Introduction à la modélisation Modéliser les molécules

11/09/13 Introduction à la modélisation
Modéliser les molécules biologiques
maria barbi
quelques idées de physique pour la modélisation des systèmes biologiques distance moyenne entre
macromolécules de
l’ordre de leur taille "
⇒ interactions ⇒ énergie ! ADN : 2 nm diamètre (see http://mgl.scripps.edu/people/goodsell)
énergie
énergie d’un oscillateur
énergie
dans un solide : des oscillateurs couplés
approximation"
harmonique
EP = ½ K x2 Ec = ½ m v2
X x
dans une molécule "
(d’eau)
1 11/09/13 dissipation
agitation thermique
et pourquoi alors ça bouge sans arrêt ? mais il y a dissipation… (frottement, viscosité)
où va l’énergie ?
mouvement d’agitation thermique d’une molécule"
(simulation)
température
théorème d’équipartition de l’énergie
plus précisément (systèmes à N grand) :
Théorème d’équipartition de l’énergie
« à l’équilibre, chaque degré de liberté quadratique contribue à l’énergie moyenne du système par ½ kBT » énergie cinétique de translation : < ½ m vx2 > = ½ kBT,
(gaz)
•  les particules ne sont jamais à repos : elle possèdent de l’énergie "
(cinétique, et/ou potentielle si elles sont liées (solide)) •  l’énergie dissipée en chaleur est transformée en cette forme d’énergie "
« désordonnée »
•  la température est un mesure du degré d’agitation des particules :"
c’est à dire de cette énergie désordonnée
< ½ m vy2 > = ½ kBT, …
énergie cinétique de rotation : < ½ I ω2 > = ½ kBT,
énergie potentielle de vibration :
< ½ K x2 > = ½ kBT, … kB = constante de Boltzmann = 1.38 x 10-23 J/K
T = 27 + 273.1 = 300.1 K approximation"
harmonique…
kBT = 4.1 x 10-21 J 2 11/09/13 vitesse d’une molécule d’eau
collisions
Estimation vitesse d’une molécule d’eau dans un verre d’eau :
taille d’une molécule ~ 0.2 nm
<½ m v2 > = < ½ m (vx2 + vy2 + vz2)> = 3/2 kBT distance moyenne entre 2 molécules ~(1/densité moléc.)1/3 ~0.3 nm
→ √< v2 > = √(kBT/3 m) ~ 200 m/s vitesse v ~ 200 m/s = dx/dt
m = 18 u ; 1 u = 1 Dalton = 1/NA = 1.66 10-24 g = 1.66 10-27 kg
chaleur équilibre thermique
conservation mv
collisions → transfert d’énergie → équilibre → équipartition"
(chaleur) (1g/cm3)/(M/NA)
→ temps entre deux collisions dt ~ dx/v ~ 10-12 s = 1 ps
mouvement Brownien
Les collisions successives génèrent un mouvement désordonné
du solvant : des (macro-)molécules :
Mouvement de sphères (20 nm de diamètre) "
de latex fluorescentes dans de l'eau.
3 11/09/13 mouvement Brownien
séparation d’échelle
la trajectoire reste désordonnée à toutes les échelles supérieures
macro-molécule R ~ 20 nm :
section ~ 400 nm2
molécule d’eau r ~ 0.2 nm :
section ~ 0.04 nm2 même trajectoire « échantillonnée »
sur 32 pas, 256 pas, and 2048 pas
rapport des sections ~ 104
~ 104 collisions / ps
entre les molécules d’eau et
la macro-molécules
1 collision / τ ~10-16 s on peut calculer le temps caractéristique T des fluctuations de"
quantité de mouvement de la macro-molécule : tel que <∆(MV)2> ≈ <(MV)2> :
N <(meauv)2> ~N meau kBT ≈ M kBT
on trouve : N = T / τ ~ M/meau ~
(T ~ 10-10 s) marche aléatoire
(R/r)3
~
106
.
: séparation d’échelle
marche aléatoire
conséquence :
conséquence :
si on observe le mouvement sur des échelles de temps ∆t >> Τ, les vitesses successives sont décorrélées, indépendantes
(direction et module).
si on observe le mouvement sur des échelles de temps ∆t >> Τ, les vitesses successives sont décorrélées, indépendantes
(direction et module).
