIST) après
chimiothérapie
• Strate 1 (n = 115) :
•
RAD001 10 mg/j p.o.
Strate 2 (n = 45) :
RAD001 + octréotide LAR
La Lettre du Cancérologue
Toxicité
grade 3-4 (%)
RAD001
RAD001 +
octréotide
Mucite (G3)
4,3
2,2
Diarrhée (G3)
3,5
0
Asthénie (G3)
5,2
2,2
Nausées/
vomissements
(G3)
2,6
0
Thrombopénie
(G3/4)
-
8,9
2,6
4,4
Anémie
ASCO GI 2009 - D’après Yao JC et al., abstract 122 actualisé
43
Tumeurs endocrines
Everolimus dans le traitement des TE pancréatiques (2/4)
RO (%)
Stabilité (%)
7,8
68,7
4,4
77,8
Progression (%)
13,9
2,2
RAD001
(n = 115)
(%)
100
Probabilité de SSP
RAD001
(n = 115)
RAD001 +
octréotide
LAR
(n = 45)
80
60
40
20
SSP médiane = 9,3 mois
0
Mois
0
Durée médiane
de réponse
(mois)
10,6
SSP médiane
(mois)
9,3
SSP 1 an (%)
40,9
58,9
Survie 1 an* (%)
74,0
90,3
Non atteinte
4
6
8
10
12
RAD001 + octréotide LAR
(n = 45)
(%)
Probabilité de SSP
12,9
2
100
80
60
40
20
SSP médiane = 12,9 mois
ITT – relecture centralisée
* Médiane non atteinte
La Lettre du Cancérologue
0
0
2
4
6
8
10
12
Mois
ASCO GI 2009 - D’après Yao JC et al., abstract 122 actualisé
44
Tumeurs endocrines
Everolimus dans le traitement des TE pancréatiques (3/4)
 Normalisation ou diminution ≥ 30 % de la chromogranine A
à 4 semaines = facteur prédictif de bon contrôle tumoral (strate 1)
Survie sans progression
Probabilité de SSP
100
80
60
40
Répondeurs (11/33) ; médiane* : 13,3 mois
20
Non répondeurs (22/38) ; médiane* : 7,5 mois
* p = 0,0004
0
0
2
Mois
4
6
8
10
12
14
RAD001 (± octréotide LAR) : bien toléré et efficace dans les TE pancréatiques
progressives chimiorésistantes
Phase III en cours
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Yao JC et al., abstract 122 actualisé
45
Tumeurs endocrines
Everolimus dans le traitement des TE pancréatiques (4/4)
Traitements
n
PD à
l’inclusion
Échec
CT (%)
Relecture
centralisée
RO
(%)
SSP à 6 mois
(%)
SSP médiane
(mois)
Gefitinib
(ASCO 2006)
41
Requise
34
Non
0
28
4
Analogues
somatostatines
(Ann Oncol 2008)
18
Requise
NR
Non
0
28
NR
RAD001
115
Requise
100
Oui
8
65
9,3
RAD001 +
octréotide LAR
45
Requise
100
Oui
4
71
12,9
CT : chimiothérapie. PD : progression tumorale
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Yao JC et al., abstract 122 actualisé
1.6 Tumeurs de l'intestin grêle
La Lettre du Cancérologue
46
Tumeurs de l'intestin grêle
Une série rétrospective française suggère qu'une chimiothérapie
par FOLFOX est la meilleure option en traitement de 1re ligne
 Étude rétrospective (1996-2008)
 99 patients consécutifs, 13 centres, âge médian : 56 ans
 Adénocarcinome de l'intestin grêle localement avancé (n = 13)
ou métastatique (n = 86)
 Duodénum 59 %, jéjunum 28 %, iléon 12 %
 Chimiothérapie de 1re ligne :
n
SSP
(mois)
SG
(mois)
LV5FU2
10
7,9
13,5
FOLFOX
48
7,4
17,8
FOLFIRI
19
6,0
10,6
LV5FU2-P
16
4,8
9,3
Autre
6
8,1
10,6
La Lettre du Cancérologue
 SSP médiane : 7,2 mois
 SG médiane : 15,1 mois
 FOLFOX > LV5FU2-P :
• SSP : HR = 2,80 (p = 0,01)
• SG : HR = 2,82 (p = 0,02)
ASCO GI 2009 - D’après Zaanan A et al., abstract 238 actualisé
2. Cancer colorectal
La Lettre du Cancérologue
47
Cancer colorectal
Le tabac est impliqué dans certaines voies
de la carcinogenèse colique




Iowa Women's Health Study
Cohorte prospective de 41 836 femmes âgées de 55 à 69 ans en 1986
509 cas de cancer colorectal (CCR)
