Diagnostic moléculaire / Activité des plateformes

Newsletter
crizotinib
_____ Gilles Vassal
Accès sécurisé au crizotinib pour les patients
souffrant d’une tumeur porteuse d’une altération génomique
sur une des cibles biologiques de la molécule
Voici la première Newsletter du Projet AcSé crizotinib,
premier projet du Programme Accès Sécurisé aux
innovations thérapeutiques de l’INCa. Il y aura au moins
trois Newsletters par an.
Projet ambitieux et innovant dans le champ de la
médecine personnalisée, sa raison d’être est le principe
d’équité d’accès des patients en situation de rechute ou
de progression aux traitements innovants potentiellement
efficaces, dans le cadre sécurisé d’une recherche biomédicale
et non par une prescription hors AMM. Innovant parce
que le critère d’inclusion est l’altération moléculaire et
non la pathologie. Innovant parce qu’il s’appuie sur les 27
plateformes INCa qui réalisent les diagnostics moléculaires
et qui sont mobilisées pour introduire et faire progresser ces
nouveaux tests dans leur activité. Ambitieux parce qu’il se veut
largement accessible sur le territoire dans les CHU, les CLCC,
les CHG et les hôpitaux privés qui veulent faire participer leurs
patients et satisfont aux exigences des Bonnes Pratiques
Cliniques de la recherche biomédicale. Plus de 100 centres
investigateurs sont déjà déclarés. Mobilisateur puisque les
groupes et inter-groupes des pathologies concernées sont
associés au pilotage du projet. Ce projet académique soutenu
par la Fondation ARC et en partenariat avec Pfizer s’inscrit,
sans concurrence, de façon claire, lisible et transparente
dans le paysage du développement des thérapies ciblées
en France. En effet, un patient dont la tumeur présente une
altération d’une des cibles du crizotinib ne peut participer à
l’essai AcSé crizotinib s’il est éligible dans un essai, industriel
ou académique, d’une thérapie dirigée contre la même cible
dans la pathologie concernée.
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N°
Décembre 2o13
Diagnostic moléculaire / Activité
des plateformes
Le diagnostic moléculaire est réalisé au sein des
27 plateformes de génétique moléculaire participant au
programme AcSé. Il concerne deux types d’altérations
moléculaires : les mutations des gènes ALK et MET et les
altérations chromosomiques (translocations et amplifications)
des gènes ALK, MET et ROS1. Toutes ces plateformes se sont
engagées à réaliser les recherches de mutations. Concernant
la recherche d’anomalies chromosomiques, un précriblage par
immunohistochimie est réalisé systématiquement par les 27
plateformes avant confirmation par FISH des résultats positifs.
La confirmation est réalisée dans l’une des 11 plateformes
effectuant ces analyses.
Parallèlement au déroulement de l’essai clinique, les analyses
réalisées dans les plateformes contribueront également à
alimenter une base de données gérée par l’INCa. Celle-ci
fournira des informations précieuses à l’échelle nationale
sur les altérations moléculaires identifiées et leur fréquence
dans les tumeurs étudiées au sein de la population
française. Ainsi, début décembre, cette base de données
contient 129 comptes-rendus réalisés dans le cadre d’AcSé.
Ceux-ci se répartissent majoritairement entre des patients
atteints de cancers du poumon et de cancers du sein.
Enfin, réactivité est le maître mot de la mise en œuvre. Parce
que, au cours des trois prochaines années, de nouvelles
connaissances vont être générées sur ALK, MET, ROS1 mais
aussi RON et AXL dans certaines pathologies. Le programme
pourra rapidement mettre en place le diagnostic
moléculaire et le protocole sera amendé pour évaluer l’effet
de crizotinib. C’est déjà le cas avec le rôle de ALK dans les
cancers anaplasiques de la thyroïde qui n’était pas connu
au printemps 2012 quand le programme a été conçu.
Réactivité parce qu’il faudra s’adapter et réagir en fonction
du recrutement, des effets observés et de l’environnement.
