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Chapitre 4 Mécanismes Réactionnels Table des Matières Introduction & Motivation 1. Le carbone comme base de la chimie organique 2. La nature de la liaison covalente 2.1. Orbitales atomiques et hybridation 2.2. Formation des liaisons simples 2.3. Formation des liaisons multiples 2.4. Délocalisation d’électrons, aromaticité, structures de résonance 3. La structure moléculaire 3.1. Règles de base de la nomenclature 3.2. Isomères 4. Mécanismes réactionnels 4.1. Thermodynamique et cinétique des réactions 4.2. Substitutions nucléophiles 4.3. Substitutions nucléophiles sur les carbonyles 4.4. Additions électrophiles sur liaisons multiples 4.5. Substitutions électrophiles sur les composés aromatiques 4.6. Réactions d’élimination 4.7. Réactions radicalaires 5. Quelques classes de composés organiques 1h 1h 8h 2h 1h 1h 4h 4h 2h 2h 8h 1h 3h 1h 1h 1h 1h 6h 108 4.1 Thermodynamique, Cinétique et Classification des Réactions “Chimie Organique” de Paul Arnaud: chapitre 5, pp 105-114 Bilan et Mécanisme Réactionnel bilan réactionnel réactifs R O OH + acide produits H HO R' H2O alcool + OH OH + HO R' OH H R O OH R' ~H H O H R O OH R' O R eau O R' ester mécanisme réactionnel +H R catalyseur –H – H2O R O R' OH étape élémentaire • le bilan réactionnel décrit les réactifs et les produits d´une réaction • le mécanisme réactionnel décrit les étapes élémentaires de la réaction • le catalyseur joue un rôle dans la réaction mais il ne change pas après la réaction Mécanismes réactionnels 110 Thermodynamique des Réactions Chimiques (1) • la thermodynamique dépend des énergies mises en jeu lors des réactions chimiques R O OH + H2O HO R' ¢G R = ¢G R + RT ln + R O O R' [R–COOR’][H2 O] [R–COOH][R’–OH] ¢G R > 0 réaction endergonique, a lieu de droite à gauche ¢G R = 0 réaction en équilibre ¢G R < 0 réaction exergonique, a lieu de gauche à droite • l´enthalpie libre de réaction ΔG détermine le sens de la réaction • l´enthalpie libre standard de réaction ΔG° correspond à des conditions standards (1 bar, 25°C, tous les R R réactifs à 1 mol/L) Mécanismes réactionnels 111 Thermodynamique des Réactions Chimiques (2) • toutes les réactions chimiques dans un système fermé évoluent jusqu’à atteindre l’équilibre thermodynamique R O OH + ¢G R = ¢G R + RT ln KR = H2O HO R' [R–COOR’]eq [H2 O]eq [R–COOH]eq [R’–OH]eq [R–COOR’]eq [H2 O]eq [R–COOH]eq [R’–OH]eq ¢G R⇥ = RT ln K R pK R = pK R / + R O O R' =0 log K R ¢G R™ RT • la constante d´équilibre K est le ratio des concentrations à l´équilibre des produits et des réactifs • l´enthalpie libre standard de réaction ΔG° détermine la position de l´équilibre (à une température donnée) R R Mécanismes réactionnels 112 Thermodynamique des Réactions Chimiques (3) • l’équation de Gibbs-Helmholtz sépare l’enthalpie libre standard de réaction en une contribution enthalpique et entropie R ¢G R⇥ = ¢HR⇥ O OH + HO R' T ¢S R⇥ H2O + R O O R' Équation de Gibbs-Helmholtz ¢HR < 0 réaction exothermique, si la somme des énergies de liaisons est négative ¢HR > 0 réaction endothermique, si la somme des énergies de liaisons est positive ¢S R < 0 réaction exotropique, le désordre/le degré de liberté diminue ¢S R > 0 réaction endotropique, le désordre/le degré de liberté augmente • enthalpie standard de réaction ΔH° négative (avantageux) si les liaisons des produits sont plus fortes • entropie standard de réaction ΔS° positive (avantageux) si le désordre augmente R R Mécanismes réactionnels 113 Cinétique des Réactions Chimiques • la cinétique d´une réaction correspond à la vitesse à laquelle se déroule une réaction chimique R O OH + H2O HO R' E r= cRCOOR’ = cH2O O R' dc(t) RCOOH = −k ∫ dt c(t) 2RCOOH c(t) RCOOH = t R O dc(t) RCOOH = −k ⋅ c(t) RCOOH ⋅ c(t) ROH = −k ⋅ c(t) 2RCOOH dt r=∫ cRCOOH = cR’OH + 1 1 + kc(0) RCOOH t • les vitesses de réaction r = dc /dt décrive l’évolution du rapport des concentrations réactifs/produits • les lois de vitesse décrivent les relations entre vitesses de réaction r et concentrations c • les lois de vitesse sont des équations