Cours de Recherche Clinique, Biostatistiques, Informatique médicale

Cours de Recherche Clinique,
Biostatistiques,
Informatique médicale
•  Organisation des cours
•  Objectifs pédagogiques
•  Pourquoi des statistiques en médecine ?
–  Variabilité
–  échantillon
•  Pourquoi une lecture critique de
l information scientifique ?
C’est une suite de la PACES
•  Cours de biostatistiques
Premier semestre P1
–  Philippe Cinquin
–  José Labarére
•  Cours de méthodologie épidémiologie
deuxième semestre P1
–  José Labarére
Ces connaissances théoriques
seront mises en pratique en P2
Ça continue après le P2
•  EN DCEM1
Lecture critique
–  Essai thérapeutique
–  Etudes épidémiologiques
•  En DCEM2, 3, 4
–  LCA modalité de validation des stages d’étudiants
hospitaliers
•  À l’examen classant national
–  LCA
•  En troisième cycle
–  Master, Thèse, pratiques médicales en stage
Cours en amphi P2
•  Des statistiques pour les médecins ?
–  JL Bosson
Mardi 29 Octobre 10H-12H
•  Validation d un test diagnostique
–  S David Tchouda
•  Essai thérapeutique
–  S David Tchouda
Mercredi13 Novembre 10H-12H
Lundi 16 Décembre 10H-12H
•  Principe d un test statistique
–  JL Bosson
Lundi 20 Janvier 10H-12H
•  Analyses de survie
–  P Gillois
Mardi 11 Février 10H-12H
•  Interprétation d une étude en recherche clinique
–  A Ego
Mercredi 19 Février 10H-12H
Laboratorium of Epidemiology
Un programme de recherche clinique à la faculté de
médecine de Grenoble
Contrôle de connaissances
•  Contrôle continu (2/3 de la note)
–  Une note portant sur la qualité du travail de recherche
présenté en quadrinôme après la soutenance du
mémoire ++++
•  Portant sur le fond (qualité de la démarche et pas des
résultats) et sur la forme (écrit, oral et participation au
programme de recherche)
•  Un examen écrit (1/3 de la note)
–  1 heure 10 questions ouvertes et courtes
–  Analyse critique d’une étude
–  24 Mars 2014 14H-15H
Objectifs pédagogiques Recherche
clinique, Biostatistiques, et
informatique
•  Initier les médecins à la réalisation de
protocoles de recherche et au traitement
statistique de données
–  90 % des thèses de Médecine ….
–  Tous les médecins sont investigateurs dans les
études
•  Initier les médecins à la rédaction
d’articles scientifiques et à la
communication scientifique
•  Assurer une mise en oeuvre en pratique de
l utilisation de l informatique
–  réseau, bureautique, recherche internet
Objectifs pédagogiques
Biostatistiques, et informatique
•  Former les médecins à la lecture critique des
articles médicaux
–  Modalités de l examen en P2
–  Cours + TD en D1, examen trimestriel
–  Modalité de validation des stages hospitaliers de
D2 à D4
–  Examen National Classant de fin de deuxième
cycle 10 % de la note (1 dossier sur 10)
–  Notion de médecine par les preuves
•  Formation initiale (Apprentissage Par Problème)
•  Formation continue
Rappel validation C2i niv1
•  2 épreuves indépendantes
–  Théorique = connaissance => Série de
QCM fin décembre 2013
–  Pratique => mise en œuvre optimale de
vos compétences C2i (TTT, tableur et
multimédia…)
•  La production d’un article et de sa
présentation associée via LOE servira pour
suivre, évaluer et valider (ou pas) les
compétences C2i pratique, grâce à un
référentiel de compétences (e-portfolio, dossier
numérique de compétence).