Méta-analyse : risque de CCR chez les fumeurs : + 18 %
(JAMA 2008;300:2765)
 Analyse de la relation entre tabagisme et
• phénotype hyperméthylateur (CIMP+)
• statut BRAF
 Analyse multivariée (Cox) ajustée pour principaux facteurs confondants
Risque relatif de CCR par rapport aux non-fumeurs
Global
CIMP+
CIMP-
BRAF muté
BRAF sauvage
Fumeur
1,25*
1,85*
0,93
1,89*
0,93
≥ 40 PA
1,38*
1,79*
1,37
1,90*
1,23
* p < 0,05
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Limsui D et al., abstract 286 non actualisé
48
Cancer colorectal
Valeur pronostique de différents marqueurs moléculaires
en fonction du stade
Résultats de l’étude PETACC-3-EORTC 40993-SAKK 60-00



Essai adjuvant chez 3 278 patients avec cancer colique stade II ou III
Objectif : déterminer la fréquence et la valeur pronostique (survie sans récidive) de diverses altérations moléculaires
dans les stades II et III
Biomarqueurs étudiés : p53, SMAD4, thymidylate synthétase (TS), télomérase (hTERT), mutations de K-Ras
et BRAF, instabilité des microsatellites (MSI) et délétion 18q (matériel histologique obtenu chez 1 564 patients)
Marqueurs
Stade II
Stade III
HR
p
HR
p
Stade T (T4 versus autre*)
2,7
< 0,001
2,9
< 0,0001
Stade N (N2 versus N1)
N/A
N/A
2,1
< 0,0001
Grade histologique (3-4
versus 1-2)
0,7
0,67
1,4
0,03
Âge (> 60 versus ≤ 60)
1,9
0,01
1,2
0,14
MSI (versus MSS)
0,3
0,04
0,7
0,15
p53 (expression > 45 %)
0,8
0,31
1,3
0,02
SMAD4 (perte > 35 %)
0,8
0,62
1,7
< 0,001
* Stade II : T4 versus T3 et stade III : T4 versus T1/2 – Traitement, sexe, site, TS, LOH 18q et hTERT non significatifs
Des biomarqueurs distincts dans les stades II et III ( maladies différentes ?)
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Roth AD et al., abstract 288 actualisé
49
Cancer colorectal
Valeur pronostique et prédictive des mutations
fréquentes dans le cancer colorectal métastatique





168 échantillons tumoraux de cancer colorectal métastatique
Mutations K-Ras (exon 2 ; codons 12 et 13) : 37 %
Mutations BRAF (exon 15 ; V600E) : 8 %
Mutations PIK3CA : exon 9 : 11 % ; exon 20 : 5 %
7 cas : mutations K-Ras + PIK3CA (BRAF : exclusives)
Hazard ratio
IC95
p
Survie sans progression
- BRAF (mutation versus WT)
- grade tumoral (3 versus 1-2)
- métastasectomie (oui versus non)
4,0
1,3
0,4
2,2-7,4
0,9-1,9
0,2-0,6
< 0,0001
0,2
0,0003
Survie globale
- BRAF (mutation versus WT)
- grade tumoral (3 versus 1-2)
- métastasectomie (oui versus non)
4,0
1,5
0,7
2,1-7,6
0,9-2,4
0,4-1,4
< 0,0001
0,1
0,4
BRAF : impact pronostique négatif (≠ PIK3CA, K-Ras)
BRAF, PIK3CA (et K-Ras) : absence de réponse au cetuximab
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Sougklakos I et al., abstract 293 actualisé
50
Cancer colorectal
Radio-chimiothérapie préopératoire des tumeurs du rectum
Résultats finaux de tolérance de l'étude randomisée STAR-01 (1/2)




Étude italienne de phase III
ADK bas/moyen rectum T3-T4 et/ou N+ résécable, ≤ 75 ans
Objectif principal : survie globale
747 patients (5FU/RT : 379, 5FU/oxaliplatine/RT : 368) [2003-2008]
5FUc 225 mg/m2/j + 50,4 Gy/28 f
R
Stratification
- stade
- centre
Idem + OXA 60 mg/m2/sem. x 6
puis chirurgie (avec excision totale
du mésorectum) 6-8 sem. après
Compliance au traitement (%)
5FU/RT (n = 379)
5FU/OXA/RT (n = 368)
p
84
69
< 0,0001
-
82
-
RT
90
84
0,0002
Chirurgie
95
94
NS
5FU (6 sem.)