Un modèle approché : marche aléatoire
Un modèle encore plus approché : marche aléatoire sur réseau
x
x
a ∆t x(t+∆t)=x(t)+v(t)∆t
vitesses aléatoires
trajectoire erratique
(1D)
t
∆t t
des pas de longueur unitaire a
4 11/09/13 probabilités
probabilités
probabilité d’arriver en x au temps t = probabilité de faire n pas vers la droite sur N=t/∆t pas au total,
avec m = x/a = n–(N-n) = N – 2n, n = (N+m)/2
probabilité d’arriver en x au temps t = probabilité de faire n pas vers la droite sur N=t/∆t pas au total,
avec m = x/a = n–(N-n) = N – 2n, n = (N+m)/2
P(x,t) = P(n,N) = P(x,t) = P(n,N) = ⎛ −m 2 ⎞
⎛ 1 ⎞N
N!
2
⎯→
exp⎜
⎟
⎜ ⎟ ⎯N⎯
>>m
n!( N − n)! ⎝ 2 ⎠
πN
⎝ 2N ⎠
loi binomiale
loi normale (gaussienne)
€
probabilités
loi normale (gaussienne)
probabilité d’arriver en x au temps t = probabilité de faire n pas vers la droite sur N=t/∆t pas au total,
avec m = x/a = n–(N-n) = N – 2n, n = (N+m)/2
P(x,t) = P(n,N) = 1
⎛ −x 2 ⎞
P(x,t) =
exp ⎜ ⎟ 4πDt
4Dt
⎝ ⎠ ⎛ −m 2 ⎞
⎛ 1 ⎞N
N!
2
⎯→
exp⎜
⎟
⎜ ⎟ ⎯N⎯
>>m
n!( N − n)! ⎝ 2 ⎠
πN
⎝ 2N ⎠
loi binomiale
€
passage au continu : x = ma, t=N∆t
avec D = a2/2∆t coefficient de diffusion la « largeur » de P(x,t) augmente avec le temps, son max diminue €
loi normale (gaussienne)
« largeur » = σ = √2Dt mesure de la distance à laquelle on peut
trouver la particule au temps t largeur :
σ = √2N
P(x, t) =
⎛ −(x − x ) 2 ⎞
1
0
exp⎜
⎟
2
2
2πσ
⎝ 2σ
⎠
€
5 11/09/13 statistique
statistique
Que fait-on d’une loi de probabilité ?
exemple 2D < x2>(t) = 4Dt
et P(x, t) =
calcul statistique des grandeurs caractéristiques :
⎛ −(x 2 + y 2 ) ⎞
1
exp⎜
⎟
4πDt
⎝ 4Dt ⎠
moyenne < x >(t) = ∫ x P(x,t) dx = 0 : autant à droite qu’à gauche
€
variance < x2 >(t) = ∫ x2 P(x,t) dx = 2Dt = σ2 :
D = 0.16 µm2/s,
la « largeur » est l’écart type √< x2 >
et croit comme √t
(ce n’est pas une « vitesse » !) √2Dt
1s
exemple 3D < x2>(t) = 6Dt
remarque : pour toute fonction ƒ(x), <ƒ(x)>(t) = ∫ƒ(x) P(x,t) dx 3s 10s
et
⎛ −(x 2 + y 2 + z 2 ) ⎞
⎛ 1 ⎞3 / 2
P(x, t) = ⎜
⎟
⎟ exp⎜
⎝ 4πDt ⎠
4Dt
⎝
⎠
€
diffusion de la matière
avec un ensemble de particules ?
probabilité P(x,y,z,t) concentration c(x,y,z,t)
coefficient de diffusion
Remarque : D dépend ici des paramètres du modèle :"
D = a2/2∆t Estimations à partir de la dynamique microscopique :
eau :
a = distance moyenne entre 2 molécules d’eau ~ 0.3 nm
∆t = temps entre deux collisions ~ 1 ps = 10-12 s
→ D ~ 4 10-8 m2/s
la loi normale est la solution de l’équation de diffusion
⎛ ∂
∂
∂
∂ ⎞
c(x, t) = D⎜ 2 + 2 + 2 ⎟ c(x,
t)
∂t
∂y
∂z ⎠
⎝ ∂x
pour c(x,y,z,0) en un point macromolécule :
a ~même
∆t = T ~10-10 s
→ D ~ 10-10 m2/s molécule (eau)
rayon (nm)
D (m2/s)
eau
~ 0.2
~ 2 10-9
glucose
~ 0.5
~ 6.7 10-10
ribonucléase
~ 1.8 ~1.2 10-10
hémoglobine
~ 3.1
~ 6.9 10-11 DNA
(x100 en masse) ~1.3 10-12
€
6 11/09/13 diffusion et viscosité
Rem : l’équation de Langevin
application d’une force ƒ → déplacement (vitesse v) :
on peut résumer l’effet des forces extérieures,
agitation thermique et viscosité par une équation de la dynamique
modifiée :
l’équation de Langevin 

 
∂
( mv ) = f ext − γv + ξ
∂t

où ξ est une force aléatoire (bruit blanc) telle que
 
ξ (t)ξ (t + τ ) = 2γ k BT δ (τ )
l’effet de collisions est de ralentir le mouvement :
on peut modéliser cette force de résistance par Fvisc = - γ v
γ  = coefficient de viscosité
relation d’Einstein :
€
D = kBT / γ diffusion et viscosité sont liées
€
€
utile aussi pour la simulation !
