Accès sécurisé au crizotinib pour les patients souffrant d`une tumeur

AcSé CRIZOTINIB
Accès sécurisé au crizotinib pour les patients souffrant d’une tumeur porteuse
d’une altération génomique sur une des cibles biologiques de la molécule
Phase : II
Type d'essai : Interventionnel
Classe d'âge : Adultes
Etat de l'essai : Ouvert
Objectif principal
Evaluer l'efficacité du crizotinib seul sur divers type de tumeurs en se basant sur la présence d'altérations moléculaires
activatrices identifiées sur des gènes cibles du crizotinib, par cohorte, par pathologie et par cible.
Objectifs secondaires
Evaluer le profil de toxicité du crizotinib.
Evaluer la faisabilité en France d’un essai de phase II multidisciplinaire et multi institutionnel guidé par une analyse
moléculaire et basé sur un screening multi-tumoral de haute qualité.
Résumé / Schéma de l'étude
Les patients reçoivent du crizotinib PO en continu, 250mg 2 fois par jour.
Ce traitement est répété jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité intolérable ou d’une condition
intercurrente compromettant la poursuite du traitement.
Les patients sont suivis régulièrement au cours de cet essai. Ces visites de suivi comprennent notamment des
examens cliniques complets et un bilan biologique toutes les 2 semaines pendant 2 mois, puis toutes les 4 semaines.

Critères d'inclusion
Homme ou femme âgé de plus de 1 an.1
Diagnostic de cancer localement avancé inopérable ou métastatique (tumeur solide ou hémopathie maligne) de
tout type histologique (excepté un cancer du poumon non à petites cellules avec des translocations dérivées d’ALK)
et considéré par l’investigateur comme ne pouvant bénéficier d’une autre thérapie validée (ce qui signifie pour la
pédiatrie, une rechute après un premier traitement standard mené à bien, ou une situation sans traitement standard
avec survie < 10%).
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Au moins une altération spécifique identifiée parmi les gènes ALK, MET, RON et ROS1 déterminée au niveau de
la lésion primitive et/ou d’un site métastatique telle que :
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1. Tout type de translocation d’ALK dans un Lymphome Anaplasique à grandes cellules (ALCL), un cancer du
sein, un cancer colorectal, une tumeur myofibroblastique inflammatoire un carcinome rénal ou un cancer
anaplasique de la thyroïde.
2. Amplification / gain de copie (CNG) d’ALK dans un rhabdomyosarcome, un carcinome rénal ou un
neuroblastome.
3. Mutation d’ALK dans un neuroblastome ou un cancer thyroïdien anaplasique.
4. Amplification/CNG de MET dans un cancer gastrique, ovarien, colorectal, hépatocarcinome, CBNPC ou un
glioblastome.
5. Mutation de MET dans un cancer thyroïdien, un carcinome papillaire rénal ou un cancer colorectal.
6. Translocation de ROS1 dans un cholangiocarcinome ou un CBNPC.
7. Mutation ou amplification/CNG de RON dans un cancer gastrique (dans une seconde phase de l’essai).
8. Toute autre pathologie portant une de ces altérations, y compris sur le gène AXL. Les patients inclus dans des
programmes de recherche pangénomiques, porteurs d’altérations spécifiques sur au moins une des cibles du
crizotinib différente de celles précédemment listées (c.-à-d. AXL, etc.) sont aussi éligibles. La liste des
altérations, variants oncogéniques et autres gènes cibles pourra être développée tout au long de l’essai selon
leur pertinence.
Maladie mesurable selon les critères RECIST version 1.1 avec une lésion cible d’au moins 20 mm (ou 10 mm
avec un CT scanner spiralé) et la présence d’au moins une lésion mesurable selon RECIST en dehors d’un champ
précédemment irradié ou d’un champ potentiel d’irradiation palliative.
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Pour les patients atteints de tumeurs cérébrales primitives (enfant ou adulte), les lésions seront évaluées par
mesures bidimensionnelles : deux diamètres perpendiculaires d’au moins 10 mm par IRM ou CT scan sur au moins
deux coupes axiales, en dehors de toute zone soumise à des rayonnements dans les 3 mois précédents l’évaluation
afin d’éviter l’observation d’une pseudoprogression.
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Les éventuelles toxicités liées à un précédent traitement anti-cancéreux systémique et/ou à de la radiothérapie
devront être résolues, c-à-d. ≤ grade 1, avec un délai de wash-out d’au moins 3 semaines pour les traitements
systémiques et une durée équivalente à 5 demi-vies pour les thérapies ciblées. Les patients atteints d’ALCL recevant
de la vincristine, vinblastine ou des traitements non-hématotoxiques peuvent avoir une période de wash-out écourtée
à 2 semaines.
6
Les patients ayant reçu un médicament expérimental sont éligibles après un période de wash-out de 4 semaines
ou équivalente à 5 fois la demi-vie du produit, selon celle qui est la plus longue.
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Fonction hématologique appropriée :8
1. Polynucléaires neutrophiles ≥ 1.0 x 10 /L.
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2. Plaquettes ≥ 75 x 10 /L, plaquettes ≥ 50 x 10 /L pour les ALCL avec moelle osseuse atteinte ; plaquettes ≥
100 x 10 /L pour les tumeurs cérébrales primitives ou secondaires.
9 9
9
3. Hb ≥ 8 g/L.
Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min d’après la formule de Cockroft et Gault.9
Fonction hépatique :10
1. Bilirubine sérique ≤ 1.5 x LSN sauf si syndrome de Gilbert.
2. ASAT et ALAT ≤ 5 x LSN si présence de métastases hépatiques ou ≤ 3 x LSN si présence de métastases
hépatiques associées à une fibrose avancée (FibroTest > 0.48) ou ≤ 3 x LSN en absence de métastases
hépatiques.
Les patients présentant des valeurs strictement normales pour les taux de calcium et de magnésium dans les 14
jours et de potassium dans les 72 heures précédant le début du traitement.
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Indice de performance ECOG de 0 à 2, ou Karnofsky > 50 % ou Lansky Play Scale (< 12 ans) > 50% (pour les12

