L`abaissement de la fréquence cardiaque par l

RAPPORT SPÉCIAL
28 02
_ 2013 _ info@herz+gefäss
Un meilleur pronostic de l’insuffi sance cardiaque
L’abaissement de la fréquence cardiaque
par l’ivabradine améliore le résultat thérapeutique
Le président du symposium, le Professeur
René Lerch, de Genève, a rappelé dans son
introduction les progrès réalisés depuis ces
25 dernières années en matière de traitement
moderne de l’insuffi sance cardiaque : «Les re-
gistres de données suédoises nous montrent
que l’espérance de vie, en particulier chez les
jeunes patients souffrant d’insuffi sance car-
diaque (IC), a nettement progressé entre 1987
et 2003. Cependant, la mortalité à 5 ans reste
toujours élevée, avec environ 25 % chez les
patients plus jeunes et plus de 50 % chez les
patients plus âgés.» On peut donc améliorer
le traitement, par exemple par un abaissement
de la fréquence cardiaque (FCR). «Personnel-
lement, je suis étonné qu’on ne porte attention
qu’aujourd’hui à l’abaissement de la fréquence
cardiaque dans l’insuffi sance cardiaque, alors
qu’il a été établi depuis plus de 100 ans, qu’il
existait une relation étroite entre la fréquence
et la puissance contractile du muscle car-
diaque.»
La fréquence cardiaque élevée
comme facteur de risque
Le Docteur Micha T. Maeder, de St Gall, auquel
le Professeur Lerch a donné la parole à la fi n
de son allocution, a aussi parlé de l’importance
de la fréquence cardiaque au début de son ex-
posé. « Chez les patients atteints d’insuffi sance
cardiaque accompagnée d’un fonctionnement
restreint de la pompe, la fréquence cardiaque
représente un facteur pronostique précis », a-t-
il expliqué et fait référence à des données qui
avaient été collectées avant l’avènement des
bêtabloquants (1). «En raison de leur réduction
avérée de la mortalité de 30 à 35 %, les bê-
tabloquants représentent une composante du
traitement des insuffi sants cardiaques avec al-
tération de la pompe cardiaque», a poursuivi le
Dr Maeder. Comme cela a été mis en évidence,
le bénéfi ce des bêtabloquants est lié à la réduc-
tion de la fréquence cardiaque (2). «Pourtant,
nous savons aussi qu’un bêtabloquant ne par-
vient pas toujours à réduire la fréquence car-
diaque. Nous devons donc rechercher d’autres
possibilités. Dans les études, ils ont été aus-
si bénéfi ques aux patients chez lesquels la fré-
quence n’a pas été réduite. Cela signifi e que
les bêtabloquants procurent aussi un effet in-
dépendant de la fréquence cardiaque», a-t-il
fait remarquer.
L’étude SHIFT : l’ivabradine améliore
le pronostic de manière signifi cative
L’ivabradine (Procoralan®) représente une op-
tion infl uant sur la fréquence cardiaque. L‘iva-
bradine est une substance qui établit une liaison
sélective et spécifi que aux canaux f du nœud si-
nusal et inhibe ainsi le courant If. Cette inhibition
conduit à une prolongation de l’intervalle entre
deux potentiels d’action et donc à une réduc-
tion de la fréquence cardiaque (3). Elle n’a au-
cune infl uence sur d’autres paramètres, comme
par exemple la pression artérielle. L’étude SHIFT
(Systolic Heart Failure Treatment with the If In-
hibitor Ivabradin) a recherché si l’ivabradine
entraînait une amélioration des résultats cardio-
vasculaires chez des patients souffrant d’insuf-
fi sance cardiaque chronique NYHA II à IV, avec
fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG)
réduite, rythme sinusal et fréquence cardiaque
 70 bpm (battements par minute) (4).