Avantages
•  Mutualisation des apprentissages
(LOE & C2i)
•  Travail collaboratif (groupe de 3 à 4)
•  Compagnonnage par vos
enseignements dans LOE par les
enseignants lors des 8 séances LOE
Un document de référence pour toutes les études
http://www.cnci.univ-paris5.fr/medecine/GlossaireECN-LCAM.pdf
Glossaire des termes utiles à la lecture
critique d’un article médical
Ajustement...................................................................................................................................................... 4
Analyse de sous-groupe................................................................................................................................ 5
Analyse de survie........................................................................................................................................... 5
Analyse en intention de traiter ...................................................................................................................... 5
Analyse en per-protocole .............................................................................................................................. 6
Analyse multivariée........................................................................................................................................ 7
Appariement ................................................................................................................................................... 7
Aveugle........................................................................................................................................................... 7
Biais ................................................................................................................................................................ 8
Biais d’attrition ................................................................................................................................................ 8
Biais d’avance au diagnostic......................................................................................................................... 9
Biais d’incorporation ...................................................................................................................................... 9
Biais d’indication ............................................................................................................................................ 9
Biais de classement..................................................................................................................................... 10
Biais de confusion........................................................................................................................................ 10
Biais de sélection ......................................................................................................................................... 11
Biais de surdiagnostic.................................................................................................................................. 11
Biais lié « aux travailleurs sains » (healthy worker effect) ........................................................................ 11
Biais protopathique ...................................................................................................................................... 12
Clause d’ambivalence ................................................................................................................................. 12
Cohorte ......................................................................................................................................................... 12
Critère de jugement ..................................................................................................................................... 13
Critère de substitution.................................................................................................................................. 13
Echantillon .................................................................................................................................................... 14
Enquête cas-témoins ................................................................................................................................... 14
•  Aller plus loin en recherche clinique en
validant un Master 1 (plus tard un M2 …)
–  30 ECTS validés dans le programme de Médecine
–  2 UE (2*6 ECTS) du Master 1
•  enseignements complémentaires dans le champ de
la recherche clnique:
–  méthodologie en recherche clinique
–  Méthodologie en épidémiologie
–  Statistiques avancées
–  Physiologie du sport et expérimentation
•  plus une UE 3 ECTS (conduite de projet….)
–  plus un stage recherche pendant les stages
d externes mais validant recherche (15 ECTS)
•  Centre d’Investigation Clinique du CHU
Les statistiques :
Du latin status : description d un état
La Statistique
Science qui permet de traiter les problèmes où
intervient la variabilité
! organiser le recueil, traiter, décrire et interpréter les
données
« Science de l incertain »
Biostatistique : Science qui permet….
….dans le domaine du vivant, et de la médecine en particulier
décrire et interpréter
Fréquence d utilisation du
prénom François au 20ème siècle
Nb de naissances au
ème
20
siècle
1000
900
s
e
800
c
n
700
a
s
600
s
i
500
a
n
400
300
0
8
16
24
32
40
48
56
1900+
64
72
80
88
96
104
1000
900
s
e
800
c
n
700
a
s
600
s
i
500
a
n
400
300
0
8
16
24
32
40
48
56
1900+
64
72
80
88
96
104
Et Nathalie ?
Et Nathalie ?
•  La place rouge était vide
•  Devant moi marchait Nathalie
•  Il avait un joli nom, mon guide
•  Nathalie, Nathalie
•  C est de l interprétation
Décrire et interpréter
rationnellement
•  Un langage universel avec des définitions
–  Utiles
–  Simples et lisibles par tous
•  Des outils d aide à la décision
–  Contrôler le risque d’erreur dans l’interprétation
–  Les données méritent-elles une interprétation
•  Différences non dues aux fluctuations d échantillonnage
–  Argumenter la relation causale
•  Pb de Méthodologie, pas de statistiques
Caractéristiques du vivant
•  Complexité
–  Régulation du taux de glycémie
–  Tension artérielle
–  Hémostase
•  Paramètres biologiques résultant
d actions multiples
–  Une partie des phénomènes peut être
considérée comme aléatoire
–  Instabilité des valeurs
Source de variabilité
•  Erreur de mesure
–  Tension artérielle au brassard plus
stéthoscope + externe inexpérimenté(e)
•  Variabilité analytique
–  Dosage biologique
•  Variabilité intra-individu
–  Une même mesure dans les mêmes
conditions chez un même individu
–  Tension artérielle de repos tous les 1/4
d’heure
Source de variabilité
•  Variabilité inter-individu
–  Ce qui caractérise le vivant
•  Capital génétique …..