différentielles, dont les solutions sont polynomiales ou exponentielles i i i 114 Ordre de Réaction et Molécularité vitesses de réactions r sont proportionnelles au produit des concentrations des réactifs selon leur • lesmolécularité • le facteur de proportionnalité est la constante de réaction k premier ordre monomoléculaire r 1f = k 1f · [A] second ordre A monomoléculaire B bimoléculaire bimoléculaire A+B C+D troisième ordre trimoléculaire monomoléculaire r 3f = k 3f · [A][B ][C ] A+B+C troisième ordre trimoléculaire r 2f = k 2f · [A][B ] 2 r 4f = k 4f · [A] [C ] 2A+B D bimoléculaire 2C premier ordre r 1r = k 1r · [B ] second ordre r 2r = k 2r · [C ][D] premier ordre r 3r = k 3r · [D] second ordre r 4r = k 4r · [C ]2 • la molécularité correspond au nombre de réactifs mis en jeu dans une réaction chimique • l’ordre d’une réaction est la somme de tous les exposants des concentrations des réactifs dans la loi de vitesse • pour des réactions simples à une seule étape, c’est la molécularité qui détermine l’ordre de la réaction 115 Relation entre Thermodynamique et Cinétique • à l’équilibre thermodynamique, les concentrations des réactifs / produits ne changent plus • les deux réactions inverses ont une vitesse égale r 2f = k 2f · [A][B ] A+B C+D r 2r = k 2r · [C ][D] r 2f = r 2r k 2f · [A][B ] = k 2r · [C ][D] k 2f k 2r = [C ][D] =K [A][B ] • le ratio des constantes de vitesse des deux réactions inverses détermine la constante d’équilibre K • plus la réaction directe est rapide (par rapport à la réaction inverse), plus K est grand • plus la réaction directe est rapide (par rapport à la réaction inverse), plus l’équilibre est déplacé vers le produit de réaction 116 Profils Réactionnels Simplifiés (1) réactionnels sont des diagrammes énergétiques simplifiés. Ils décrivent le chemin de plus • lesbasseprofils énergie allant des réactifs aux produits sur la surface d’énergie E Br + H H Br H + H P E ‡ S ‡ P S dHH dHBr Rkt • les réactifs et les produits sont des composés stables, i.e. des minima sur la surface d´énergie • les états de transition (‡) sont des points selles de la surface d´énergie, i.e. des maxima. 117 Profils Réactionnels Simplifiés (2) réactionnels sont des diagrammes énergétiques simplifiés. Ils décrivent le chemin de plus • lesbasseprofils énergie allant des réactifs aux produits sur la surface d’énergie E Br + H H Br H + H P E ‡ S ‡ P S dHH dHBr Rkt • les réactifs et les produits sont des composés stables, i.e. des minima sur la surface d´énergie • les états de transition (‡) sont des points selles de la surface d´énergie, i.e. des maxima. 118 Relation entre les Profils Réactionnels, la Thermodynamique, et la Cinétique • les profils réactionnels représentent à la fois la thermodynamique et la cinétique d’une réaction ¢G R⇥ = RT ln K R E ¢G R⇥ = ¢G ‡f ‡ ∆Gf‡ < ∆Gr‡ S KR = ∆Gf° = – ∆Gr° < 0 exergonique, rapide P ¢G r‡ kf kr E A,r ⇥ ¢G r‡ = RT ln k r endergonique, lente Rkt E A, f ⇥ ¢G ‡f = RT ln k f • l’enthalpie libre standard de réaction ΔG° est la différence entre les énergies (S) et (P) • ΔG° est aussi la différence entre les énergies libre de transition ΔG des deux réactions inverses • la constante de vitesse k dépend de l’énergie d’activation E (qui correspond à peu près à ΔG ) ‡ A ‡ 119 Cinétique des Réactions et Énergie Themique • à une température T, l’énergie des molécules est définie par la distribution de Boltzmann 8 3/2 E 1/2 –E p(E) = ( ) ( ) exp( ) kT π kT p E T1 ‡ T2 S T3 ∆Gf° = – ∆Gr° < 0 P E Rkt • à température élevée, plus de molécules ont une énergie supérieure à l’énergie d’activation E • les deux réactions inverses sont accélérées, mais la réaction directe l’est encore plus (si exergonique) A 120 Interprétation Cinétique de l’Équilibre • une réaction plus exergonique sera déplacée du coté des produits ¢G R⇥ = RT ln K R E E ‡ S ‡ S ∆Gf° = – ∆Gr° < 0 ∆Gf° = – ∆Gr° < 0 P P Rkt Rkt • le ratio des énergies d’activation change: réaction directe accélérée, réaction inverse ralentie une température donnée, cela résulte en un plus grand (petit) nombre de