120-93 french - Cardiologie actualités

Présenté par:
SHAUN GOODMAN, M.D.
Les médias et le public ont accordé une attention
sans précédent à plusieurs rapports selon lesquels les
bloqueurs des canaux calciques, en particulier la
nifédipine à action brève, peuvent augmenter le risque
de décès et d’infarctus du myocarde (IM), de cancer et
d’hémorragie chez les sujets atteints d’hypertension1-5,
d’angor instable ou d’angor stable6ou présentant des
antécédents d’IM.
Cependant, toutes ces analyses (qui sont des études
de cohortes cas-témoins ou prospectives) ont des
limites importantes et la méta-analyse fondée sur des
études prospectives randomisées contient certaines
erreurs. En outre, de nombreux rapports ultérieurs
n’appuyent pas ces données. Une étude récemment
signalée et plusieurs études randomisées de grande
envergure en cours devraient fournir de meilleures
recommandations sur l’usage des bloqueurs des canaux
calciques6.
STEPHY II, une étude de cohortes prospective
récemment signalée, évalue la relation entre l’incidence
du cancer à 3 ans et l’usage des bloqueurs des canaux
calciques parmi les patients hypertendus et ses auteurs
n’ont constaté aucune augmentation des événements
cardio-vasculaires ou de cancer.
Limites des études cas-témoins
La première étude cas-témoins menée par Psaty et coll.1
était une analyse rétrospective comparant des sujets ayant
subi un IM et des sujets n’ayant pas subi d’IM en ce qui con-
cerne leur usage antérieur de divers antihypertenseurs. Les
auteurs ont signalé que le risque d’IM était accru (risque
relatif: 1,6; intervalle de confiance à 95%: 1,1-2,3; p = 0,01)
parmi les patients hypertendus traités par un bloqueur des
canaux calciques comparativement aux sujets traités par un
diurétique uniquement. Dans une analyse similaire, les
auteurs indiquent que le risque d’IM était également accru
parmi les patients recevant des bloqueurs des canaux cal-
ciques à des doses faible, moyenne et élevée comparative-
ment à des bêta-bloquants (risques relatifs 1,13, 1,42 et 1,81,
respectivement).
Bien que ces données soient frappantes, les études cas-
témoins comportent plusieurs limites importantes dont il
faut tenir compte. En général, ces études ont permis d’émet-
tre des hypothèses intéressantes. Cependant, elles ne permet-
tent pas d’établir de façon certaine si une classe de
médicaments comporte des risques faibles ou modérés ou
des avantages lorsque les facteurs associés à la prescription
d’un médicament en particulier sont difficiles à contrôler7.
Bien qu’ils aient utilisé des méthodes statistiques épidémio-
logiques à la pointe du progrès, les auteurs de cette étude
controversée n’ont pu contrôler que les variables spécifiques
L’innocuité et l’efficacité des bloqueurs des canaux calciques :
Données provenant de l’étude STEPHY II et d’autres études
Présenté initialement par: P. TRENKWALDER, M.D.
Symposium satellite du XIXe Congrès de la Société européenne de cardiologie
Stockholm, Suède, du 24 au 27 août 1997
Actualités scientifiquesMC
Cardiologie
UNIVERSITY
OF TORONTO
ST. MICHAEL’S HOSPITAL
RAPPORT DE LA DIVISION DE CARDIOLOGIE
ST. MICHAEL’S HOSPITAL, UNIVERSITÉ DE TORONTO
Division de cardiologie St. Michael’s Hospital
30 Bond St., suite 701A
Toronto, Ontario M5B 1W8
Télécopieur: [phone]
Les opinions exprimées sont exclusivement
celles des membres de la division.
Publié grâce à des subventions sans restrictions.
Luigi Casella, M.D.
Robert J. Chisholm, M.D.
Paul Dorian, M.D.
David H. Fitchett, M.D.
Michael R. Freeman, M.D.
Shaun Goodman, M.D.
Robert J. Howard, M.D.
Stuart Hutchison, M.D.
Anatoly Langer, M.D. (rédacteur)
Gordon W. Moe, M.D.
Juan Carlos Monge, M.D.
David Newman, M.D.
Trevor I. Robinson, M.D.
Duncan J. Stewart, M.D. (chef)
Bradley H. Strauss, M.D.