–  La tension artérielle est une des caractéristiques
d’un individu
–  L’addition des ces caractéristiques individuelles au
sein d’un groupe conduit à une valeur moyenne
forcément différente d’un groupe à l’autre
•  Variabilité biologique
–  Glycémie à jeun ou post prandiale
•  Variabilité chronobiologique
–  Cycle du cortisol
Conséquence de la variabilité
•  Il n’existe pas de « vraie valeur »
•  Un ensemble de mesures permet d’estimer une
valeur caractéristique d’un groupe de n
individus
•  La probabilité d’observer une valeur donnée
peut être connue car ces variables suivent des
lois de de distribution connues
–  Valeur banale, usuelle
–  Valeur exceptionnelle, hors norme
Conséquence de la variabilité
•  Etude de la relation HBA1c et équilibre
glycémique
–  10 mesures
–  Relation ?
Conséquence de la variabilité
•  Etude de la relation HBA1c et équilibre
glycémique
–  Moyenne de 2 mesures de glycémie à des temps
différents
–  Relation ?
Etude de la relation HBA1c et
équilibre glycémique
•  Le mode d’acquisition des données est plus
important que le traitement statistique
proprement dit
•  On ne peut interpréter des résultats sans
connaître la nature des données
–  Méthodologie
–  Protocole expérimental
–  Démarche qualité
•  On écrit ce qu’on va faire
•  On fait ce qu’on a écrit
Définitions, Population et échantillon
–  Population de référence :
•  Ensemble généralement très grand, voire infini,
d'individus ou d'objets de même nature
»  Exemple : toutes les naissances de l année en cours
»  Exceptionnellement étudiable (recensement…)
–  Sous population (Plus facile à étudier que la population complète)
•  Définie par la méthodologie de l’étude
–  Cas témoins, Exposé non exposé
»  Décrire les 2 populations séparément
–  cohorte
–  Échantillon (Plus facile à étudier que la population complète)
•  Échantillon représentatif a les mêmes caractéristiques
que la population source : « représente » bien celle-ci
 constitué de façon aléatoire (tirage au sort)
•  Etudes descriptives, prévalence ….
La taille de l empereur de
chine
•  Pour faire une statue, on doit calculer la
taille de l empereur de chine
Mais sans approcher cet auguste personne
retranché dans la cité interdite
Première approche :
échantillonnage gigantesque
•  100 enquêteurs partent dans toute la
chine interroger chacun 100 chinois
Histogramme
1000
900
800
Nombre
700
600
500
400
300
200
100
0
188
190
192
194
196
Colonne 1
198
200
202
204
Deuxième approche : échantillonnage
plus petit mais plus pertinent
•  On interroge 200 personnes de
l entourage de l empereur
Histogramme
50
45
40
Nombre
35
30
25
20
15
10
5
0
192
193
194
195
196
Colonne 1
197
198
199
Finalement
•  L empereur de Chine mesure
1, 947 654 321 m
•  L empereur est ravi d avoir une taille aussi
remarquable
•  Les enquêteurs sont stupéfaits de la précision
de la mesure
–  les stats, c’est magique !!!
•  Le sculpteur est déprimé ….