L’équipe projet est toute entière mobilisée pour faire de ce
projet un succès au bénéfice des patients. N’hésitez pas à
nous contacter !
Newsletter AcSé crizotinib – n° 01 – Décembre 2013
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Pour assurer un suivi aussi précis que possible de
l’activité des plateformes, il est essentiel que
chaque demande de diagnostic moléculaire
émanant du clinicien ou de la RCP soit adressée
sur la fiche de prescription AcSé.
Tous les résultats, positifs et négatifs, issus du
diagnostic moléculaire AcSé doivent être adressés à l’INCa
pour alimenter la base de données. Les plateformes
pourront regrouper les CR anonymisés pour faire des
envois mensuels. Seuls les cas détectés positifs pour une
anomalie devront immédiatement être adressés à l’INCa.
Questions Réponses
Questions
Réponses
Existe-t-il un document d’information sur
le diagnostic moléculaire destiné au patient ?
OUI, ce document est en préparation.
Quel est le délai entre l’envoi de l’échantillon
et le résultat du diagnostic moléculaire ?
Le délai maximum recommandé pour le rendu des résultats est de 1 mois. Idéalement, ce délai
devrait être de 2 semaines.
À quelle plateforme doit-on envoyer
les échantillons ?
L’envoi se fait à la plateforme de génétique moléculaire de votre choix parmi les 27 participant
à l’essai. La plateforme réalisera les recherches de mutations ainsi que les tests par IHC et en cas
de résultat positif elle transmettra le dossier à l’une des 11 plateformes effectuant les analyses
FISH pour confirmation de l’amplification ou de la translocation.
Quel est le meilleur moment pour proposer
le diagnostic au patient ?
Le diagnostic doit être proposé lorsque l’équipe médicale évalue que le patient arrive en
situation d’impasse thérapeutique. À ce stade, une vérification du dossier médical permet
d’écarter d’emblée toute contre-indication à l’usage du crizotinib selon les critères d’inclusion
du protocole. L’objectif étant de disposer du diagnostic moléculaire positif pour proposer
l’étude dans un délai compatible avec une prise en charge optimale du patient.
Quels sont les seuils des tests moléculaires
pour proposer l’inclusion dans l’essai ?
Les seuils de positivité ont été établis par un groupe de travail chargé du suivi du programme
de diagnostic moléculaire. Il est constitué de biologistes et de pathologistes experts dans les
différents domaines concernés. Ces seuils établis sont communs pour toute la France, ce qui
permettra ensuite une analyse rigoureuse de l’essai clinique.
Un document récapitulatif de ces critères a été élaboré et sera actualisé régulièrement. Celui-ci
est disponible sur demande auprès de l’INCa.
Faut-il réaliser la FISH systématiquement ?
Faut-il faire une recherche de mutation
sur un prélèvement qui a été détecté positif
en IHC pour une anomalie ?
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Newsletter AcSé crizotinib – n° 01 – Décembre 2013
Un pré-criblage en IHC est réalisé par les plateformes mais tous les résultats positifs devront
systématiquement être confirmés par FISH.
Ceci n’est pas applicable aux lymphomes anaplasiques à grandes cellules dont le diagnostic
repose sur l’IHC.
Il est important de noter que la recherche des anomalies sur un échantillon donné ne doit
pas se faire de manière séquentielle mais en parallèle. Ainsi, pour un même échantillon, la
recherche de la mutation sera déclenchée de manière concomitante à l’IHC.