molécules avec une énergie • àsupérieure à l’énergie d’activation de la réaction directe (inverse) 121 Profils de Réaction : Thermodynamique et Cinétique • un changement d’énergie d’activation a un effet sur les vitesses de réactions mais pas sur l’équilibre ¢G ‡f = RT ln k f E et ¢G r‡ = RT ln k r E ‡ ∆Gf S ‡ ‡ ∆Gf‡ ∆Gr‡ S ∆Gf° = – ∆Gr° < 0 P ∆Gr‡ ∆Gf° = – ∆Gr° < 0 P Rkt Rkt • avec une énergie d’activation plus faible, les réactions directe/inverses sont accélérées pareillement catalyseur offre un (nouveau) parcours réactionnel avec une énergie d’activation plus faible, sans • unchanger l’équilibre 122 États Métastables nergie d’activation est beaucoup plus élevée que l’énergie thermique disponible, l’équilibre ne peut • sipasl’éêtre atteint ¢G ‡f = RT ln k f et ¢G r‡ = RT ln k r E E ‡ métastable ‡ ∆Gf‡ S ∆Gf‡ ∆Gr‡ S ∆Gf° = – ∆Gr° < 0 ∆Gr‡ ∆Gf° = – ∆Gr° < 0 P P Rkt Rkt • avec des énergies d’activation très grandes, les deux réactions inverses sont infiniment lentes • même les réactifs de plus haute énergie sont “stables cinétiquement”, “métastables” 123 Réactions à Différentes Températures • un changement de température entraine des changements cinétiques et thermodynamiques ¢G R⇥ = ¢HR⇥ T ¢S R⇥ ¢G ‡f = RT ln k f ¢G R⇥ = RT ln K R et et ¢G r‡ = RT ln k r E E ‡ ‡ ∆Gf‡ S S ∆Gr‡ ∆Gf° = – ∆Gr° < 0 ∆Gf° = – ∆Gr° < 0 P • • P Rkt Rkt un changement de la température change l’équilibre (du fait de l’équation de Gibbs-Helmholtz) un changement de température provoque aussi une augmentation des constantes de vitesse à cause de l’énergie thermique des molécules 124 Le Postulat de Hammond et le Principe de Polanyi • Principe de Polanyi et Postulat de Hammond pour des réactions élémentaires de mécanismes similaires ‡3 état de transition “tardif” E énergie d´activation élevée ‡2 ‡1 état de transition “anticipé” énergie d´activation basse S P3 endergonique P2 ∆G3f‡ > ∆G2f‡ = ∆G2r‡ > ∆G3f‡ ∆G3f° > ∆G2f° = 0 > ∆G3f° P1 exergonique Rkt de Polanyi: la différence entre les énergies d’activation est proportionnelle à la différence entre • Principe les enthalpies libres de Hammond: la géométrie d’un état de transition est semblable à celle des espèces les plus • Postulat proches en termes d’énergie libre 125 Réactions à Plusieurs Étapes réactions élémentaires sont les étapes entre différents niveaux de minimum d´énergie, cad, entre les • lesréactifs(R), intermédiaires réactionnels (I), et les produits(P). L´ensemble est séparé par des états de transitions. (‡) E étape élémentaire1 étape élémentaire 2 ‡1 ‡2 ∆G1f‡ > ∆G1r‡ lente R ∆G2f‡ < ∆G2r‡ I rapide ∆Gf° = – ∆Gr° < 0 P • • • CR la vitesse de réaction et la molécularité sont controlées par l´étape la plus lente, appelée l´étape cinétiquement déterminante. l´étape de génération de l´intermédiaire réactionnel est l´étape cinétiquement déterminante. l´intermédiaire est une bonne approximation pour l´état de transition de l´étape déterminante 126 Classification des Réactions Organiques • classification suivant le type de réaction, le type de changement dans la topologie moléculaire. Substitution R1 X R2 R3 + Y R1 + X R2 Substitution R1 R3 R2 R4 R1 R3 R2 R4 R1 Addition +X +Y R2 R1 X Élimination Addition + Y Élimination R2 X Réarrangement Y R3 Réarrangement Y R3 Y R R4 3 Y R1 R2 X R R2 R4 3 Y R1 R3 127 128 4.2 Substitutions Nucléophiles (Réactions SN) “Chimie Organique” de Paul Arnaud: chapitre 26, pp 609-618 “Chimie Organique” de Paul Arnaud: chapitre 13, pp 305-312 Substitutions Nucléophiles (Réactions SN) Méchanisme SN1: Le groupe partant part le premier (et permet ainsi au nucléophile d´arriver) intermédiaire réactionnel R1 – LG R3 + Nu R2 nucléophile Nu + groupe partant R1 C LG R2 R3 centre électrophile substitution nucléophile R1 Nu C R R3 2 + LG état de transition R1 Nu LG R3 R2 Méchanisme SN2: le nucléophile attaque (et force simultanément le groupe partant à partir) • un nucléophile est donneur, un électrophile est accepteur d´une paire d´électrons Mécanismes réactionnels 130 Réactions SN1 Mécanisme SN1: L’Etape Déterminante est Monomoléculaire R1 – LG R1 C LG R2 R3 R3 + Nu R1 Nu C R R3 2 R2 E ‡1 ‡2 ∆G1f > ∆G ‡ ‡ 1r slow S ∆G2f‡ < ∆G2r‡ I fast ∆Gf° = – ∆Gr° < 0 P Rkt • le départ du groupe partant génère un carbocation en tant qu´intermédiaire réactionnel • la formation de l´intermédiaire est énergétiquement défavorable; c’est l´étape déterminante • Un bon groupe partant et un carbocation stable diminuent l´énergie de l´intermédiaire Mécanismes réactionnels 132 Mécanisme SN1: Perte de l’Information Stéréochimique • si le centre electrophile est un stéréocentre, et le réactif de départ un énantiomère pur: sp3 R1 C LG R2 R3 sp2 sp3 R1 Nu C R R3 2 R1 – LG R3 énantiomère pur R2 planaire, achiral + sp3 R1 C Nu R2 R3 mélange racémique or + Nu • le départ du groupe partant génère un carbocation qui est planaire, achiral, et hybridé sp • l’attaque du nucléophile peut se faire des deux cotés avec la même probabilité • le produit contient toujours un centre électrophile qui est un stéréocentre; mais en mélange racémique 2 133 Analogie des Réactions SN1 et des Réactions Acido-basiques • les réactions S 1 sont des dissociations cation-anion très similaires aux réactions acido-basiques N R2 R1 R3 réaction SN1 R1 LG R3 acide de Lewis R2 + LG groupe partant réaction acido-basique H LG acide de Brønsted pK A = – log K A = H + LG base conjuguée [H+ ][LG ] log H–LG • les valeurs pK sont une mesure de l’acidité pour un acide de Brønsted • plus le pK est faible, plus l’équilibre est déplacé du coté des ions dissociés correspondant au groupe partant est donc une bonne mesure de sa qualité • le(pluspK basde l’acide = meilleur) A A A 134 Qualité du Groupe Partant • approximativement la qualité d´un groupe partant est l´inverse de la basicité de l´anion obtenu • échelle suivant les valeurs de pK des acides correspondants. A O O S H O CF3 O O S H O Me > –15 > –10 H I 3 O > –7 > –10 H F O O S H O H Br H OH 16 CF3 > –1 > –9 > H O O H Cl H NH2 38 Me 5 > –7 > H O H F 3 > H CH3 48 • les résidus avec un pK < 0 correspondant sont de bons groupes partants • les résidus avec un pK < 10 correspondant des groupes partants modérés • les résidus avec un pK < 20 correspondant sont des groupes partants mauvais • les résidus avec un pK > 20 correspondant ne sont pas des groupes partants A A A A Mécanismes réactionnels 135 Noms Usuels et Abbréviations de Groupes Partants Importants O O S R O CF3 > R OTf trifluorométhanesulfonate triflate Mécanismes réactionnels O O S R O Me > R OMs méthanesulfonate mésylate O O S R O O > R OTs 4-toluènesulfonate tosylate R O O CF3 R OTFA trifluoroacétate > R O Me R OAc acétate 136 Stabilisation du Carbocation • les carbocations sont déficients en électrons, ils doivent être stabilisés par un groupe donneur en électrons R H R D > H > H > triphénylméthyl trityl diphénylméthyl R Si R >> > H R >> H R Sn H H >> H H >> R R R éthenylméthyl carbone allyl tertiaire > H R R carbone secondaire > H R H >> > carbone primaire C phényl (sp2) A phénylméthyl benzyl • les réactions S 1 sont très favorisées en position benzyllique ou allylique • les réactions S 1 sont également observées sur des carbones sp fortement substitués • les réactions S 1 ne sont jamais observées sur un phényle (ou sur d’autres carbones sp ou sp) N N N 3 2 137 Stabilisation du Carbocation par Délocalisation d’Électron • stabilisation des carbocations allyl ou benzyl par résonance (effet +M) H H C H H H H H H H H HC H CH comparé au cation phényl: • plus il y a de délocalisation (groupes donneurs, large système aromatique), meilleure est la stabilisation H H C H RO RO H H H RO C H H H H RO RO CH H • si groupe partant en position allylique ou benzylique, substitution nucléophile de type S 1 très probable N 138 Stabilisation du Carbocation par Hyperconjugation et sur des Éléments Électropositifs • plus il y a de délocalisation (groupes donneurs, large système aromatique), meilleure est la stabilisation + < < Hδ R H< C < C δ– R H δ+ H H C H C H H C H R R C H H C H R R C R R H H C H C R R • stabilisation par diminution de l’électronégativité (et de la taille) du centre cationique R