Modalités d`utilisation du ceritinib (Zykadia™), inhibiteur de ALK de

Modalit´es d’utilisation du ceritinib (ZykadiaTM),
inhibiteur de ALK de 2e g´en´eration, dans le cancer
bronchique non `a petites cellules de stade avanc´e
Etienne Giroux Leprieur, Vincent Fallet, Marie Wislez
To cite this version:
Etienne Giroux Leprieur, Vincent Fallet, Marie Wislez. Modalit´es d’utilisation du ceritinib
(ZykadiaTM), inhibiteur de ALK de 2e g´en´eration, dans le cancer bronchique non `a petites
cellules de stade avanc´e. Bulletin du Cancer, John Libbey Eurotext, 2015, 102 (12), pp.1053-
1057. .
HAL Id: hal-01231450
http://hal.upmc.fr/hal-01231450
Submitted on 20 Nov 2015
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Modalités d’utilisation du ceritinib (Zykadia™), inhibiteur de ALK de 2ième
génération, dans le cancer bronchique non à petites cellules de stade avancé
Modalities of use of ceritinib (Zykadia), a 2nd generation ALK-inhibitor, in advanced
stage non-small cell lung cancer
Titre court : Ceritinib dans le cancer bronchique non à petites cellules
Etienne Giroux Leprieur1,2, Vincent Fallet3, Marie Wislez4,5
1- Service de Pneumologie et Oncologie thoracique, APHP – Hôpital Ambroise Paré, 9
avenue Charles de Gaulle, F-92100 Boulogne-Billancourt
2- Laboratoire EA4340, Biomarqueurs en Cancérologie et Onco-Hématologie, Université
Versailles - Saint Quentin en Yvelines, 9 avenue Charles de Gaulle, F-92100
Boulogne-Billancourt
3- Service de Pneumologie, Groupe Hospitalier Paris - Saint Joseph, 185 rue Raymond
Losserand, F-75014 Paris
4- Service de Pneumologie, APHP – Hôpital Tenon, 4 rue de la Chine, F-75020 Paris
5- Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06, GRC n°04, Theranoscan, F-75252, Paris
Auteur correspondant : Pr Marie Wislez, Service de Pneumologie, APHP – Hôpital Tenon,
4 rue de la Chine, 75020 Paris. Tel: [phone]. Fax: [phone]. Email:
[email protected]

Résumé
Environ 4% des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) de stade avancé ont un
réarrangement de ALK, avec une forte sensibilité aux inhibiteurs de ALK comme le
crizotinib. Cependant, la grande majorité de ces tumeurs vont avoir une progression tumorale
après plusieurs mois de traitement par crizotinib. Le ceritinib est un inhibiteur de ALK de
2ième génération, qui a montré une efficacité notable dans le traitement des CBNPC avec
réarrangement de ALK. Les résultats d’une phase I ont objectivé un taux de réponse de 58%,
avec un taux similaire que les patients aient été traités on non préalablement par le crizotinib.
De plus, des réponses cérébrales ont été mises en évidence. Les résultats préliminaires de
l’essai de phase II ont confirmé ces données. Ces résultats prometteurs ont permis
l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) européenne du ceritinib dans le traitement des
CBNPC de stade avancé avec réarrangement de ALK après échec ou intolérance du
crizotinib.
Abstract
Around 4% of advanced non-small cell lung cancers (NSCLC) harbor a ALK-rearrangement,
with high sensitivity to ALK inhibitor as crizotinib. However, the vast majority of these
tumors ends with a tumor progression after several months of treatment with crizotinib.
Ceritinib is a 2nd generation ALK inhibitor, which showed high efficiency in NSCLC with
ALK-rearrangement. Results from phase I trial showed a response rate at 58% in these
tumors, with a similar rate for previously crizotinib-treated patients or crizotinib-naïve
patients. Moreover, cerebral responses were observed with ceritinib. Preliminary date from a
phase 2 trial confirmed these results. These promising results allowed a European marketing
authorization (Autorisation de Mise sur le Marché, AMM) since May 2015 for the treatment
of advanced NSCLC with ALK-rearrangement and resistance or intolerance to crizotinib.
Mots-clés : cancer bronchique non à petites cellules ; réarrangement de ALK ; ceritinib
Key-words: non-small cell lung cancer; ALK rearrangement; ceritinib