Clinique
Organisation
Les 21 cohortes pré-définies pour le diagnostic moléculaire à travers les plateformes concernent 14 pathologies différentes ainsi
qu’un groupe de pathologies pédiatriques, toutes susceptibles de présenter une altération d’une des cibles du crizotinib :
1. Lymphome anaplasique à grandes cellules – enfants
et adultes – Translocation ALK
13. Carcinome rénal papillaire – adultes – Mutation MET
ou Amplification MET
2. Cancer colorectal – adultes - Translocation ALK
14.Carcinome hépatique - adultes – Amplification MET
3. Cancer colorectal – adultes – Amplification MET
4. Cancer colorectal - adultes – Mutation MET
15.Neuroblastome – enfants et adultes – Amplification ALK ou
Mutation ALK
5. Cancer du poumon non à petites cellules - adultes –
Amplification MET
16.Tumeur inflammatoire myofibroblastique – enfants et
adultes – Translocation ALK
6. Cancer du poumon non à petites cellules - adultes –
Translocation ROS1
17.Rhabdomyosarcome (alvéolaire et embryonnaire) – enfants
et adultes – Amplification ALK
7. Cancer du sein – adultes – Translocation ALK
18.Glioblastome – adultes – Amplification MET ➔ ouverte
après amendement n° 5 – prévue en janvier 2014
8. Cancer gastrique - adultes – Amplification MET
9. Cholangiocarcinome – adultes – Translocation ROS1
10. Cancer de l’ovaire - adultes – Amplification MET
11. Carcinome rénal à cellules claires – adultes – Translocation ALK
12. Carcinome rénal à cellules claires – adultes – Amplification ALK
19.Cancer anaplasique de la thyroïde - adultes – Mutation ALK
20.Cancer de la thyroïde (folliculaire + médullaire + papillaire) –
adultes – Mutation MET
21.Maladies pédiatriques diverses rares associées à une
altération d’une des cibles du crizotinib.
Avant chaque inclusion, les dossiers médicaux seront revus pour avis par le coordonnateur investigateur et le référent
expert de la pathologie concernée :
P at h o l o g i e s
Groupes / Intergroupes
Référent
Foie – voies biliaires
UCGI
David MALKA
Estomac-œsophage
FFCD
Thomas APARICIO
Colorectal
GERCOR
Christophe TOURNIGAND
Lymphome
LYSARC
Roch HOUOT
Glioblastome
ANOCEF
Luc TAILLANDIER
Ovaire
ARCAGY Gineco
En attente
Pathologies pédiatriques
SFCE
Gilles VASSAL
Poumon
IFCT
Denis MORO-SIBILLOT
Rhabdomyosarcome
Tumeur Inflammatoire Myofibroblastique (TMI)
GSF / NetSarc / SFCE
Jean-Yves BLAY / Gilles VASSAL
Rein
GETUG
Bernard ESCUDIER
Sein
UCBG
Hervé BONNEFOI
Thyroïde
TUTHYREF
Yann GODBERT
pour
AcSé
Newsletter AcSé crizotinib – n° 01 – Décembre 2013
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Points importants
L’amendement substantiel N° 5, déposé aux autorités
mi-novembre et dont la mise en application est prévue pour
janvier 2014, intègre les principales modifications suivantes :
 Accès élargi aux patients souffrant de tumeurs cérébrales
primitives ou secondaires, accompagné de critères
d’inclusion et de suivi spécifiques (recommandations de
l’ANOCEF) :
 ouverture de la cohorte glioblastome,
 inclusion des patients avec des lésions cérébrales secondaires
de toute pathologie incluse dans AcSé,
 inclusion dans la cohorte pédiatrique des gliomes de haut
grade et du tronc cérébral.
 Précisions sur les pathologies pédiatriques à inclure dans
la cohorte N° 21 :
 hépatoblastomes avec amplification ou mutation MET,
 carcinomes rénaux médullaires avec translocation ALK,
médulloblastomes anaplasiques avec amplification ou
mutation MET,
gliomes de haut grade et du tronc cérébral avec
amplification de MET,
pathologies non prédéfinies identifiées par la voie de
programmes de profilage moléculaire.
 La cohorte N° 8 sera renommée en « cancer gastrique et de
la jonction œso-gastrique, adultes, amplification MET ».
 La cohorte N° 19 « cancer anaplasique de la thyroïde –
adultes Mutation ALK » sera élargie aux translocations ALK.