tumeurs du SNC, on tiendra compte de la déficience neurologique due à la maladie)
Espérance de vie ≥ 3 mois.13
Les patients susceptibles de procréer, doivent accepter d’utiliser un moyen de contraception efficace, pratiquer
des méthodes adéquates de contrôle des naissances, ou pratiquer l’abstinence complète pendant toute la durée du
traitement, 2 semaines avant la 1ère prise du médicament expérimental et pendant au moins 3 mois après la dernière
dose du traitement à l’étude.
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Les femmes non stériles en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours
précédant l’inclusion et/ou un test de grossesse urinaire 72 heures avant l’administration du traitement à l’étude.
15
Les femmes allaitante doivent arrêter l’allaitement avant la 1ère administration du produit à l’étude et jusqu’à 3
mois après la dernière dose.
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Les patients doivent être couverts par un régime de sécurité sociale.17
Note d’information et consentement éclairé signé par le patient. Pour un patient âgé de moins de 18 ans, le
patient et les parents sont informés et le consentement éclairé est signé par les parents.
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Critères de non-inclusion
Patient atteint d’un cancer du poumon non à petites cellules avec des translocations dérivées d’ALK. 1
Patient éligible pour un essai clinique avec un traitement anticancéreux (y compris le crizotinib) ciblant la même
altération moléculaire et ouvert au recrutement en France dans la pathologie du patient. Les patients qui ne sont pas
éligibles pour cet essai restent éligibles pour l’étude AcSé.
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Une altération génomique limitée à une surexpression d’ALK, MET, RON, ROS1 ou de toute autre cible du
crizotinib (c-à-d. sans augmentation du nombre de copies ou d’altération structurelle du gène) ne sera pas suffisante
pour l’éligibilité. Seuls les patients atteints d’un ALCL sont éligibles si leur tumeur est ALK positive par
immunohistochimie.
3
Précédent traitement par crizotinib.4
Chirurgie majeure ou embolisation tumorale dans les 4 semaines et chirurgie mineure dans les 2 semaines
précédant le début du traitement à l’étude. Pour les tumeurs cérébrales primitives ou secondaires, une chirurgie
cérébrale ne peut pas avoir été pratiquée dans les 4 semaines précédant le début du traitement par crizotinib.
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Les patients atteints d’autres pathologies sévères intercurrentes et/ou non contrôlées qui pourraient
compromettre leur participation à l’étude, telles que, mais non limitées à :
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1. Dans les 3 mois avant le début du traitement à l’étude: infarctus du myocarde, angine sévère/instable, pontage
d’une artère coronaire/périphérique ou accident vasculaire cérébral y compris une ischémie transitoire.
2. Insuffisance cardiaque congestive.
3. Syndrome du QT long congénital.
4. Fréquence cardiaque ≤ 45 pulsations/minute.
5. Dysrythmies cardiaques de Grade ≥ 2, fibrillation auriculaire non contrôlée quel que soit le grade, ou ECG avec
un intervalle QTc > 470 msec au calcul automatique.
6. Pour les patients atteints de tumeurs cérébrales (primitive ou secondaire) : une hypertension non contrôlée,
définie par une pression artérielle systolique (PAS) ≥ 140 mmHg ou une pression artérielle diastolique (PAD) ≤ 90
mmHg.
7. Antécédents ou existence connue de fibrose interstitielle diffuse, disséminée/bilatérale de Grade 3 ou 4 ou de
maladie interstitielle pulmonaire, y compris de pneumopathie, pneumopathie d’hypersensibilité, pneumopathie
interstitielle, bronchiolite oblitérante et fibrose pulmonaire, mais ne concerne pas des antécédents de
pneumopathie radique.
8. Compression médullaire sauf si la douleur est contrôlée et stable et que le patient a récupéré ses fonctions
neurologiques.
9. Méningite carcinomateuse ou maladie leptoméningée.
10. Infection connue par HIV, hépatite A, B ou C active, ou hépatite B ou C latente, ou toute autre infection non
contrôlée.
11. Autre maladie chronique grave ou aiguë (y compris des problèmes gastrointestinaux graves tels qu’une
diarrhée ou un ulcère) ou conditions psychiatriques, ou pathologie rénale en phase terminale sous hémodialyse
ou anomalies biologiques, qui pourraient sur jugement de l’investigateur et/ou du promoteur, augmenter le niveau