origine : l’agitation thermique la mécanique statistique
en résumé, dans nos cellules :
diffusion
viscosité
collisions agitation thermique
mais aussi :
très grand nombre "
d’atomes et molécules
exemple
5 configurations"
(états)
nombre de "
réalisations
probabilité des"
configurations
1
échanges d’énergie
4
équilibre "
« thermodynamique »
mécanique statistique
6
4
très grand nombre "
de configurations
1
1/16
postulat fondamental :
dans un système à l’équilibre, chaque réalisation
possible (micro-état) "
est équiprobable"
0!
4/16
6/16
4/16
1/16
16
7 11/09/13 généralisation
5 configurations"
(états)
résultat crucial nombre de "
réalisations
Pour N grand, la configuration (état) la plus probable domine :
1
N = 10 0 2N = 1024
probabilité
4
⎛ 1 ⎞N
N!
P(n) =
⎜ ⎟
n!(N − n)! ⎝ 2 ⎠
N!
n!(N − n)!
6
€
4€
0 N!/(N/2)! (N/2)! / 2N = 252/1024 ~1/4 pour N/2 P(n)
déjà vu !!!
n
la probabilité d’être à gauche,"
ou de faire un pas à gauche… / loi normale pour N grand
2N
1
0 1/1024 pour les cas extrêmes,
n plus probable ~ N,
fluctuations : ∆n ~ √N :
16
€
résultat crucial et l’énergie ?
Pour N encore plus grand :
50 :"
25±7
100 :"
50±10
150 :
75±12
N
<n>
∆n
∆n/n fluct
100
50
10
1/5
20%
5000 100 1/50
2%
104
1024 5 1023 1012 10-12 ~0 !!
à nouveau notre postulat fondamental :
dans un système à l’équilibre, chaque réalisation possible (micro-état) est équiprobable
les particules sont reparties
dans tout l’espace
« possible » signifie compatible avec les conditions imposées :
Pour N ~ nombre d'Avogadro, les fluctuations statistiques sur la
distribution la plus probable sont soit très petites ou très rares, et
les propriétés macroscopiques du système sont décrites avec
précision par la seule distribution la plus probable.
à température fixée, le théorème d’équipartition nous dit « possible » = de même énergie moyenne (½ kBT) mais
à un instant donné, les énergies des molécules ne peuvent pas
être identiques. Comment sont elle reparties ? 8 11/09/13 exemple
distribution de Boltzmann
3 molécules dans un espace, énergie totale = 3ε, niveaux discrets
/ 3 possibilités (états) :
occupation "
des niveaux :
4ε
3ε
4ε
3ε
4ε
3ε
2ε
ε
2ε
ε
2ε
ε
0
0
0
/1 micro-état /3 micro-états 3
6
3+6 = 9
3x2+6=12
/6 micro-états : total 10
ce principe est universel, et on montre que, pour N grand, la dépendance de l’énergie est exponentielle :
distribution de probabilité de Boltzmann :
exp(− ε i k BT )
ni
=
N exp
(− ε i kBT )
niveaux discrets : pi = ∑
i
pi /p0 = exp(-∆e/kBT) : dans l’exemple, si ε ~ kBT, p1/p0 ~ 0.37,€ p2/p0 ~ 0.14, p4/p0 ~ 0.007, p9/p0 ~ 4.5 10-5 à température T, les énergies accessibles sont de l’ordre de kBT
probabilité d’occupation des niveaux décroissante avec l’énergie
distribution de Boltzmann
illustration : loi barométrique E = mgz "
/ exp(-(mg/kBT) z )
P(z)/P0
mg/kBT = 10-4"
(molécule d’air) z
si mg/kBT = 10-5
l’énergie des protéines
une chaîne
désordonnée d’acides-aminés
structure
fonctionnelle
repliée
(un polymère = une
marche aléatoire !)