 Création d’une nouvelle cohorte : « Tumeurs adultes rares
associées à une altération d’une des cibles du crizotinib
identifiée grâce aux programmes pangénomiques » :
cette cohorte permettra de traiter les patients pour lesquels
il n’existe pas encore de cohorte spécifique définie. Dès lors
que des signaux d’efficacité seront détectés sous crizotinib,
ou bien que des données d’incidence de l’anomalie seront
rapportées dans la pathologie, un processus de création de
cohorte spécifique pourra être enclenché.
 Précisions sur le traitement :
possibilité d’utiliser la forme liquide du crizotinib chez
les adultes en incapacité d’avaler les gélules (exemple :
dysphagie importante due à une compression tumorale
chez les patients atteints de cancer de la thyroïde). Le
critère d’inclusion précisant la capacité du patient à avaler
et retenir les gélules sera donc supprimé.
 un questionnaire d’évaluation du goût de la solution orale
de crizotinib sera proposé à tout patient utilisant cette
forme galénique.
Rappels
 Inclusion dans un essai « concurrent » (critère de noninclusion N° 2) : Avant toute inclusion dans l’étude, il est
nécessaire de vérifier si le patient peut se voir proposer un
autre essai clinique actif en France avec un traitement anticancéreux (y compris le crizotinib) ciblant la même altération
moléculaire. Afin de vérifier ce point, l’INCa met à disposition
de tous, le registre des essais cliniques via le lien suivant :
http://www.e-cancer.fr/recherche/acces-aux-moleculesinnovantes/le-programme-acse#participer.
 Surveillance cardiaque et réalisation des ECG : l’utilisation
du crizotinib dans le cadre d’une recherche biomédicale qui
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Newsletter AcSé crizotinib – n° 01 – Décembre 2013
cherche à établir son intérêt thérapeutique dans une grande
variété de pathologies impose qu’une surveillance particulière
soit établie autour des risques potentiels liés à son usage.
La toxicité cardiaque du crizotinib est connue et décrite
sous la forme d’un allongement du QTc observé chez moins
de 5 % des patients et pouvant conduire à un risque accru
d’apparition de torsades de pointe. Un suivi spécifique et
rigoureux de la fonction cardiaque est préconisé dans le
protocole selon le schéma décrit ci-dessous. Une attention
toute particulière sera portée au bon déroulement de cette
surveillance par les ARCs Unicancer lors des monitorings.
État d’avancement
L’étude est ouverte aux inclusions depuis le
23 juillet 2013. Pour répondre à l’attente
des patients en termes d’équité d’accès à
l’innovation et de proximité géographique, il
est important de mailler le territoire avec la plus
grande offre possible de centres participants.
C’est pourquoi le processus de déclarations
de nouveaux établissements intéressés et
éligibles pour la recherche se fait en continu,
avec des dépôts mensuels auprès du CPP et
de l’ANSM. À ce jour, 119 sites ont été déclarés
au CPP. Le statut des établissements déclarés
est illustré de la façon ci-contre :
119 sites déclarés
17
20
82
Au 12 décembre : 57 sites sont ouverts aux inclusions. La liste et les coordonnées des centres ouverts est consultable via
le lien internet suivant :
http://www.unicancer.fr/sites/default/files/Liste_centres_ouverts_recrutement_acse_crizotinib.pdf
CHU−CH
CLCC
Privé
Newsletter AcSé crizotinib – n° 01 – Décembre 2013
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À la date du 12/12/2013, 12 patients ont été inclus dans 9 cohortes différentes selon la répartition suivante :
1
Pathologies diverses adultes, altération détectée par programme pangénomique
21. Maladies pédiatriques diverses rares
20. Cancer de la thyroïde (folliculaire, médullaire, papillaire) − adultes − Mutation MET
19. Cancer anaplasique de la thyroïde − adultes − Mutation ALK
1
18. Glioblastome − adultes − Amplification MET
17. Rhabdomyosarcome (alvéolaire et embryonnaire) − enfants et adultes − Amplification ALK