Kenneth R. Watson, M.D.

qu’ils ont pu identifier. Cette limite est inhérente à l’interpré-
tation des résultats de toute étude cas-témoins.
Les études cas-témoins font l’objet de deux sources de
biais pouvant invalider leurs conclusions: les biais de sélec-
tion (ou d’indication) et les biais confusionnels8. Les biais de
sélection sont dus à un déséquilibre systématique entre les
cas et les témoins. Par exemple, il est possible que parmi les
patients ayant subi un IM dans l’étude, on ait inclu acciden-
tellement des patients « dont l’état était plus grave » nécessi-
tant un plus grand nombre de médicaments tels que des
bloqueurs des canaux calciques. Dans l’étude menée par
Psaty et coll., la fréquence du diabète et des maladies cardio-
vasculaires cliniques étaient sans aucun doute plus élevée
chez les patients recevant des bloqueurs des canaux calciques
que chez ceux prenant d’autres antihypertenseurs. De fait, le
taux initial de coronaropathie était de 32% chez les patients
prenant des bêta-bloquants et de 46 à 78% chez les patients
prenant des bloqueurs des canaux calciques. Ainsi, dans ces
circonstances, il est probable que les patients traités par des
bloqueurs des canaux calciques présentaient un risque plus
élevé au départ et que ces patients aient reçu des bloqueurs
des canaux calciques car les diurétiques et les bêta-bloquants
(recommandés comme traitement de premier choix) n’étaient
pas indiqués ou efficaces.
Les biais confusionnels sont dus à des facteurs confu-
sionnels inconnus ou non mesurés. Par exemple, il existait
peut-être un facteur confusionnel masqué chez les patients
ayant subi un IM aigu, tel que l’insuffisance cardiaque con-
gestive, par exemple, qui a contribué à ce que l’on ait observé
de moins bons résultats chez les patients recevant des blo-
queurs des canaux calciques.
Bien que l’étude de Psaty et coll. soit à l’origine de la
récente controverse sur l’innocuité des bloqueurs des
canaux calciques, une étude cas-témoins antérieure dont la
méthodologie était presque identique n’indique aucune dif-
férence dans le risque d’IM parmi les patients traités par des
diurétiques, des bêta-bloquants ou des bloqueurs des
canaux calciques9. En outre, une autre étude cas-témoins
parmi les sujets hypertendus qui a été publiée un mois
après l’analyse de Psaty et coll. indique un risque accru de
mort subite parmi les sujets recevant les diurétiques n’é-
pargnant pas le potassium et des bêta-bloquants10. Bien
qu’il y ait déjà eu une controverse en ce qui concerne les
diurétiques n’épargnant pas le potassium, il existe des
preuves manifestes, en particulier chez les patients post-IM,
que les bêta-bloquants réduisent notablement le taux de
mortalité cardiaque subite.
Malheureusement, l’étude cas-témoins de Hoes et coll.10
présente les mêmes limites que l’analyse de Psaty et coll.1Elle
confirme donc que l’utilisation des résultats provenant d’é-
tudes cas-témoins pour déterminer les stratégies thérapeu-
tiques appropriées pose un problème.
La controverse continue...
Malgré les limites reconnues de ces études et le fait
qu’une étude de cohortes prospective11 portant sur
11 575 patients atteints de coronaropathie n’a pas démontré
de risque accru de mortalité parmi les patients recevant des
bloqueurs de canaux calciques, Pahor et ses collègues ont
publié d’autres études de cohortes prospectives démontrant
un risque accru d’hémorragie gastro-intestinale4et de
cancer3,5 parmi les patients hypertendus âgés recevant des
bloqueurs des canaux calciques. Les participants étaient des
sous-groupes de patients recrutés dans une étude descriptive
en cours regroupant des personnes âgées provenant de trois
collectivités aux États-Unis. Cependant, un examen attentif
de ces analyses révèle d’importantes imperfections qui remet-
tent en question de nombreuses conclusions des auteurs.
Échantillon biaisé12-15
Des milliers de patients ont été exclus de la cohorte prospec-
tive initiale, y compris ceux qui recevaient des diurétiques ou
une association d’antihypertenseurs. En outre, on ignore
pourquoi les auteurs ont défini les personnes âgées différem-
ment d’une publication à l’autre; par exemple, la cohorte ini-
tiale incluait des personnes âgées de 65 ans ou plus, mais les
auteurs ont choisi de signaler uniquement les hémorragies
gastro-intestinales chez les patients âgés de plus de 67 ans et
le cancer chez ceux âgés de 71 ans et plus.