(interactions entre les
acides-aminés)
z
beaucoup de configurations :
si 3 par unité, 100 unités"
3100 ~ 5 1047 une configuration unique :
probabilité 1/3100 ! la conformation fonctionnelle doit avoir une énergie favorable
9 11/09/13 l’énergie des protéines
l’énergie des protéines
la conformation fonctionnelle doit avoir une énergie favorable
réaliste ? une estimation indépendante : contributions à l’énergie (libre) dans le repliement d’une protéine
estimation de l’énergie nécessaire pour contrebalancer"
le « cout entropique »
∆E/kBT
Pfonctionnelle / Paléatoire = exp(-∆e/kBT)
0
-10
-50
1/3100
1/3100 exp(10)
1/3100 exp(50)
= 2 10-48
= 4 10-44
= 1 10-26
-100
-109
1/3100 exp(100)
1/3100 exp(109)
= 5 10-5
≈ 1
non répliée
entropie et énergie libre
Le bilan entre « deux » configurations possibles n’est pas
seulement énergétique (exp(-∆e/kBT)): le nombre de réalisations équivalentes pour une même
configuration joue un rôle crucial (N grand).
bilan :
∆F ~ - 20 kBT
effet hydrophobe
-T ∆S ~ - 80 kBT"
liaisons hydrogène
∆U ~ - 200 kBT"
une chance"
sur deux
repliée . entropie conformationnelle"
de la chaîne -T ∆S ~ 300 kBT"
entropie ? !
énergie libre ?
Van der Waals ∆U ~ - 20 kBT
électrostatique ∆U ~ - 20 kBT énergie libre
l’énergie libre représente un compromis entre la tendance à
minimiser l’énergie et celle à maximiser le nombre de
configurations : F = U-TS minimum à l’équilibre thermodynamique dépendance de la température :
De manière plus générale on écrit donc la probabilité de Boltzmann
de trouver un système dans un état d’énergie E donnée :
P(E) = Ω exp(-E/kBT) = exp(-F/kBT)
avec
Ω = dégénérescence = nombre d'états d'énergie E, et
exp(-E/kBT + ln(Ω)) = exp(-F/kBT) 0 F = E – T kB ln(Ω) F = U – T S = énergie libre
S = kB ln(Ω) = entropie
basse température : "
F minimum pour une seule
configuration
énergétiquement favorable
haute température :
F minimum pour un ensemble
de configurations
entropiquement favorables 10 11/09/13 énergie libre
Rapport des populations (réaction chimique) :
conclusions
les objets biologiques « vivent » dans un paysage d’énergie libre,
et sont « animés » par une énergie perpétuelle ~kBT
« entonnoir » d’énergie "
libre menant au repliement d’une protéine
A [ A] = PA
[ B] PB
⎛ ΔF
= exp⎜−
⎝ k BT
B ⎞
⎟ = K
⎠
protéine repliée : seul état favorable"
pout T / 0
€
conclusions
conclusions
les objets biologiques « vivent » dans un paysage d’énergie libre,
et sont « animés » par une énergie perpétuelle ~kBT
les objets biologiques « vivent » dans un paysage d’énergie libre,
et sont « animés » par une énergie perpétuelle ~kBT
« entonnoir » d’énergie "
libre menant au repliement d’une protéine
« entonnoir » d’énergie "
libre menant au repliement d’une protéine
de plus en plus d’états accessibles
protéine repliée : seul état favorable"
pout T / 0
de plus en plus d’états accessibles
protéine repliée : seul état favorable"
pout T / 0
11 11/09/13 conclusions
une réference
les objets biologiques « vivent » dans un paysage d’énergie libre,
et sont « animés » par une énergie perpétuelle ~kBT
« entonnoir » d’énergie "
libre menant au repliement d’une protéine
tigger.uic.edu/classes/phys/phys461/phys450
John Marko
Molecule and Cell Biophysics 2001
(version pdf disponible sur demande)
de plus en plus d’états accessibles
lorsque T augmente
protéine repliée : seul état favorable"
pout T / 0
unités d’énergie
1 kBT
= 4.1x10−21 J = 4.1 pN·nm "
= 9.8x10−22 cal "
= 0.026 eV "
= 2.48 kJ/mol "
= 0.59 kcal/mol
(A température T=298 K)"
1 kJ/mol = 0.2 kcal/mol "
= 1.04×10-2 eV/molécule "
= 0.4 kBT
1 kcal/mol = 4.2 kJ/mol
= 6.9×10−21 J/molécule "
= 1.7 kBT (1 cal = 4.2 J)"
12