R Sn R EN 1.9 > R R Si R EN 1.9 > R R C R EN 2.5 • plus il y a de groupes alkyles (plus il est substitué), plus le carbocation est stabilisé • en particulier, les atomes électropositifs comme le silicone sont de bons centres électrophiles pour S 1 N 139 Exemples de Réactions de type SN1 bon groupe partant Cl trityl chloride + MeOH nucleophile modéré – Cl méthanol + MeOH OMe nucleophile modéré –TfO Br benzylbromotriflate –H cation très bien stabilisé bon groupe partant OTf + NaOAc Me O H CH2 + Br acétate de sodium Na O O – Na CH3 OAc Br cation bien stabilisé 140 Réactions SN2 Mécanisme SN2: Étape Déterminante Bimoléculaire Nu sp3 R1 C LG R2 R3 R1 Nu sp3 R1 Nu C R R3 2 – LG LG R3 R2 E ‡ ΔG1f‡ > ΔG1r‡ S ΔGf° = – ΔGr° < 0 P Rkt • l’attaque du nucléophile ne peut pas donner d’intermédiaire stable (carbone pentavalent) • les réactions S 2 se font en une seule étape, passant par un état de transition “pentavalent” • l’étape déterminante est donc bimoléculaire, et favorisée par de bons nucléophile et centre électrophilique N 142 Visualisation des Orbitales Moléculaires de la Réaction et de l’État de Transition • l’état de transition “pentavalent” est possible grace à la formation et scission simultanées d’une liaison E Nu R1 C R2 R3 LG σ* ‡ ΣE/2 Nu R1 C R2 R3 R1 Nu (S) σ* LG C R R3 2 LG (P) σ R1 Nu σ C R R3 2 LG • un nucléophile interagit avec les orbitales antiliantes σ* de la liaison C-LG • attaque dorsale et simultanément départ du groupe partant • état de transition “précoce” (ressemble plus au réactif; Hammond) pour éviter un état “pentavalent” • un bon nucléophile (et un bon groupe partant) favorise la réaction S 2 N 143 Stéréoinversion au cours d’une Réaction SN2 • si le centre électrophile est un stéréocentre, et le composé de départ un énantiomère pur Nu sp3 R1 C LG R2 R3 énantiomère pur R1 Nu – LG LG R3 R2 énantiomère pur sp3 R1 Nu C R R3 2 énantiomère pur stéréoinversion • attaque dorsale, donc nucléophile et groupe partant de part et d’autre du centre électrophile de transition avec géométrie “trigonale-bipyramidale”, R –R dans le même plan, puis passe de • état l’autre coté • la stéréoconfiguration est inversée (Walden Umkehr), et l’information stéréochimique est préservée 1 3 144 Nucléophilicité • détermination de la nucléophilicité relative n selon Pearson: Nu MeOH + + kNu H 3C I kMeOH H 3C I n= log Nu CH 3 + I MeO CH 3 + H I k Nu k MeOH • la nucléophilicité diminue quand l’électronégativité et la polarisabilité augmentent I > Br > Cl > F R 3C >> R 2N >> RO >> F • nucléophiles anioniques toujours plus forts que les neutres; nucléophilicité réduite par effet stérique R 2P > R 2N > R 3P > R 3N RS > RO > R 2S > R 2O H H C O H H > R C O H H > R C O R R > R C O R • les nucléophiles sont aussi des bases; mais nucléophilicité = cinétique; basicité = thermodynamique • il y a des tendances claires, mais il n´y a pas d´échelle simple pour la valeur d´un nucléophile! Pearson et al., J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 3319. 145 Où Va Se Produire la Substitution Nucléophile? Br – Br Br Br OTf Cl Si Br OEt EtO EtO Cl + EtO – Cl + Br + EtO – TfO Cl OEt + EtO – Br Br Cl + EtO Cl Si OEt + EtO OEt + EtO OEt Si OEt 146 Exemples de Réactions SN2 • Synthèse de Williamson des éthers pK A 11 RO OR HO 2 OH + Br RO HO pK A 17 OR RO + 2 NEt 3 base pK A 11 O OR O – 2 HNEt 3Br HO • Synthèse de Gabriel des amines primaires K * Br O O N N O O H 2N NH 2 hydrazine –KBr O HN – HN * NH 2 S-amphetamine O • si réactions selon mécanisme S 2, la stéréochimie doit être respectée N 147 Substitution Nucléophile: Mécanisme SN1 ou SN2? • considérer la qualité du groupe partant, la stabilisation du carbocation, et la nucléophilicité du nucléophile OAc OTf + NaOAc OAc OAc + * OAc – NaOTf excellent groupe partant carbocation bien stabilisé nucléophile moyen OAc * CH 3 * Cl groupe partant moyen carbocation non stabilisé bon nucléophile SN1 + NaSAc – NaCl SN2 perte de stéréochimie mélange racémique OAc * CH 3 * SAc inversion de la stéréoconfiguration • donnez des arguments pour justifier votre choix