OXA (≥ 5 sem.)
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Aschele C et al., abstract LBA 290 actualisé
51
Cancer colorectal
Radio-chimiothérapie préopératoire des tumeurs du rectum
Résultats finaux de tolérance de l'étude randomisée STAR-01 (2/2)
 Toxicités grade 3-4 avec différence significative entre les 2 groupes
5FU/RT
(n = 379)
5FU/OXA/RT
(n = 353)
Total (%)
8
24
Diarrhée (%)
4
15
Radiodermite (%)
2
5
Décès toxique (n) : 1 versus 2
RCT avec oxaliplatine faisable et bien tolérée
Données d'efficacité : en 2009
STAR-02 (résultats préliminaires) :
• ADK rectum T3N+ ou T4
• RCT 5FU/oxaliplatine + panitumumab : bonne tolérance
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Aschele C et al., abstract 290 ; Pinto C et al., abstract 472 actualisés
52
Cancer colorectal
Oxaliplatine intra-artériel hépatique (IAH) après résection
de métastases hépatiques (MH) à haut risque de récidive (1/3)
 Oxaliplatine IAH + LV5FU2 i.v. : ORR = 64 % (MH/CCR exclusives, n = 28)
Ducreux M et al. J Clin Oncol 2005
 Série monocentrique française, base de données prospective
 Groupe IAH (n = 16) : patients consécutifs, 2002-2005 (pour suivi ≥ 3 ans)
• résection complète (± radiofréquence) ≥ 4 MH/CCR (MH exclusives)
• CT postopératoire par oxaliplatine IAH + LV5FU2 i.v.
 Groupe i.v. (n = 59) : témoins appariés
• résection complète (± radiofréquence) ≥ 4 MH/CCR (MH exclusives)
• CT postopératoire par FOLFOX ou FOLFIRI
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Goéré D et al., abstract 477 actualisé
53
Cancer colorectal
Oxaliplatine intra-artériel hépatique (IAH) après résection
de métastases hépatiques (MH) à haut risque de récidive (2/3)
IAH
(n = 16)
i.v.
(n = 59)
p
53
58
0,10
37/63
87
100
21,5
49/51
73
85
30
0,58
0,38
0,22
0,19
Chimiothérapie
préopératoire (%)
100
92
0,52
Hépatectomie majeure
ou complexe (%)
63
54
0,49
Âge (ans)
MH
- 4-6 / > 6 (%)
- synchrones (%)
- bilobaires (%)
- Ø maximal (mm)
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Goéré D et al., abstract 477 actualisé
54
Cancer colorectal
Oxaliplatine intra-artériel hépatique (IAH) après résection
de métastases hépatiques (MH) à haut risque de récidive (3/3)
IAH
(n = 16)
i.v.
(n = 59)
p
10 (63)
4 (25)
54 (92)
31 (53)
0,01
0,06
SSP à 3 ans (%)
- hépatique (%)
47
77
38
57
0,04
0,06
SG à 3 ans (%)
63
57
0,64
Récidive (%)
- hépatique isolée (%)
Toxicité acceptable (douleur [n = 4], obstruction cathéter IAH [n = 2])
Prolongation de la SSP (e.p. hépatique) après résection de plus de 4 MH/CCR
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Goéré D et al., abstract 477 actualisé
55
Cancer colorectal
Chimiothérapie préopératoire des métastases hépatiques :
un traitement prolongé n'augmente pas la réponse histologique
mais augmente le risque de complications (1/2)
 219 patients, MD Anderson (Houston) et Candiolo (Italie)
 CCR métastatique (1999-2007)
 Chimiothérapie préopératoire par FOLFOX ± bevacizumab (BEV)
Réponse histologique en fonction du nombre de cycles (%)
(RC : réponse complète, RP : < 50 % cellules viables)
1-8
cycles
(n = 157)
≥9
cycles
(n = 62)
RC (%)
7
11
RP (%)
50
44
FOLFOX
RC (%)
5
10
(n = 117)
RP (%)
43
30
FOLFOX-BEV
RC (%)
9
9
(n = 102)
RP (%)
58
68
Total
La Lettre du Cancérologue
 1-8 versus ≥ 9 cycles :
57 % versus 55 %, NS
 FOLFOX-BEV versus FOLFOX :
• Globalement :
•
•
70 % versus 45 % (p < 0,001)
1-8 cycles :
67 % versus 48 % (p = 0,007)
≥ 9 cycles :
77 % versus 40 % (p = 0,01)
ASCO GI 2009 - D’après Zorzi D et al., abstract 295 actualisé
56
Cancer colorectal
Chimiothérapie préopératoire des métastases hépatiques :
un traitement prolongé n'augmente pas la réponse histologique
mais augmente le risque de complications (2/2)
1-8
cycles
≥9
cycles
p
SOS (%)
26
42
< 0,017
Insuffisance
hépatique
postopératoire
4
11
< 0,035
SOS (%)
Insuffisance
hépatique
postopératoire
FOLFOX
FOLFOX
-BEV
p
46/58
5/17
0,002
1/5
6/21
0,1
SOS : syndrome d’obstruction sinusoïdale
≥ 9 cycles = seul facteur associé au risque d'insuffisance hépatique postopératoire en analyse
multivariée (OR : 3,9 ; p = 0,031)
Pas de bénéfice d’une chimiothérapie prolongée en termes de réponse
Augmentation du risque de complications si chimiothérapie prolongée
Augmentation significative du taux de réponse avec BEV
Amélioration de la réponse histologique = amélioration de la survie ?
