Volume 12 Numéro 3 - Centre de santé et de services sociaux de

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Bulletin d’information Volume 12, no 3
Département de pharmacie du CSSS de Laval Mars 2009
LA ZIPRASIDONE (ZELDOXMD) :
UN NOUVEL ANTIPSYCHOTIQUE DE DEUXIÈME GÉNÉRATION
Rédigé par : Josée Filiatrault, résidente en pharmacie
Révisé par : Nathalie Gadbois B.pharm, M.Sc, BCPP
INTRODUCTION
En février 2008, la ziprasidone (ZeldoxMD) a fait son appa-
rition sur le marché canadien dans la catégorie des antip-
sychotiques.1 Cette molécule, qui a préalablement été
approuvée aux États-Unis en 2001, s’est longtemps fait
attendre au Canada. En effet, un si long délai entre les
mises en marché américaine et canadienne s’explique
par le fait que les canadiens désiraient davantage
d’informations quant à l’innocuité de la ziprasidone par
rapport à son impact sur l’allongement de l’intervalle QT.
Ayant désormais des données rassurantes sur le sujet,
les professionnels de la santé devront apprivoiser cette
nouvelle molécule afin d’en optimiser son utilisation.
QUELLE EST L’INDICATION?
La ziprasidone est un antipsychotique de deuxième géné-
ration indiqué dans le traitement de la schizophrénie et
des troubles psychotiques apparentés.2 Bien que non
officiellement indiquée, elle est aussi intégrée dans les
lignes directrices du Canadian Network for Mood and
Anxiety Treatments (CANMAT) 2007 pour le traitement
des troubles bipolaires dans les manies et les épisodes
mixtes.3
LA SCHIZOPHRÉNIE : RAPPELS SUR LA PATHOLOGIE
La schizophrénie est un trouble psychotique chronique
qui touche environ 1 % de la population. La cause de
cette maladie n’est pas encore clairement établie, mais
elle semble multifactorielle.4 Les principaux symptômes
se divisent en trois groupes distincts : les symptômes
positifs (ex. : hallucinations, délires, agressivité), les
symptômes négatifs (ex. : diminution de l’expression des
émotions, diminution de la spontanéité de la pensée,
détérioration des habiletés sociales, perte d’énergie) puis
les troubles cognitifs (ex. : troubles d’attention, de mé-
moire, de fonction d’exécution).4,5
PREMIÈRE OU DEUXIÈME GÉNÉRATION?
Les antipsychotiques classiques ou de première généra-
tion (ex. : chlorpromazine, halopéridol) ont été les pre-
miers médicaments utilisés, au cours des années 50 et
60, pour traiter la schizophrénie. Ceux-ci agissent princi-
palement au niveau des récepteurs dopaminergiques de
type 2 (D2) et sont efficaces pour atténuer les symptômes
positifs de la maladie. Malheureusement, ces médica-
ments n’ont que peu d’impact sur les symptômes négatifs
et présentent plusieurs effets indésirables importants tels
les troubles extrapyramidaux (présents sous forme
d’akathisie, de dystonie ou de dyskinésie) et
l’hyperprolactinémie (caractérisée par des symptômes
d’aménorrhée, de galactorrhée, de gynécomastie et
d’impuissance).5,6,7
Au cours des années 90, de nouveaux antipsychotiques
se sont ajoutés à l’arsenal thérapeutique. Ainsi, la cloza-
pine (ClozarilMD), la rispéridone (RisperdalMD), l’olanzapine
(ZyprexaMD) et la quétiapine (SeroquelMD) sont venus
former une nouvelle classe : les antipsychotiques atypi-
ques ou de deuxième génération. Puisqu’ils agissent sur
plusieurs récepteurs, ils ont un effet bénéfique à la fois
sur les symptômes positifs et négatifs de la maladie et
risquent moins d’entraîner les effets indésirables ren-
contrés avec les antipsychotiques de première généra-
tion.5,6 Après l’avènement de ces molécules, il aura fallu
attendre presque dix ans avant de voir arriver de nouvel-
les options de traitement en schizophrénie. La palipéri-
done (InvegaMD) et la ziprasidone (ZeldoxMD), maintenant
disponibles au Canada, sont alors venues s’ajouter à
cette classe d’antipsychotiques.