Introduction
Le récent démantèlement moléculaire des adénocarcinomes bronchiques a permis de mettre
en évidence une anomalie moléculaire dans près de la moitié des cas [1]. Dans 3 à 4% des
CBNPC, il existe un réarrangement du gène ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) [1-4],
responsable de la synthèse d’une protéine de fusion aux propriétés oncogéniques. En 2011, le
crizotinib (inhibiteur de tyrosine kinase d’ALK) s’est imposé comme la thérapie ciblée de
référence des CBNPC de stade avancé avec réarrangement de ALK, avec des taux de réponses
de près de 60% à 8 semaines [4]. L’essai de phase III comparant le crizotinib et une
chimiothérapie par platine/pemetrexed en 1ière ligne des CBNPC de stade IV a mis en
évidence des taux de réponse de 74% avec le crizotinib (versus 45% avec la chimiothérapie,
p<0,0001), et une survie sans progression (SSP) de 10,9 mois (versus 7,0 mois avec la
chimiothérapie ; p<0,0001) [5]. Cependant, la grande majorité des patients finit par avoir une
progression tumorale sous ce traitement, après un délai parfois prolongé. Par ailleurs, 12% des
patients traités par crizotinib dans la phase III ont dû interrompre leur traitement du fait de
problème de tolérance [5]. Le ceritinib (LDK 378) est un inhibiteur d’ALK de 2ième
génération. Les résultats des données précliniques et des essais de phase I et II dans le
CBNPC ont permis cette année l’Autorisation de Mise sur la Marché en France du ceritinib
dans le traitement des CBNPC avec réarrangement de ALK de stade IV résistants ou
intolérants au crizotinib. Dans cette revue, nous proposons de décrire le mode d’action du
ceritinib et les principaux résultats des essais précliniques et cliniques.
Voie ALK et mécanismes de résistance au crizotinib
ALK est un récepteur membranaire à domaine tyrosine kinase. Les réarrangements ALK
impliquent l’exon 20 qui code pour la région tyrosine kinase d’ALK induisant alors la

formation d’un gène de fusion et l’activation constitutive de la protéine ALK, avec
stimulation des voies de signalisation d’aval (PI3K, STAT3, JAK2) [2]. Le gène partenaire du
réarrangement est dans la très grande majorité des cas le gène EML4 (Echinoderm
Microtubule associated protein Like 4). D’autres partenaires ont été décrits, comme les gènes
TFG (TRK-fused gene), KIF5B (Kinesin Family member 5B) et KLC1 (Kinesin Light Chain
1). Dans les CBNPC, on retrouve un réarrangement de ALK de manière préférentielle chez les
patients jeunes, non-fumeurs et dans les adénocarcinomes [3]. Ces adénocarcinomes avec
réarrangement de ALK sont le plus souvent d’architecture solide ou acinaire, avec des massifs
cribriformes et des cellules « en bague à chaton », et exprimant le TTF1 (Thyroid
Transcription Factor 1) [3]. Jusqu’à présent, il était admis que le réarrangement ALK était
exclusif des mutations d’EGFR et des mutations de Kras, même si des cas de présence
conjointe de réarrangement de ALK et de mutation d’EGFR ou de Kras ont été rapportés
récemment [6,7]. La recherche de réarrangement de ALK se fait par FISH (Fluorescence In
Situ Hybridation). Récemment, se sont développées des techniques d’immunohistochimie
pour la mise en évidence de réarrangement, avec des résultats intéressants, notamment en
termes de valeur prédictive négative [8]. Certaines plateformes les utilisent donc pour du
screening et ne confirment par FISH que les résultats positifs.
La présence d’un réarrangement de ALK rend la tumeur particulièrement sensible à certaines
thérapies ciblées, comme le crizotinib, qui est le seul à avoir une AMM dans le traitement des
patients ayant reçu au moins un traitement antérieur pour un CBNPC ALK-positif et avancé
depuis 2012 [4,9]. Les taux de réponse sont importants (74%), et les réponses prolongées
(SSP de 10,9 mois) [5]. Cependant, l’apparition à terme d’une résistance secondaire est la
règle, avec une progression cérébrale dans près d’un cas sur deux. L’analyse des biopsies des
CBNPC ayant acquis une résistance au crizotinib a permis de mettre en évidence plusieurs
types d’anomalies moléculaires. Dans un tiers des cas, il existe une amplification du gène