Conclusion
•  Le nombre de cas ne résume pas la qualité
d un échantillon de mesures
•  Un échantillon doit aussi
–  Etre représentatif, sans biais (tirage au sort)
–  Pertinent (Pb de méthodologie de
l expérimentation)
•  La précision de la mesure dépend, elle, de la
taille de l échantillon
–  Notion d intervalle de confiance la fréquence
d infections nosocomiales est estimée à 5 % ± 1%
–  Le ± x% représente les variations possibles de la
mesure liées aux fluctuations d échantillonnage
Pourquoi une lecture critique
des articles scientifiques
•  Evolution des connaissances
•  Evolution des patients
–  Coopération Médecin / Malade
•  Des intérêts pas toujours convergents
–  Pouvoir public (HAS)
–  Industries pharmaceutiques
–  MG et spécialistes
–  Patients
•  Un savoir scientifique complexe
•  Pas toujours bien présenté et interprété
•  Plaquette de
présentation d un
nouvel antiinflammatoire
•  Essai thérapeutique
résumé
•  Rôle des visiteurs
médicaux
•  Des termes
techniques
•  Des descripteurs
standardisés
•  Des conclusions
formelles
•  Qui masquent
certains défauts
méthodologiques
Maladie Thrombo-Embolique
Veineuse MTEV
•  Thrombose veineuse profonde (TVP)
–  TVP : thrombus veineux fibrino-cruorique
• 
• 
• 
• 
Membres Inférieurs +++
Pelvis
Membres Supérieurs
A l exclusion des Thromboses Superficielles
•  Embolie pulmonaire (EP)
–  Migration du thrombus
dans les artères pulmonaires
Histoire naturelle
•  Naissance dans les remous au contact des valvules
(stase)
•  Extension par strates successives
•  Pas de symptôme de TVP
–  Risque d’EP +++
•  Thrombus complet
–  Symptômes de TVP +++
–  Risque d EP +
Conséquences MTEV
•  Mortalité
–  Première cause de décès « inattendus » à l hôpital
(séries autopsiques)
•  Récurrence
–  40 % de récidives à 5 ans
•  Insuffisance veineuse
–  30 à 50 % des patients avec TVP
–  Chronique et invalidant
•  Cœur pulmonaire chronique
–  1 à 2 % des patients avec EP
–  Gravité +++
Incidence de la MTE en fonction
de l âge
- L’incidence annuelle augmente
avec l’âge pour atteindre à 75 ans
plus de 4/1000 habitants
- Pour 70% des patients décédés
d'EP, ce diagnostic n’avait pas été
évoqué cliniquement
- Le risque double à chaque décade
après 40 ans, modèle exponentiel
- Hommes > Femmes
The Epidemiology of Venous Thromboembolism, Richard H. White,
MD, Circulation. 2003;107:I-4 –I-8.
Cas clinique
•  ATCD
•  Mr X, 73 ans se
présente aux
urgences via son
médecin traitant pour
une douleur
thoracique
–  HTA traitée
–  Fracture du col du fémur opérée
il y a un mois
• 
• 
• 
• 
Douleur permanente
Oedeme modéré des 2 MI
T° 37°5
Auscultation cardio
pulmonaire RAS
Diagnostic d’embolie pulmonaire
sur thrombose fémorale
Quel TTT ?
•  Anticoagulant quel modalités ?
–  TTT par HBPM ou NACO ?
•  Mobilisation immédiate ou décubitus
–  Repos au lit strict 5 jours ?
•  Contention élastique ?
•  Fibrinolyse pulmonaire ?
•  TTT à domicile ?
Comment faire avancer la connaissance
sur la MTE quand on est en P2 ?
•  Essai thérapeutique IMPOSSIBLE
•  Etudes épidémiologiques OUI car accès possible à une
base de données LOE
–  Quels sont les facteurs de risque prédisposant à la
MTE ?
–  Les différents type de MTE ont-ils les mêmes facteurs
de risque ?
–  Quelle est la performance diagnostique de la biologie
•  D-Dimère
•  NFS plaquettes ?
–  Quel est le pronostic vital des patients
–  Quel est le risque de récidive ? Le risque d’hémorragie
sous anticoagulant ? L’incidence de cancer post MTE ?