COMMENT AGIT-ELLE?
De façon générale, les effets pharmacologiques des an-
tipsychotiques s’exercent principalement via les récep-
teurs sérotoninergiques (5-HT), dopaminergiques (D) et
adrénergiques (α) du cerveau.5,7 Chaque antipsychotique

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présente des affinités différentes pour ces récepteurs,
créant par le fait même des différences tant au niveau de
l’efficacité que des effets indésirables. Le tableau I pré-
sente un résumé des affinités comparatives des antipsy-
chotiques aux différents récepteurs ainsi que les effets
pharmacologiques et indésirables étant associés à ces
récepteurs.
En observant ce tableau, on constate que la ziprasidone
présente une affinité pour les récepteurs sérotoninergi-
ques supérieure aux autres antipsychotiques. Cette pro-
priété procure à la ziprasidone des effets pharmacologi-
ques diversifiés non négligeables. En effet, en plus d’avoir
des effets antipsychotiques, la ziprasidone présente des
effets antidépresseurs et anxiolytiques.5,8 En outre, on
constate que la ziprasidone présente une plus faible affi-
nité pour les récepteurs histaminiques, muscariniques et
adrénergiques. Cette propriété permet d’expliquer le fait
que la ziprasidone présente un profil d’effets indésirables
très avantageux.5
QU’EN EST-IL DE LA PHARMACOCINÉTIQUE?
Parmi les éléments les plus importants de la pharmacoci-
nétique de la ziprasidone, on note le fait qu’en présence
d’aliments, la biodisponibilité de la ziprasidone augmente
de près du double, passant de 30 à 60 %. Il est donc
recommandé de prendre le médicament avec de la nour-
riture. Par ailleurs, en considérant la faible demi-vie
d’élimination, soit environ 7 heures, la ziprasidone doit
être prise deux fois par jour. Pour ce qui est du métabo-
lisme, on note que le deux tiers de celui-ci est effectué
par l’enzyme aldéhyde oxydase alors que le tiers restant
est effectué par le cytochrome P450 3A4. Enfin, concer-
nant l’élimination, la monographie indique qu’il n’est pas
nécessaire de faire des ajustements posologiques en
fonction de l’âge, du sexe, de la race ou de la présence
d’une atteinte rénale ou hépatique modérée. Toutefois,
peu de données sont disponibles dans les cas d’atteinte
rénale ou hépatique sévère.2,4,5
QUE DISENT LES ÉTUDES CLINIQUES À PROPOS DE
L’EFFICACITÉ?
Dans les principales études avec placebo, la ziprasidone
s’est révélée supérieure pour améliorer la psychopatholo-
gie globale et atténuer les symptômes positifs et négatifs
de schizophrénie, une semaine après le début du traite-
ment. La ziprasidone s’est aussi révélée significativement
supérieure tant sur le temps écoulé avant la rechute que
sur le taux de rechute après un an.12,13,14
Différents essais cliniques ont aussi comparé l’efficacité
de la ziprasidone à celle des autres antipsychotiques de
deuxième génération. La ziprasidone s’est alors révélée
d’une efficacité sensiblement équivalente à celle de
l’olanzapine, de la rispéridone et de la quétiapine dans le
traitement de patients en phase aiguë de schizophrénie
ainsi que dans le traitement d’entretien prolongé de la
schizophrénie.15,16,17,18,19
QU’EN EST-IL DES EFFETS INDÉSIRABLES?