1
16. Tumeur inflammatoire myofibroblastique − enfants et adultes − Translocation ALK
1
15. Neuroblastome − enfants et adultes − Amplification ALK ou Mutation ALK
1
14. Carcinome hépatique − adultes − Amplification MET
13. Carcinome rénal papillaire − adultes − Mutation MET ou Amplification MET
12. Carcinome rénal à cellules claires − adultes − Amplifcation ALK
11. Carcinome rénal à cellules claires − adultes − Translocation ALK
1
1
10. Cancer de l’ovaire − adultes − Amplification MET
9. Carcinome des voies biliaires − adultes − Translocation ROS1
8. Cancer gastrique − adultes − Amplication MET
7. Cancer du sein − adultes − Translocation ALK
4
6. Cancer du poumon non à petites cellules − adultes − Translocation ROS1
5. Cancer du poumon non à petites cellules − adultes − Amplification MET
4. Cancer colorectal − adultes − Mutation MET
1
3. Cancer colorectal − adultes − Amplification MET
2. Cancer colorectal − adultes − Translocation ALK
1. Lymphome anaplasique à grandes cellules − enfants et adultes - Translocation ALK
0
1
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3
4
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Questions Réponses
6
Questions
Réponses
Puis-je inclure un patient atteint d’une
pathologie non citée dans le protocole mais
porteur d’une altération moléculaire ciblée
par le crizotinib ?
Cette possibilité sera effective à partir de janvier 2014, mais dès à présent, nous vous
invitons à adresser de l’information sur ces cas cliniques à UNICANCER qui évaluera
le dossier en lien avec l’investigateur coordonnateur et les experts référents des
pathologies si approprié.
Un patient adulte incapable d’avaler les gélules
peut-il être inclus ?
OUI, il est possible de mettre à disposition de ces patients la solution buvable
initialement destinée aux enfants. À partir de janvier 2014, un questionnaire
d’évaluation du goût sera remis à tout patient utilisant cette forme galénique, au
moment de l’initiation de la solution buvable puis tous les 2 cycles jusqu’au 6ème cycle.
Quel est le délai de réception des traitements
et quelles sont les modalités de commande ?
La réception est estimée à 48h maximum APRÉS l’inclusion du patient. Pour réduire ce
délai, il est recommandé de prendre contact avec UNICANCER précocement dans le
processus d’inclusion du patient pour que la commande puisse être anticipée.
Au regard du nombre important de centres participant à l’étude, AUCUN stock
d’avance ne peut être envoyé en pharmacie après la mise en place.
Veuillez noter qu’à partir de janvier 2014, les demandes de réapprovisionnement
devront impérativement être effectuées via le CRF électronique.
Peut-on surveiller l’apparition des kystes rénaux
par échographie plutôt que par scanners
ou IRM ?
OUI. En revanche, la même technique devra être utilisée tout au long de l’étude afin
d’assurer une bonne comparaison entre les examens.
Pourquoi doit-on faire des ostéodensitométries
chez les enfants ?
L’impact du crizotinib sur la croissance osseuse n’est pas connu, c’est pourquoi il est
nécessaire d’instaurer une surveillance auprès des enfants en croissance.
Newsletter AcSé crizotinib – n° 01 – Décembre 2013
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Dr Natalie HOOG LABOURET
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Lien Internet INCa : http://www.e-cancer.fr/recherche/acces-aux-molecules-innovantes/le-programme-acse
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Tél : 01 44 23 55 84
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ARC Coordinatrice d’études :
Veronica PEZZELLA-WILLI
Lien Internet UNICANCER : http://www.unicancer.fr/rd-unicancer/programme-acse
Étude réalisée avec le soutien de la Fondation ARC pour la recherche sur le cancer,
partenaire de Unicancer sur les essais cliniques de Médecine Personnalisée,
et le soutien institutionnel de Pfizer.
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