Évaluation inadéquate des médicaments reçus
Les patients participant à l’étude ont été recrutés initialement
en 1982 et ceux qui étaient toujours en vie en 1988-89 ont
été interrogés sur leur tension artérielle et leur traitement.
Cependant, le type de médicament qu’ils avaient reçu à un
moment donné en 1988-89 n’était peut-être pas celui qui
avait été prescrit au cours des quatre années suivantes de
Cardiologie
Actualités scientifiques

suivi, étant donné que l’on n’a absolument pas établi quels
étaient les médicaments pris ultérieurement. Par exemple, les
patients ont pu prendre le médicament prescrit initialement
pendant seulement un jour ou ils ont pu le prendre tous les
jours au cours des quatre années suivantes, ou encore ils ont
pu prendre un type très différent de médicament pendant
une période indéterminée.
Détermination inadéquate des risques
Il n’est pas surprenant que les patients recevant des blo-
queurs des canaux calciques étaient plus malades (ils présen-
taient un plus grand nombre d’affections comorbides telles
qu’une maladie cardiaque) et ils étaient donc presque cer-
tainement examinés et hospitalisés plus fréquemment, ce qui
augmentait la possibilité de diagnostic d’hémorragie gastro-
intestinale ou de cancer chez ces patients. On ignore
pourquoi dans l’étude de Pahor et coll., l’usage de bloqueurs
des canaux calciques a entraîné un risque relatif encore plus
élevé (1,86) comparativement à l’acide acétylsalicylique
(AAS) (1,5) et d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS) (1,4). L’AAS et d’autres AINS sont connus pour être
associés à un risque d’hémorragie plus élevé, en particulier
chez les personnes âgées16.
Événements peu nombreux
Dans l’article prétendant démontrer une augmentation des
taux de cancer, les auteurs ont mentionné 24 cas de cancer
et 11 décès parmi 202 patients recevant des bloqueurs des
canaux calciques. Bien que ces chiffres soient deux fois
plus élevés que ceux observés parmi les sujets prenant un
bêta-bloquant ou un inhibiteur de l’enzyme de conversion
de l’angiotensine (ECA), l’intervalle de confiance à 95%
était assez important et il était souvent supérieur à 1,0,
indiquant une différence qui n’était pas statistiquement
significative.
Plausibilité biologique
Du fait que les patients ont été atteints d’une large gamme de
carcinomes, chacun présentant une pathogenèse et une
physiopathologie très différente, il est peu probable qu’un seul
mécanisme en soit à l’origine. Pour des raisons que l’on ignore
encore, mais qui ont été vérifiées dans plusieurs études
prospectives, l’hypertension à elle seule est un facteur de
risque important de cancer. D’autres agents antihypertensifs
(comme les bêta-bloquants, les diurétiques, la réserpine et les
inhibiteurs de l’ECA) ont été mis en cause antérieurement dans
des études de cohortes rétrospectives dont la méthodologie
était semblable à celle de l’étude de Pahor et coll. Cependant,
un risque relatif accru de cancer et de décès parmi les hyper-
tendus a été observé chez les patients traités et non traités17. En
ce qui concerne les hémorragies gastro-intestinales, Pahor et
coll. ont émis l’hypothèse que l’inhibition de la constriction
vasculaire pourrait accroître la gravité des hémorragies gastro-
intestinales. Cependant, si c’était un facteur important, la
nifédipine aurait dû causer au moins autant de tort que le véra-
pamil ou le diltiazem, mais cela n’a pas été le cas18.
Traitement contre le cancer et l’hypertension:
Nouvelles données
Une étude de cohortes prospective évaluant la relation
existant entre l’incidence du cancer à 3 ans et l’usage de blo-
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Tableau 1: Selected randomized calcium antagonist trials.