de risque du patient lors de sa participation à l’étude ou de l’exposition au traitement de l’étude et qui, de fait, le
rendent inéligible.
12. Pour les patients atteints de tumeurs cérébrales (primitive ou secondaire) : détection à l’IRM ou au CT scan
d’une réelle malformation artério-veineuse (le développement d’une malformation veineuse ne constitue pas un
risque de saignement), anévrisme intracrânien non traité, angiome caverneux (symptomatique ou en
développement ou ayant été précédemment hémorragique), angiopathie amyloïde, tout saignement intracrânien
nouveau ou significatif (grade ≥ 2) dans les 14 jours qui précèdent l’initiation du traitement autre que des micro-
saignements détectés par un IRM en séquence pondérée T2, ou récent écoulement sanguin sous-dural non
traité.
Les patients prenant des médicaments connus comme des inhibiteurs puissants du CYP3A4, (tels que, mais non
limité à, l’atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, néfazodone, nelfinavir, ritonavir,
saquinavir, télithromycine, troléandomycine, voriconazole), ou des inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que mais
non limité à la carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampine, et le millepertuis) ne sont pas
éligibles si ces traitements ne peuvent pas être substitués 14 jours avant le début du traitement par crizotinib.
7
Les patients prenant des médicaments non-substituables qui sont des substrats du CYP3A4 avec des indexes
thérapeutiques étroits, tels que la dihydroergotamine, aripiprazole, ergotamine, halofantrine, pimozide, triazolam
astémizole, cisapride, et terfénadine.
8
Les patients, ayant des tumeurs cérébrales primitives ou secondaires, prenant des traitements antiplaquettaires
ou anticoagulants prescrits en traitements curatifs, ne sont pas éligibles si ces traitements ne peuvent pas être
arrêtés 7 jours avant le début de l’administration du crizotinib.
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Les patients dont l’état mental ne permet pas une bonne compréhension de l’étude ou qui sont dans
l’impossibilité de se soumettre au suivi médical et aux exigences du protocole pour des raisons psychologique,
familiale, sociale ou géographique; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant son inclusion dans
l’essai.
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Individus privés de liberté ou placés sous l’autorité d’un tuteur.11
Calendrier prévisionnel
Lancement de l'étude : Juillet 2013
Fin estimée des inclusions : Juillet 2019
Nombre de patients à inclure : 500
Informations complémentaires
Etudes biologiques associées : Etudier des mécanismes moléculaires supplémentaires chez les patients présentant une
réponse tumorale par rapport aux patients non répondeurs au sein de la même cohorte.
Etablissement(s) participant(s)
> Centre Antoine Lacassagne (CAL)
(06) ALPES-MARITIMES
Pr. Jean-Marc FERRERO
Investigateur principal

> Centre Azuréen de Cancérologie (CAC)
(06) ALPES-MARITIMES
> Centre Hospitalier de Cannes Pierre Nouveau
(06) ALPES-MARITIMES
> CHU de Nice
(06) ALPES-MARITIMES
> Centre Hospitalier du Pays d'Aix - Centre Hospitalier Intercommunal Aix-Pertuis
(13) BOUCHES-DU-RHÔNE
> Hôpital Européen Marseille
(13) BOUCHES-DU-RHÔNE
> CHRU de Marseille
(13) BOUCHES-DU-RHÔNE
Dr. Benjamin HOCH
Investigateur principal
Dr. Régis KAPHAN
Investigateur principal
Dr. Marilyne POIREE - Hôpital L'Archet II
Investigateur principal
Dr. Jacques LE TREUT
Investigateur principal
Dr. Yves RINALDI
Investigateur principal