De façon générale, la ziprasidone est bien tolérée par les
patients. Au cours des études cliniques à court terme, les
effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été
les suivants : somnolence (14 %), symptômes extrapyra-
midaux (14 %), nausées (10 %), constipation (9 %), étour-
dissement (8 %), dyspepsie (9 %), akathisie (8 %), infec-
tion des voies respiratoires (8 %), asthénie (5 %), diarrhée
(5 %).2 De plus, dans les essais de précommercialisation,
environ 5 % des sujets sous ziprasidone ont présenté un
rash ou de l’urticaire, nécessitant alors l’arrêt du médica-
ment. Pour la plupart des effets indésirables, la fréquence
semble augmenter avec l’augmentation de la dose.2,20
En outre, plusieurs effets indésirables sont associés à la
classe des antipsychotiques de deuxième génération.
Évidemment, la ziprasidone n’y échappe pas. Le tableau
II présente les effets indésirables les plus fréquemment
associés aux antipsychotiques de deuxième génération et
permet de comparer les différentes molécules.
Enfin, les antipsychotiques de deuxième génération sont
souvent associés à des effets indésirables métaboliques
très incommodants pour le patient. L’un des avantages
majeurs de la ziprasidone par rapport aux autres molécu-
les concerne justement ces effets indésirables. Effective-
ment, selon plusieurs études dont CATIE (n = 1493), il a
été démontré que, contrairement à la majorité des autres
agents, la ziprasidone entraînait une diminution du poids,
de l’hémoglobine glyquée, du taux de cholestérol et de la
concentration des triglycérides.15 Le tableau III démontre
bien ces résultats et permet une comparaison précise des
différents agents antipsychotiques.
QUELLES SONT LES PRÉCAUTIONS À PRENDRE?
Lors des études de commercialisation, il a été démontré
que la ziprasidone était associée à des changements à
l’électrocardiogramme et à un allongement de l’intervalle
QT. Un tel allongement peut entraîner des arythmies
mortelles telles les torsades de pointe. Celles-ci peuvent
être asymptomatiques tout comme elles peuvent entraî-
ner des étourdissements, des palpitations, des syncopes
ou des convulsions. Des torsades de pointes soutenues
peuvent évoluer vers la fibrillation ventriculaire pour abou-
tir à la mort subite par arrêt cardiaque.2

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Selon une étude, avec la ziprasidone à raison de
160 mg/jour, l’allongement moyen par rapport à la durée
initiale corrigée a atteint 15,9 ms, soit environ 9 à 14 ms
de plus qu’avec quatre des agents de comparaison
(15 mg/jour d’halopéridol [7,1 ms], 750 mg/jour de quétia-
pine [5,7 ms], 16 mg/jour de rispéridone [3,6 ms] et
20 mg/jour d’olanzapine [1,7 ms]), mais environ 14 ms de
moins qu’avec 300 mg/jour de thioridazine (30,1 ms) qui
lui, a reçu un avis de Santé Canada.2,21 Par ailleurs, dans
cette même étude, on a démontré que l’effet de la zipra-
sidone sur le QTc n’a pas augmenté en présence d’un
inhibiteur enzymatique.2,21 Enfin, une autre étude a dé-
montré que l’augmentation de la dose à 320 mg/jour (le
double de la dose maximale recommandée) a entraîné un
allongement de QTc de 22,5 ms, soit seulement 3 ms de
plus qu’à la dose de 160 mg/jour, ce qui indiquerait
l’existence d’un plateau.2,22 Ces données semblent très
rassurantes puisque aucun sujet n’a présenté d’intervalle
QTc ≥ 450 ms ni d’allongement ≥ 75 ms par rapport à la
durée initiale.2
Malgré le fait que les données cliniques semblent très
rassurantes par rapport au danger associé à l’intervalle
QT, la prudence est de mise. D’ailleurs, par mesure de
précaution, la compagnie a émis une contre-indication
chez les patients ayant récemment eu un infarctus du
myocarde, présentant une insuffisance cardiaque non
compensée ou des antécédents d’allongement du QT.