de mécanisme • prendre en compte explicitement les conséquences sur la stéréochimie (aussi dans la nomenclature) 148 4.3 Substitutions Nucléophiles sur les Carbonyles Réactions Nucléophiles sur les Composés Carbonyles • les atomes carbonyl sont intrinsèquement des centres électrophiles très réactifs –– O δ C H δ+ H R O C R R O C R R R O π (HOMO) π (HOMO) R R O π* (LUMO) π* (LUMO) • l’oxygène (très électronégatif) donne une charge partielle positive (effet –I) • les structures de résonance de C=O donnent une charge positive formelle supplémentaire (effet –M) • l’orbitale π* (LUMO) a un grand lobe sur le carbone qui dépasse du plan moléculaire 150 Substitution Nucléophile sur les Composés Carbonyles: Mécanisme d’Addition–Elimination (SAE) sp2 R sp3 O C LG O C Nu LG R + Nu sp2 sp3 + O C LG Nu R – LG R O C LG E or ‡1 + Nu ‡2 ∆G1f > ∆G ‡ ‡ 1r slow S ∆G2f‡ < ∆G2r‡ I fast ∆Gf° = – ∆Gr° < 0 P Rkt • • l’addition du nucléophile avant le départ du groupe partant est possible, il y a donc un vrai intermédiaire du nucléophile donne un mélange racémique d’intermédiaires, mais sans conséquence sur la • l’attaque géométrie du produit les carbones carbonyl sont tétravalents, mais hybridés sp2 et donc insaturés 151 Réactivité des Composés Carbonyles • la réactivité de la première étape (pour un nucléophile donné) dépend de l’électrophilicité du carbone O R Hal O > R O O R >> O R H O > halogénures d’acides anhydrides d’acides cétones effet –M et/ou –I R O >> R' R aldéhydes OR' O > R' esters NR' 2 amides > O R OH >> acides effet +M O R O carboxylates • les deux substituants du carbone et les substituants sur le groupe partant potentiel ont une importance O A X O > >> X O Alkyl X O > X O > >> X A O R F O F F O X O >> D X D F F ≈ O N O R O O ≈ O R esters actifs O O > N O O R O > O R O Alkyl esters réguliers • les amides, acides, et carboxylates (très mauvais groupes partants) ne sont pas facilement substitués • les aldéhydes et cétones n’ont pas de groupe partant (H, R’) mais sont réactifs pour addition nucléophile 152 Réactivité des Composés Carbonyles • la réactivité de la seconde étape dépend de la qualité de groupe partant (voir S 1) du substituant N O R O > Hal R O O R > halogénures d’acide anhydrides d’acide effet –M et/ou–I O R OR' esters > O R' NR' 2 R R Cl O O R O O R anhydrides d’acide (pKA RCOOH 4) >>> OH O O O R O O O R >>> H O R R' carboxylates aldéhydes cétones pKA (OH–) 23 pKA (H2) 35 pKA (CH4) 48 pas de groupe partant O N >>> O O N O O etc. N O N-succinylimidyl esters (pKA SuOH 10) O O R acides proton acidique déprotonation O chlorures d’acides (pKA HCl –7) R >>> amides O O O O R R F O F F F F F O F F F F F O F C F F F etc. pentafluorophenyl esters (pKA PfPOH 6) • les amides, acides, et carboxylates (très mauvais groupes partants) ne sont pas facilement substitués • les aldéhydes et cétones n’ont pas de groupe partant, donc pas de substitution nucléophile 153 Noms Usuels et Acronyme de Réactifs Importants O O Cl Chlorure de benzoyle (BzCl) O O S Cl H3C O Cl H3C O O CH3 Chlorure d’éthanoyle (AcCl) Anhydride acétique (AcOAc, Ac2O) O O S H3C Cl O OO O S S F3C O CF3 Chlorure de mésyle (MsCl) Anhydride triflique (TfOTf, Tf2O) H3C Chlorure de tosyle (TsCl) 154 Exemple: Protection par Acétylation, Activation Électrophile par Tosylation acétylation O OH NH 2 H 3C amine protégée O O CH 3 Ac2O CH 3 HO HN O OH NHAc NEt 3 – HNEt 3 AcO tosylation Cl OH NHAc O O S TsCl CH 3 CH 3 S O O O alcool activé OTs NHAc NEt 3 – HNEt 3 Cl SN2 OTs NHAc H 2O – TsOH SAE OH NHAc NaOH OH NH 2 –AcOH 155 Exemple: Réaction de Couplage Peptidique • la formation d´un amide (peptide) entre un acide carboxylique et une amine n´est pas possible O R + OH O H2N R' R O + H3N R' • la solution: un réarrangement par couplage peptidique N O R O NEt3 OH R – HNEt3 O C N dicyclohexylcarbodiimide (DCC) + HNEt3 – NEt3 O N O C R NH O H2N R' R N H R' + N H O C N H peptide 156 Exemple: Estérification réaction nette O R + H HO R' OH acide activation électrophile alcool + OH + HO R' OH addition R eau OH H R O OH R' ~H migration de proton H