«Les patients inclus dans l’étude ont reçu
un traitement standard stable et optimal. On a
donc essayé de titrer un bêtabloquant jusqu’à
la dose maximale possible (89 % sous bêta-
bloquants, 91 % sous
IEC/ sartans)», a souli-
gné le Dr Maeder. Avec
6505 patients, l’étude
SHIFT est à ce jour la
plus grande étude me-
née sur la morbidité et
la mortalité liées à
l’insuffi sance cardiaque
chronique. Le critère
de jugement primaire
combiné (mortalité car-
diovasculaire ou hos-
pitalisation dues à une
aggravation de l’insuf
fi -
sance cardiaque) a été
signifi cativement ré-
duit
de 18 % grâce à
l’action de l’ivabradine
(p < 0,0001). «A la dif-
férence des études sur
les bêtabloquants, la
mortalité globale n’a
pas été réduite de manière signifi cative dans
l’étude SHIFT», a ajouté le Dr Maeder. «Mais il
faut prendre en considération que nous avons
ici une situation de départ totalement diffé-
rente», a-t-il souligné. Sous ivabradine, la mor-
talité associée à l’insuffi sance cardiaque a
enregistré une réduction signifi cative (–26 %,
p = 0,014).
Par ailleurs, tous les critères relatifs à l’hos-
pitalisation (total des hospitalisations, hospi-
talisations cardiovasculaires, hospitalisations
pour insuffi sance cardiaque) ont été réduits
signifi cativement. Heidenreich et al. ont établi
qu’entre 2002 et 2006 le taux de réhospitali-
sation chez les patients insuffi sants cardiaques
avait augmenté par rapport au taux de mor-
talité (fi g. 1) (5). Or, une publication récente
d’une analyse de l’étude SHIFT a montré que
l’ivabradine pouvait réduire signifi cativement
le nombre de récidives d’hospitalisations mul-
tiples pour aggravation de l’insuffi sance car-
diaque (fi g. 2) (6).
Une autre sous-analyse de l’étude SHIFT a
enfi n examiné quel était l’impact du traitement
par ivabradine sur le remodelage cardiaque, un
facteur pronostique de l’IC (7). L’évaluation a
porté sur les données de 411 patients, notam-
ment une échocardiographie avant le début de
l’étude et huit mois après. Elle a démontré que
l’ivabradine réduisait signifi cativement l’indice
du volume télésystolique ventriculaire gauche
(LVESVI, critère primaire) par rapport au traite-
ment standard (–7,0 ml/m2 contre –0,9 ml/m2,
p = 0,0002). Une amélioration signifi cative a
été aussi constatée pour l’indice du volume té-
lédiastolique (p = 0,0019) et la fraction d’éjec-
tion ventriculaire gauche. Cela signifi e que
La fréquence cardiaque constitue un facteur pronostic chez les patients insuffi sants car-
diaques avec altération de la pompe. Néanmoins, un bêtabloquant ne parvient pas tou-
jours à abaisser suffi samment la fréquence cardiaque. L’ivabradine s’avère alors être une
bonne option. La grande étude SHIFT a montré que l’ivabradine pouvait apporter un bé-
néfi ce aux insuffi sants cardiaques ayant une fréquence cardiaque au repos de  70 bat-
tements par minute, en termes de morbidité et de mortalité. La Société Européenne de
Cardiologie (ESC) vient d’ajouter l’ivabradine dans ses recommandations.
(adaptation d’après 5)
adjustierte Odds-Ratio für Outcome
Abnahme
Fig. 1: Entre 2002 et 2006, le taux de réhospitalisation
des patients insuffi sants cardiaques a augmenté
Insuffi sance cardiaque (IC):
une maladie avec hospitalisations répétées
50 125 patients hospitalisés pour IC
Mortalité à 30 jours
Réhospitalisation pour IC à 30 jours
2002 2003 2004 2005 2006
AugmentationDiminution
1.6
1.4
1.2
1.0
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0.6
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RAPPORT SPÉCIAL
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3. DiFrancesco D, Camm JA. Heart rate lower ing by
specifi c and selective I(f) current inhibition with
ivabradine: a new therapeutic perspective in car-
diovascular disease. Drugs 2004;64:1757–65.
4. Swedberg K et al. Ivabradine and outcomes in
chronic heart failure (SHIFT): a randomised place-
bo-controlled study. Lancet 2010;376:875–85.
5. Heidenreich PA et al. Divergent trends in sur-
vival and readmission following a hospitaliza-
tion for heart failure in the Veterans Affairs health
care system 2002 to 2006. J Am Coll Cardiol
2010;56:362–8.
6. Borer JS et al. Effect of ivabradine on recurrent
hospitalization for worsening heart failure in pa-
tients with chronic systolic heart failure: the SHIFT
Study. Eur Heart J 2012;33:2813–2820.
7. Tardif JC et al. Effects of selective heart rate reduc-
tion with ivabradine on left ventricular remodelling
and function: results from the SHIFT echocardio-
graphy substudy. Eur Heart J 2011;32:2507–15.