BEV associé à une diminution du risque de SOS (5 % versus 46 % si < 8 cycles
[p < 0,001], 17 % versus 58 % si ≥ 9 cycles [p = 0,002])
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Zorzi D et al., abstract 295 actualisé
57
Cancer colorectal
Étude CELIM (1/2)
Métastases hépatiques (MH) d’origine colorectale non résécables :
FOLFOX-6 + cetuximab ou FOLFIRI + cetuximab
 1re ligne
 MH non résécables :
• ≥ 5 MH et/ou
• techniquement non résécables
FOLFOX-6
+ cetuximab hebdo.
(n = 56)
(selon chirurgien/radiologue locaux)
 Pas de maladie extra-hépatique
 Karnofsky ≥ 80 %
 Stratification
• ≥ 5 MH versus MH techniquement
non résécables
• staging par TEP (O/N)
• IHC EGFR (+/-)
R
FOLFIRI
+ cetuximab hebdo.
(n = 55)
 Critère de jugement principal : taux de réponse (ORR)
 Evaluation à 8 cycles (6 cycles supplémentaires si résection, 4 sinon)
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Folprecht G et al., abstract 296 actualisé
58
Cancer colorectal
Étude CELIM (2/2)
Métastases hépatiques (MH) d’origine colorectale non résécables :
FOLFOX-6 + cetuximab ou FOLFIRI + cetuximab
FOLFOX-6 +
cetuximab
(n = 53)
FOLFIRI +
cetuximab
(n = 53)
Total
(n = 106)
K-Ras
sauvage
(n = 67)
K-Ras
muté
(n = 28)
ORR* (%)
68
57
62
70
43
SD (%)
28
30
29
21
46
Résection R0 (%)
38
30
34
33
Résection R1 ou
radiofréquence (%)
2
8
5
Résection R2 (%)
2
6
4
Radiofréquence (%)
9
6
8
* Réponses confirmées (RECIST ou résection)
Données de survie : non matures
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Folprecht G et al., abstract 296 actualisé
59
Cancer colorectal
Toxicité cutanée du panitumumab (pMab) :
faut-il prévoir un traitement préventif d’emblée ?
Étude STEPP (1/3)
FOLFIRI + pMab 6 mg/kg
Cancer colorectal
(J1 = J15)
métastatique
non résécable
(n = 95)
ECOG 0-1
Irinotecan + pMab 9 mg/kg
1re
(J1 = J21)
Échec
ligne avec
fluoropyrimide-oxaliplatine
± bevacizumab
Prophylaxie
systématique
de la toxicité cutanée*
R
(n = 48)
Traitement
de la toxicité cutanée
éventuelle lors de
son apparition**
(n = 47)
* Crème hydratante, crème de protection solaire, crème hydrocortisone 1 %, doxycycline 100 mg x 2/j
** À la discrétion de l’investigateur
 Critère de jugement principal : évaluation cutanée aux semaines 1 à 6, 7, 9/10, 13/14
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Lacouture ME et al., abstract 291 actualisé
60
Cancer colorectal
Toxicité cutanée du panitumumab (pMab) :
faut-il prévoir un traitement préventif d’emblée ?
Étude STEPP (2/3)
Traitement
prophylactique
(n = 48)
Traitement
à la demande
(n = 47)
31,0
40,7
Toxicité cutanée de grade 2 (%)
11 (23)
19 (40)
Toxicité cutanée de grade 3 (%)
3 (6)
10 (21)
Toxicité cutanée de grade 2 + 3 (%)
14 (29)
29 (62)
ORR (%)
7 (15)
5 (11)
SD (%)
24 (50)
25 (53)
Suivi médian (mois)
La Lettre du Cancérologue
OR
(IC95)
0,3
(0,1-0,6)
ASCO GI 2009 - D’après Lacouture ME et al., abstract 291 actualisé
61
Cancer colorectal
Toxicité cutanée du panitumumab (pMab) :
faut-il prévoir un traitement préventif d’emblée ?