O H R O OH R' O R' ester mécanisme réactionnel +H R H 2O O régénération du catalyseur –H – H 2O R O R' OH élimination • comme OH très mauvais groupe partant, catalyseur acide nécessaire pour activation électrophile • réaction par migration de proton, chacun des deux oxygènes peut partir – 157 Exemple de Réactions des Cétones et Aldéhydes: Acétalisation réaction nette O R H aldéhyde + H 2 HO R' H 2O alcool OH R + HO R' H addition OH H R O H R' R eau mécanisme réactionnel +H R'O OR' + ~H migration de proton H O H R O H R' – H 2O élimination H acétal –H R O R' + HO R' H OR' H R O H R' addition • comme H n’est pas un groupe partant, la réaction prend un autre chemin après la première addition • activation électrophile et migration de proton font de l’oxygène carbonyl un groupe partant • la réaction se termine par une seconde addition d’alcool – 158 4.4 Additions Électrophiles sur Liaisons Multiples “Chimie Organique” de Paul Arnaud: chapitre 26, pp 619-621 “Chimie Organique” de Paul Arnaud: chapitre 9, pp 217-232 Réactions des Oléfines avec des Électrophiles • les oléines sont des nucléophiles faibles, qui réagissent avec des électrophiles pour former des carbocations H R H El H R H RH Nu + Nu El HH El HH • ordre de réactivité R R OR > R R R > R R > Ph > R > R > COOH > Cl densité électronique décroissante (effet ±M ou ±I) 160 Mécanisme des Substitutions Électrophiles R3 C H C R 1 El El R2 R3 H C C R 1 R2 R R3 C C 1 Nu H + Nu R2 El complexe σ E ‡1 ‡2 ∆G1f > ∆G ‡ ‡ 1r slow S ∆G2f‡ < ∆G2r‡ I fast ∆Gf° = – ∆Gr° < 0 P Rkt • l’électrophile s’ajoute à un côté de la double liaison pour former le carbocation intermédiaire • l’attaque du nucléophile est régiosélective (sur un carbone) et diastérosélective (attaque dorsale) 161 Régiosélectivité dans les Additions Électrophiles H H Br H H Me H H H Me Me Br H Br H H H Br E H H Br ‡1’ ΔG1’‡ H Me ‡1 I’ ΔG1‡ slow I S ΔG° H Me Br H ‡2’ ‡2 ΔG° P’ P • • Rkt l´électrophile s´ajoute à la double liaison de manière à former le cation le plus stable règle de Markovnikov: pour l´halogénation, l´halogène est ajouté sur le carbone le plus substitué 162 Stéréosélectivité dans les Additions Électrophiles • Les additions électrophiles sont des trans-additions Br Me H C C H Ph H Me Br Br Me (E) H Br Me H C (Z) H C Ph H Me Br Br Me H Ph H + Br Br Ph H H Br Br Br H Ph H Me Me H Ph + Br Br H Me Me H Br (S) (R) + (R) (S) (R) (R) + (S) (S) Ph H Br Br Ph H H Ph Br Br H Ph • les additions électrophiles sont diastéréospécifiques • un oléfine avec une configuration (E ou Z) donnée sera transformé spécifiquement en une paire d’énantiomères de configuration particulière 163 Exemples • hydrohalogénation des oléfines H Br H HSO4 • hydratation Br H OH H H2O • addition d’halogène Br Br Br Br 164 4.5 Substitutions Électrophiles sur les Composés Aromatiques “Chimie Organique” de Paul Arnaud: chapitre 12, pp 283-295 Les Liaisons Multiples des Composés Aromatiques ne Réagissent pas comme pour les Alcènes • les systèmes aromatiques sont de faibles nucléophiles; l’électrophile s’ajoute à une des liaisons doubles Addition électrophile + Nu H H El H Nu H H El H El H –H El Substitution électrophile • l´addition électrophile amène la perte de l´aromaticité, ce qui est énergétiquement défavorable • la substitution électrophile rétablit l´aromaticité 166 Mécanisme de la Substitution Électrophile pour les Aromatiques El H El H H complexe π H El H El –H complexe σ E ‡1 ‡2 ∆G1f‡ > ∆G1r‡ lente ‡0 R σ ∆G2f‡ < ∆G2r‡ addition rapide P’ π substitution ∆Gf° = – ∆Gr° < 0 P CR • le complexe π permet à l’électrophile de trouver le meilleur chemin réactionnel vers le complexe σ • la substitution électrophile est régiosélective: le proton le “plus acide” est remplacé 167 Régiosélectivité dans les Substitutions Électrophiles pour les Aromatiques • la régiosélectivité est dictée par les substituants déjà présents Br Br Br + + FeCl3 RO RO + RO Br para majoritaire RO RO > RO meta aucun RO RO HC RHN Br RO ortho minoritaire H C RO CH > I > Br > Cl >> F • les substituants avec un effet +M dirigent l´électrophile