Une mise en garde a aussi été émise quant à
l’administration concomitante de la ziprasidone avec des
médicaments qui accroissent, eux aussi, l’intervalle QT
(ex. : quinidine, sotalol, moxifloxacine, clarithromycine,
venlafaxine, cocaïne, …).2,6,20 Par ailleurs, il est important
de considérer le fait que certains facteurs peuvent faire
augmenter le risque de torsades de pointe. Ceux-ci sont
présentés au tableau IV. Le prescripteur devrait tenir
compte de ces différents facteurs de risque et ajuster sa
conduite en conséquence.
En considérant le fait que l’intervalle QT varie continuel-
lement chez un même individu selon une différence pou-
vant aller jusqu’à 75-95 ms, un suivi avec ECG effectués
à intervalles réguliers ne constitue pas une procédure
cliniquement efficace pour détecter un allongement du QT
secondaire à la médication.7,8 Néanmoins, en présence de
signes ou de symptômes de troubles cardiaques, tels que
palpitations, vertige, syncope ou convulsions, on devrait
procéder à une évaluation de la fonction cardiaque avec
ECG. On conseille de cesser le traitement si le QTc > 420
ms chez un patient symptomatique ou si le QTc > 500 ms
chez un patient asymptomatique.2 Enfin, en dehors des
conditions cliniques présentant des facteurs de risque
significatifs, il ne semble pas nécessaire d’effectuer un
ECG avant de débuter la ziprasidone.23
DOIT-ON SURVEILLER DES INTERACTIONS?
Interactions pharmacodynamiques
En raison de son effet sur l’intervalle QT (voir section sur
les précautions), la ziprasidone ne devrait pas être asso-
ciée à un autre médicament qui allonge le QT. De plus,
comme la ziprasidone tend à provoquer de l’hypotension,
il est possible que les effets des antihypertenseurs soient
accentués. Par ailleurs, de par son mécanisme d’action, il
est possible que la ziprasidone s’oppose aux effets de la
lévodopa et des agonistes de la dopamine. Enfin, puisque
la ziprasidone agit principalement sur le SNC, la prudence
s’impose en cas d’association avec d’autres agents agis-
sants sur le SNC (ex. : alcool).2,20
Interactions pharmacocinétiques
Les deux tiers de la clairance métabolique de la ziprasi-
done sont assurés par l’enzyme aldéhyde oxydase. Celle-
ci fonctionne indépendamment des cytochromes et n’a
aucun inducteur ni inhibiteur.2 Cette propriété pharmaco-
cinétique permet d’éviter plusieurs interactions.
Toutefois, le tiers de la clairance métabolique restante est
assurée par le cytochrome P450 3A4. Ainsi,
l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du
CYP3A4 (ex. : kétoconazole) peut faire augmenter signifi-
cativement la concentration sérique de la ziprasidone.
D’autre part, l’administration concomitante d’inducteurs
puissants du CYP3A4 (ex. : carbamazépine) peut faire
diminuer significativement la concentration sérique de la
ziprasidone. La portée clinique de ces deux types
d’interactions n’a pas été clairement établie, ce qui justifie
par le fait même un suivi médical plus étroit.2 Par ailleurs,
n’étant métabolisée que partiellement par le CYP3A4, des
études ont démontré que la ziprasidone n’influençait pas
de façon significative le métabolisme des autres médica-
ments substrats du CYP3A4.2
Enfin, la ziprasidone est un substrat mineur du CYP1A2.
Toutefois, comme la contribution de cette voie métaboli-
que est mineure, la cigarette (un inducteur du CYP1A2)
ne semble pas influencer la pharmacocinétique de la
ziprasidone.2,5,6
ET LES PERSONNES ÂGÉES?