Étude STEPP (3/3)
Résumé & Conclusions
 Traitement prophylactique : bien toléré
 Incidence de la toxicité cutanée de grade ≥ 2 : diminuée de plus de
50 % durant les 6 premières semaines par le traitement prophylactique
 Réduction de la toxicité non cutanée (diarrhée, neutropénie)
 Moins de retards d’administration du pMab (1 % versus 6 %)
 Amélioration de la qualité de vie, e.p. durant les 3 premières semaines,
période pendant laquelle la toxicité cutanée sévère est apparue dans le
groupe « traitement à la demande »
 Efficacité tumorale : apparemment non diminuée dans le groupe
« traitement prophylactique »
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Lacouture ME et al., abstract 291 actualisé
62
Cancer colorectal
FOLFIRINOX-cetuximab en traitement de 1re ligne
Résultats d'une étude de phase II française quadricentrique
 FOLFIRINOX (oxaliplatine 85 mg/m2 + irinotecan 180 mg/m2 + 5FUb 400


mg/m2 + 5FUc 2 400 mg/m2) + cetuximab + G-CSF J7-12, max 12 cycles
CCR métastatique, 1re ligne de traitement, PS 0-1, 18-75 ans (n = 42)
Objectif principal : taux de réponse complète (RECIST)
Toxicité grade 3/4
RO (%) (n = 37)
RO + SD (%)
92 (RC : 14)
97
Neutropénie (fébrile) (%)
38 (5)
Diarrhée (%)
52
SSP médiane (mois)
10,0
Vomissements (%)
10
SG médiane (mois)
27,2
Cutanée (%)
33
Neurologique (%)
19
2 décès toxiques (sepsis, perforation colique)
Réduction de la dose d’irinotecan recommandée (150 mg/m2)
Efficacité considérable, analyse selon statut K-Ras : en cours
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Ychou M et al., abstract 450 actualisé
63
Cancer colorectal
Le traitement à la carte est plus économique !
 Hypothèse : tous les cancers colorectaux métastatiques (CCRm)
reçoivent une 1re ligne avec cetuximab
 Conséquences économiques de la recherche du statut K-Ras ?
• incidence annuelle du CCRm (États-Unis) : 29 762 cas
• détermination du statut K-Ras : 452 dollars/patient, soit 13 millions de dollars
• coût moyen 24 sem. de traitement par cetuximab
•
(durée de traitement dans CRYSTAL) : 71 120 dollars/patient
si 35,6 % des patients ont un CCRm K-Ras muté et ne reçoivent pas de
cetuximab : économie théorique de 753 millions de dollars
753 millions – 13 millions = 740 millions d'économie (théorique) !
« Valide économiquement » (aux USA) la détermination du statut
K-ras pour ne pas traiter inutilement par cetuximab les patients
avec CCRm
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Shankaran V et al., abstract 298 non actualisé
64
Cancer colorectal
FOLFIRI-Bevacizumab en 1re ligne : une cohorte française (1/2)
 OMIT (Observatoire interrégional des Médicaments et de
l’Innovation Thérapeutique) Bretagne – Pays-de-Loire
•
•
•
•
45 centres publics ou privés
CCR métastatique non résécable
125 patients traités en 1re ligne par FOLFIRI + bevacizumab en 2006
Âge médian : 61 ans (> 70 ans : 20 %)
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Metges JP et al., abstract 398 actualisé
65
Cancer colorectal
FOLFIRI-Bevacizumab en 1re ligne : une cohorte française (2/2)
Total
(n = 125)
≤ 70 ans
(n = 100)
> 70 ans
(n = 25)
ORR (%)
33
34
28
SD (%)
18
18
20
PD (%)
33
32
36
Arrêt du traitement pour toxicité (%)
16
16
16
Résécabilité hépatique (%)
25
28
16
Résécabilité extra-hépatique (%)
6
7
0
15,4
18,6
13,4*
SSP médiane (mois)
* p < 0,05
SG médiane : 29 mois
Tolérance bonne, y compris chez les sujets âgés
Résécabilité secondaire et SG élevées dans cette population
non sélectionnée
La Lettre du Cancérologue
ASCO GI 2009 - D’après Metges JP et al., abstract 398 actualisé