8. Böhm M et al. Heart rate as a risk factor in chro-
nic heart failure (SHIFT): the associa tion between
heart rate and outcomes in a randomised placebo-
controlled trial. Lancet 2010;376:886–94.
9. Swedberg K et al. Effects on outcomes of heart
rate reduction by ivabradine in patients with
congestive heart failure: is there an infl uence of
beta-blocker dose? Findings from the SHIFT (Sys-
tolic Heart failure treatment with the I(f) inhi-
bitor ivabradine Trial) study. J Am Coll Cardiol
2012;59:1938–45.
10. McMurray JJV et al. ESC Guidelines for the diagno-
sis and treatment of acute and chronic heart failure
2012. Eur Heart J 2012;33,1787–1847.
IMPRESSUM
Rapport : Dr Therese Schwender
Rédaction : Christian Heid
Source : Symposium «Comment optimiser le traitement
de l’insuffi sance cardiaque ?» Cours de mise à jour,
médecine interne, Forum pour la formation médicale
continue. 27 novembre 2012, Zurich
Avec le soutien de Servier (Suisse) SA, Satigny
© Aerzteverlag medinfo AG, Erlenbach
l’ivabradine inverse signifi cativement le remo-
delage cardiaque (
p = 0,0003) .
Utilisation différenciée de l’ivabradine
«Nous devons encore nous poser la question
de savoir quels patients peuvent tirer le meil-
leur bénéfi ce de l’ivabradine», a développé le
Dr Maeder. Comme cela a été démontré, les
plus grands bénéfi ciaires sont surtout les pa-
tients avec fréquence cardiaque initiale la
plus élevée (8). «Cela signifi e que le bénéfi ce
est majeur si la fréquence cardiaque est éle-
vée.» Le Dr Maeder a évoqué aussi un point de
l’étude Shift qui a parfois été critiqué. «Il est vrai
que nous ne pouvons pas dire exactement dans
quelle mesure on a vraiment essayé d’atteindre
la dose de bêtabloquant maximale chez les pa-
tients inclus dans l’étude», a-t-il déclaré. Toute-
fois, une analyse récemment publiée a montré
que la dose de bêtabloquant n’avait pas d’im-
pact décisif sur le résultat de l’étude, contrai-
rement au degré de réduction de la fréquence
cardiaque (9). «Mais pensez également à l’ef-
fet des bêtabloquants indépendant de la fré-
quence, que j’ai mentionné auparavant», a-t-il
rappelé. Il est donc parvenu à la conclusion sui-
vante : «L’ivabradine améliore le résultat chez les
patients atteints d’insuffi sance cardiaque avec
une fréquence cardiaque de repos  70 bpm
sous traitement optimal. Le bénéfi ce est le plus
grand chez les patients présentant une fré-
quence cardiaque initialement élevée. Les ef-
fets des bêtabloquants sont incontestés et ne
dépendent pas seulement de la fréquence. Ils
doivent donc être utilisés. Si la fréquence car-
diaque reste malgré tout  70 bpm, l’ivabradine
représente une bonne alternative.»
L’ivabradine dans les nouvelles
recommandations de l’ESC
Le Dr Otmar Pfi ster, de Bâle, a présenté en-
suite les modifi cations les plus importantes ap-
portées aux nouvelles recommandations de la
Société Européenne de Cardiologie (ESC) en
ce qui concerne le traitement de l’insuffi sance
cardiaque (10). Il a commencé par le rappel
suivant : «Vous connaissez tous les inhibiteurs
de l’enzyme de conversion qui doivent impé-
rativement être utilisés en cas d’insuffi sance
cardiaque systolique. Il est toutefois important
de réaliser qu’on peut aussi les utiliser chez
des patients non symptomatiques.» Ce n’est
pas non plus une nouveauté
que tous les pa-
tients présentant une insuffi sance cardiaque
avec une FEVG < 40 % ont besoin d’un bêta-
bloquant. La nouveauté des recommandations
réside dans l’extension de l’indication aux anta-
gonistes de l’aldostérone. Ceux-ci sont mainte-
nant utilisés aussi pour les patients présentant
des symptômes moins importants (à partir du
stade II de la NYHA et une FEVG < 35 %).