La grande majorité des études sur la ziprasidone exclut
ce type de clientèle. Néanmoins, la monographie recom-
mande de prescrire une dose initiale plus faible, d’ajuster
la posologie plus lentement et de faire une surveillance
plus étroite durant la période d’administration initiale puis-

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que les personnes âgées sont généralement plus sensi-
bles aux effets indésirables. De plus, comme elles ont
souvent une fonction cardiaque réduite, le prescripteur
devrait toujours considérer les précautions à prendre en
fonction du risque d’allongement du QT.2,5,20
En outre, la ziprasidone n’est pas indiquée chez les per-
sonnes âgées atteintes de démence. En fait, une méta-
analyse de 13 essais comparatifs avec placebo chez une
telle population a mis en évidence un taux de mortalité
1,6 fois plus élevé chez les patients traités avec la zipra-
sidone. Bien que les causes variaient, la plupart des dé-
cès étaient d’origine cardiovasculaire (ex. : insuffisance
cardiaque ou mort subite) ou infectieuse (ex. : pneumo-
nie).2
POSOLOGIE
La monographie recommande d’amorcer un traitement de
ziprasidone à une dose de 40 mg bid en mangeant. Tou-
tefois, une dose initiale de 20 mg bid pourrait être préfé-
rable chez certaines personnes ou certains contextes
cliniques. La posologie quotidienne devra être ajustée par
la suite jusqu’à 80 mg bid selon la réponse au traitement.
D’ailleurs, seules les doses variant entre 120 et 160
mg/jour ont été démontrées supérieures au placebo lors
des études cliniques.11 Les ajustements posologiques
doivent être espacés d’au moins deux jours, puisqu’il faut
de un à trois jours pour atteindre l’état d’équilibre. Toute-
fois, en pratique, les augmentations peuvent être espa-
cées davantage ou ajustées selon la tolérance et la condi-
tion clinique du patient. Il est généralement déconseillé
d’augmenter la dose au-delà de 160 mg/jour par manque
d’études.2,5,20
Si l’arrêt de la ziprasidone est souhaité, il est important de
procéder à un sevrage graduel, particulièrement si la
médication a été administrée sur une longue période. Si
un tel sevrage n’est pas effectué, le patient est à risque
de subir les symptômes suivants : gastrite, nausée, vo-
missements, somnolence, tremblements, bouffées de
chaleur, sudation, tachycardie, céphalée et insomnie. Ces
symptômes apparaissent généralement 24 à 48 heures
après l’arrêt subit ou après une diminution importante de
la dose de ziprasidone et peuvent durer jusqu’à 14 jours.5
PEUT-ON OUVRIR LA CAPSULE?
Pfizer Canada recommande de ne pas ouvrir les capsules
car aucun essai clinique n’a pu confirmer l’efficacité,
l’innocuité et la stabilité du médicament dans un tel
contexte. Toutefois, puisque ZeldoxMD n’est pas libéré
selon une cinétique particulière, il est peu probable
qu’une telle pratique cause problème.
POUR PASSER D’UN ANTIPSYCHOTIQUE À UN AUTRE
Si l’on désire passer d’un antipsychotique de deuxième
génération à un autre, aucune procédure spécifique n’est
favorisée. Ainsi, il est possible de cesser brusquement le
1er médicament pour débuter immédiatement le 2e tout
comme il est possible de cesser graduellement le 1er
agent tout en débutant graduellement le 2e. Chacune de
ces procédures comporte ses avantages et ses inconvé-
nients. Quelques études ont comparé ces différentes
procédures, mais aucune n’a démontré d’avantages sur
l’autre.8,24 Le choix d’utiliser l’une ou l’autre dépendra
donc des molécules en cause, de la tolérance du patient
et de sa condition clinique.5
PRIX
La ziprasidone est disponible sous forme de capsule de
gélatine dure opaque contenant 20, 40, 60 ou 80 mg. Un
traitement avec une dose moyenne de ziprasidone coûte
environ 115 $ par mois.25 Pour comparer les prix associés
aux autres molécules utilisées en schizophrénie, référez-
vous au tableau V. Enfin, notons que ziprasidone fait
partie de la liste des médicaments assurés par le régime
d’assurance médicament du Québec.