dans une position ortho ou para • les substituants avec un effet +M augmentent la densité électronique, la nucléophilie et la réactivité 168 Régiosélectivité dans les Substitutions Électrophiles pour les Aromatiques • la régiosélectivité est dictée par les substituants déjà présents Br Br Br + + FeCl3 O2N + O2N para traces O O RO HC O O S RO sulfonate > O O RO RO O N nitro > RO H C O RO O > RN H Br ortho traces CH O O2N meta majoritaire O RO Br O2N O > HO esters carboxyliques amides carboxyliques acides carboxyliques O >> O carboxylates • les substituants avec un effet -M dirigent l´électrophile en position méta • les substituants avec un effet -M diminuent la densité électronique, la nucléophilie et la réactivité 169 Exemples • bromation H Br Br Br + FeBrCl3 + FeCl3 δ+ δ– Br Br FeCl3 • alkylation et acylation de Friedel-Crafts H R Br R + AlCl3 O H R Cl • sulfonation et nitration R H2SO4 SO3H – H2O H R δ– Br AlCl3 O + AlCl3 H + AlBrCl3 δ+ HNO3 / H2SO4 – H2O NO2 + AlCl4 δ– O δ+ Cl AlCl3 R HSO3 HSO4 NO2 H3O 2 HSO4 170 4.6 Réactions d’Élimination La β-Élimination mécanisme E1: le groupe partant part le premier, et l´hydrogène part après H – LG R3 H C R2 –H C R H 1 – Base δ + δ H δ– δ+ R 2 R R3 C C 1 H δ– LG H β α R2 R R3 C C 1 LG H R4 C R3 R C R 2 1 mécanisme E2: réaction simultanée + Base – H Base R2 R R3 C C 1 LG H – LG mécanisme E1bc: la base récupère l´hydrogène puis le groupe partant se détache • les plus fréquentes sont les éliminations d’hydrogène (H) et de groupes partants (LG) sur des carbones adjacents 172 Compétition entre les Réactions de SN1 et E1 • pour une réaction E1: bon/excellent groupe partant, proton adjacent, absence de base/nucléophile E1 Elimination –H (base) R2 H R R3 C C 1 LG H – LG R4 C R3 R C R 2 1 H R3 H C R C R 2 H 1 + Nu R2 H H Nu R R3 C C R2 + R3 C C 1 Nu H H R1 SN1 Substitution • pour les deux : un bon groupe partant, un carbocation stabilisé ( intermédiaire identique) • les E1 sont des réactions secondaires inévitables aux S 1 • E1: nucléophile absent, base (s´il y en a une) non-nucléophilique , β-hydrogènes “acides” ou nombreux, haute température (!) • S 1: nucléophile (bon et pas trop basique) présent, β-hydrogènes “non-acides” ou rares N N 173 Compétition entre les Réactions de SN2 et E1cb/E2 • pour réaction E1 : base forte, déprotonation du composé de départ pour former la “base conjuguée” cb Elimination E1cb + Base – H Base R2 R R3 C C 1 LG H – LG R4 C R3 R C R 2 1 R2 H R R3 C C 1 LG H + Nu Nu H R2 R3 C C R 1 H LG H Nu C C R3 R2 H R1 Substitution SN2 • les réactions E1 et S 2 ne partagent pas le même intermédiaire • mais conditions similaires car tous les (bons) nucléophiles sont des bases, et vice versa • les éliminations E1 ou E2 sont des réactions secondaires lors de réactions S 2 • E1 /E2: groupe partant modéré/pauvre, base non nucléophile forte, β-hydrogènes “acides” • S 2: nucléophile non basique (par ex., I , RS , PR , H O), β-hydrogènes “non-acides” ou rares cb N cb N cb N – – 3 2 174 Bases Non-Nucléophiles Si N N Li Li lithium diisopropylamide LDA, pKA ≈ 40 Si lithium hexaméthyldisilazide LHMDS, pKA ≈ 40 N N N diisopropyléthylamine DIEA, pKA ≈ 10 triisopropylamine TIPA, pKA ≈ 10 N N 1,8-bis(diméthylamino)naphthalène proton sponge, pKA ≈ 12 N N N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ène DBN, pKA ≈ 12 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène DBU, pKA ≈ 12 N 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane DABCO, pKA ≈ 12 N • les bases non-nucléophiles ont un pK élevé mais sont fortement encombrées stériquement! A 175 176 4.7 Réactions Radicalaires Réactions de Substitution Radicalaire (SR) initiation Cl Cl 2 Cl CH3 + Cl propagation CH2 + H Cl CH2 + Cl Cl réactions de termination 2 Cl CH2 + Cl 2 CH2 CH2Cl + Cl produit Cl Cl CH2Cl produit CH2 CH2 produit secondaire 178 Réactions d´Addition Radicalaire (AR) initiation Br Br propagation 2 Br H C + Br Br H C Br + Br Br réactions de termination 2 Br H C 2 Br Br + Br produit Br produit Br Br Br Br + Br H C Br BrH2C CH CH2Br CH produit secondaire 179 180