Pourquoi faire avancer la connaissance
sur la MTE quand on est en P2 ?
•  Il faut réactualiser la connaissance
–  Les modalités diagnostiques ont changé
•  Prédominance de formes cliniques moins graves pas ou
peu étudiée (TVP distale, Thrombose superficielle ….)
–  Les progrès de la prévention ont modifiés la MTE
•  La chirurgie était une situation à très haut risque avant
la prévention. Est ce toujours vraie ?
–  Les pratiques médicales ont changées
•  Faut –il définir des profils de patients à risque selon les
situations médicales (analyse de sous-groupes)
–  Post-opératoire, cancer, médecine, sujets âgés ….
1 Enquêtes de prévalence (transversale)
Estimer la fréquence de MTE dans une
population ou plusieurs populations
(différents hôpitaux, différentes situation)
à un instant donné “t”
M
P=
N
nombre de cas (malades)
nombre total de sujets
(malades + non-malades)
2) Etude exposés non-exposés :
l’alitement est-il un facteur de risque de
thrombose veineuse (TVP) ?
Exposés
% nouveaux cas
200 patients
alités
(X % TVP +)
Population
Différence
statistiquement
significative ?
(entrée hôpital)
Non-exposés
% nouveaux cas
400 patients
(Y % TVP +)
non alités
Temps (étude prospective). On fixe artificiellement la fréquence du
FDR (exposé) On mesure la fréquence de la maladie
3) Etude cas-témoins. Pour des situations pathologiques pas
très fréquentes : la chirurgie est elle un facteur de risque
d’Embolie Pulmonaire ?
X % FDR +
Cas
(9% chirurgie)
(233 EP+)
Population
Différence
statistiquement
significative ?
(Après examens
complémentaires)
Y % FDR +
Témoins
(3% chirurgie)
(233 EP-)
Temps (toujours rétrospective).On fixe artificiellement la fréquence
de la maladie. On mesure a posteriori la fréquence des FDR
Risque relatif
4 Etudes de cohorte
Odds ratio
% nouveaux cas
(% TVP +)
Cohorte
début suivi
Différence ?
Recueil FDR
% nouveaux cas
(% TVP +)
Groupe de sujets ayant une
caractéristique commune
Avantages :
-  patients avec suspicion clinique de
MTE
Plusieurs FDR
On ne détermine ni la
fréquence des FDR ni de la
maladie
temps
C est la vraie vie pour une
population donnée
5) Etudes Pronostiques
% critères de
jugement
Cas
Recueil Facteurs
pronostiques
Groupe de sujets ayant
une MTE mais des
caracatéristiques
différentes (Age, type de
MTE, Co-morbidités ….
(complications, décès)
Différence ?
% critères de
jugement
(complications, décès)
Temps long 1 an ? Recul prolongé :
RR (analyse de survie)
6) Performances diagnostiques
Définition
- de patient avec MTE (après examens complémentaires)
- de patients sans MTE
Recueil d un signe clinique ou d une valeur biologique puis
classement
-  patient avec le signe
-  patient sans le signe
Ou avec un test biologique positif ou négatif
Calcul sensibilité, spécificité, VPP, VPN ……
Article scientifique
•  Rapporte les résultats d’une étude pour
répondre à un objectif principal
•  Structure précise (IMRAD)
•  Un résumé structuré
•  1 ou 2 tableaux précis et complet
•  1 ou 2 graphes mettant en valeur le
résultat principal
•  3 à 5000 mots tous utiles et justifiés
•  C’est le format obligatoire des thèses et
mémoires de master
Structure précise (IMRAD)
–  Introduction présente le contexte et la
question de recherche
–  Matériels (ou Population) et méthodes
décrit la manière dont les données ont été
obtenues et traités
–  Résultats présentation neutre sans
commentaire
–  Discussion
•  Cohérence interne
•  Cohérence externe