AVANTAGES ET DÉSAVANTAGES APPLIQUÉS À UN CONTEXTE
CLINIQUE
Lorsqu’on compare la ziprasidone aux autres antipsycho-
tiques de deuxième génération, plusieurs avantages ap-
paraissent évidents. Le tout premier constitue indubita-
blement le profil d’effets indésirables métaboliques qu’on
peut considérer comme étant avantageux. Ensuite, l’effet
pharmacologique diversifié de la ziprasidone constitue un
avantage considérable par rapport aux autres agents.
Enfin, contrairement aux autres agents, elle présente peu
d’interactions.
Toutefois, plusieurs inconvénients doivent être pris en
considération. Le plus important est certainement la prise
biquotidienne avec nourriture. Lorsqu’on considère le fait
que la non-adhérence au traitement est fréquente en
psychiatrie, ces éléments peuvent constituer un obstacle
majeur. Par ailleurs, bien que la ziprasidone ait été dé-
montrée équivalente à l’olanzapine, à la rispéridone et à
la quétiapine en terme d’efficacité, aucune étude n’a été
effectuée dans un contexte de schizophrénie réfrac-
taire.8,26 Enfin, bien que les données cliniques semblent
très rassurantes par rapport au danger associé au pro-
longement de l’intervalle QT, la prudence est de mise.
PLACE DANS LA THÉRAPIE
Tous les antipsychotiques de deuxième génération, soit la
rispéridone, l’olanzapine, la quétiapine et la ziprasidone,

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ont démontré une efficacité sensiblement équivalente.
Ainsi, les experts suggèrent de considérer la ziprasidone
en première ligne de traitement au même titre que toutes
les autres molécules de deuxième génération. Actuelle-
ment, dû au manque d’expérience avec la molécule, les
médecins québécois tardent à insérer la ziprasidone dans
leurs premiers choix de traitement. Néanmoins, plusieurs
situations cliniques bénéficieraient avantageusement des
propriétés de cette molécule. C’est le cas, par exemple,
des patients avec trouble métabolique chez qui l’on vou-
drait débuter un traitement ou des patients présentant des
effets indésirables métaboliques significatifs secondaires
à la prise d’un antipsychotique. Comme ces effets indési-
rables peuvent miner considérablement l’adhérence au
traitement et éventuellement mener à un échec thérapeu-
tique, la ziprasidone constitue une bonne alternative,
surtout si la prise biquotidienne avec nourriture ne consti-
tue pas un obstacle pour le patient.8,26
De plus, en considérant le fait que chaque individu peut
réagir différemment à un agent versus un autre et que la
ziprasidone a un effet pharmacologique diversifié, celle-ci
pourrait être essayée chez les patients ne répondant pas
aux autres antipsychotiques de deuxième génération. La
ziprasidone pourrait donc constituer une autre alternative
avant le passage à la clozapine. Cependant, par manque
d’information, il serait prématuré de suggérer la ziprasi-
done chez les patients stabilisés par la clozapine. Cette
dernière demeure donc le traitement de référence dans
les cas de schizophrénie réfractaire.8,26
Conclusion
Enfin, la ziprasidone offre aux patients une efficacité
équivalente à celle des autres agents et un profil d’effets
indésirables très avantageux lorsque comparé aux agents
actuellement sur le marché. Ces caractéristiques font de
la ziprasidone une molécule intéressante. Elle constitue
d’ailleurs un ajout important à l’arsenal thérapeutique de
la schizophrénie. Enfin, une formulation intramusculaire
pour le traitement à court terme des épisodes d’agitation
aiguë est actuellement disponible sur le marché améri-
cain. Il ne serait donc pas surprenant de voir arriver une
telle formulation sur le marché canadien et ce, à court ou
à moyen terme.
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