L’ autre nouveauté des recommandations
de l’ESC est l’inclusion de l’ivabradine chez
les insuffi sants cardiaques en rythme sinusal
et ayant une fréquence
70 bpm sous traite-
ment bêtabloquant maximal toléré. Le Dr Pfi ster
a également ajouté : «L’ivabradine est en général
bien tolérée et surtout neutre pour la pression
artérielle.» Pour terminer, il a souligné que l’iva-
bradine ne se substituait pas à un traitement
par bêtabloquant. «Si l’objectif thérapeutique
d’une fréquence cardiaque de moins de  70
bpm malgré un traitement par bêtabloquant ex-
trêmement bien toléré n’est pas atteint, il est re-
commandé d’utiliser l’ivabradine.»
Litérature :
1. Maeder MT, Kaye DM. Differential impact of heart
rate and blood pressure on outcome in patients
with heart failure with reduced versus preser-
ved left ventricular ejection fraction. Int J Cardiol
2012;155:249–56.
2. McAlister FA et al. Meta-analysis: beta-blocker dose,
heart rate reduction, and death in patients with heart
failure. Ann Intern Med 2009;150:784–94.
Fig. 2: Le traitement par l’ivabradine réduit le risque d’une nouvelle hospitalisation due
à une aggravation de l’insuffi sance cardiaque
SHIFT : Récidive d’hospitalisations pour insuffi sance cardiaque
Ivabradine
(n=3241)
Traitement
standard
(n=3264)
RR
1ère
hospitalisation
514 (16%) 672 (21%) 0.75
2e
hospitalisation
189 (6%) 283 (9%) 0.66
3e
hospitalisation
90 (3%) 128 (4%) 0.71
valeur p
p<0.001
p<0.001
p=0.012
En faveur de traitement
standard + ivabradine
En faveur de
traitement standard
0.4 0.6 0.8 1.0 1.2
(adaptation d’après 6)
Procoralan® : Ivabradine. Comprimés à 5 mg sécables et à 7,5 mg. I: Traitement symptomatique de l’angor stable chronique
chez les patients coronariens en rythme sinusal. Procoralan est indiqué chez les patients présentant une contre-indica-
tion ou une intolérance aux bêta-bloquants ou en association aux bêta-bloquants chez des patients insuffi samment contrô-
lés par une dose optimale de bêta-bloquants, et dont la fréquence cardiaque reste supérieure à 60 bpm. Traitement de l’in-
suffi sance cardiaque chronique. Réduction des évènements cardiovasculaires (mortalité cardiovasculaire ou hospitalisa-
tion pour aggravation de l’insuffi sance cardiaque) chez des adultes en rythme sinusal présentant une insuffi sance cardiaque
chronique symptomatique avec une fraction d’éjection ventriculaire gauche  35 % et une fréquence cardiaque supérieure ou
égale à 70 bpm en complément d’une thérapie standard optimale en accord avec les recommandations en vigueur. P: La po-
sologie initiale est de 5 mg deux fois par jour, le matin et le soir au cours des repas. Après deux à quatre semaines de traite-
ment, cette posologie peut être augmentée à 7,5 mg deux fois par jour. Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque de re-
pos descend de façon persistante en dessous de 50 battements par minute (bpm), la dose doit être diminuée. CI: Hypersen-
sibilité connue à l’ivabradine, fréquence cardiaque de repos inférieure à 60 bpm avant le traitement, choc cardiogénique, in-
suffi sance hépatique sévère, hypotension sévère, bloc SA, bloc AV du 3ème degré, grossesse, allaitement ; utiliser avec pré-
caution lors d’insuffi sance rénale sévère, de bloc AV du 2ème degré, d’arythmie cardiaque ou d’AVC récent. IA: Inhibiteurs
puissants du CYP 3A4, médicaments allongeant l’intervalle QT ; associations nécessitant des précautions d’emploi: inhibi-
teurs modérés (diltiazem, vérapamil) et inducteurs du CYP 3A4. EI: Phosphènes, bradycardie, céphalées. P: Comprimés à 5
mg et à 7,5 mg: 56 et 112, catégorie B. Informations complémentaires : voir http://www.swissmedicinfo.ch/.
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caution lors d’insuffi sance rénale sévère, de bloc AV
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ment ajouté : «
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rtérielle.» Pour terminer, il a
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par bêtabloquant. «Si l’objectif
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bpm malgré un traitement par bêt
trêmement bien toléré n’est pas at
ommandé d’utiliser l’ivabradine.
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