Durée du
Contexte Taille de Bloqueur des suivi
Étude clinique l’échantillon(n=) canaux calciquest (mois) Résultats
DEFIANT II22 Post-IM 542 nisoldipinne 6 Tendance (p = 0,07) à une ↓des
événements cardio-vasculaires
CRIS23 Post-IM 531 vérapamil 23,5 Taux similaires d’IM, de décès
Angine moins récidivante (RR 0,8; IC à 95%
STONE24 Hypertension 1632 nifédipine 30 RR 0,43 (CIO à 95%) pour les accidents
cérébro-vasculaires, 0,40 (0,25, 0,64) pour
les événements cardio-vasculaires
SYST-EUR25 Hypertension 4685 nitrendipine 24 ↓42 % (p = 0,003) des accidents cérébro-vasculaires
mortels et non mortels ↓26% (p = 0,03) des
événements cardiaques mortels et non mortels
↓27% (p = 0,07) de la mortalité cardio-vasculaire

queurs des canaux calciques a été menée chez la population
de l’étude STEPHY (Stanberg study on Epidemiology of
Parkinsonism and Hypertension in the Elderly)19. En 1992,
l’étude STEPHY a évalué (questionnaire et examen à domi-
cile) la population totale âgée de 65 ans et plus (n = 1 182)
de deux villages de Bavière en Allemagne. Le taux de d’hy-
pertension (sujets dont la tension artérielle est ≥160/95
mmHg ou recevant un traitement antihypertensif) était de
53%. Parmi tous les hypertendus, 54% étaient traités, dont
26% (n = 137) recevaient des bloqueurs des canaux cal-
ciques. Parmi les patients traités par des bloqueurs de canaux
calciques, 41% recevaient de la nifédipine, 26% du véra-
pamil, 16% du diltiazem, 8% de la nitrendipine, 5% de la
félodipine et 4% recevaient un autre type de médicament.
Les participants ayant des antécédents de cancer ou atteints
d’un cancer manifeste au moment de l’entrevue étaient exclus
de l’analyse. En 1995, STEPHY II, une étude de suivi de trois
ans, a évalué les cancers mortels et non mortels, la mortalité
totale et les événements cardio-vasculaires sur la base d’une
deuxième entrevue ou des dossiers médicaux d’hôpitaux et
des médecins traitants des patients.
La mortalité totale était de 12,1% (n = 119). On a enre-
gistré 22 décès dus au cancer et 75 cas de cancers non mortels
nouvellement diagnostiqués. La fréquence des cancers
mortels était de 2,2% (n = 3) chez les sujets recevant des blo-
queurs des canaux calciques et de 2,1% (n = 19) chez ceux
recevant des bloqueurs des canaux calciques au moment de
l’entrevue initiale (risque relatif [RR] 0,98, IC à 95%: 0,39,
2,21). La fréquence des cancers non mortels était de 12%
(n = 12) chez les sujets recevant des bloqueurs des canaux cal-
ciques et de 11% (n = 63) chez ceux ne recevant pas de blo-
queurs des canaux calciques (RR 1,13; IC à 95%: 0,42, 1,97).
La mortalité totale était également semblable dans le groupe
recevant des bloqueurs des canaux calciques (14,6%; n = 20)
comparativement à d’autres groupes traités par d’autres anti-
hypertenseurs (11,7%, n = 99; RR 1,29; IC à 95%: 0,77,
2,16). Lorsque l’on a ajusté ce résultat non seulement en fonc-
tion de l’âge et du sexe, mais également d’autres facteurs
comorbides tels que la coronaropathie et le diabète sucré, le
risque relatif était encore plus près de 1 (0,92), ce qui indique
qu’il n’existe aucune différence significative entre les deux
groupes. Les événements cardio-vasculaires étaient également
semblables parmi les deux groupes (29,9%, n = 29 compara-
tivement à 28,5%, n = 156; RR 1,18, IC à 95%: 0,74, 1,90;
après ajustement d’autres facteurs, RR 1,1).
Données sur l’innocuité des médicaments
provenant d’études randomisées
Contrairement aux bêta-bloquants et aux inhibiteurs de
l’ECA, les bloqueurs des canaux calciques constituent une
classe assez hétérogène dont les caractéristiques pharma-
cologiques sont très différentes. Par exemple, alors que le
vérapamil et le diltiazem réduisent la fréquence cardiaque, la
nifédipine d’action brève peut en fait causer une tachycardie
réflexe. Ces trois agents peuvent provoquer une diminution
de la contractilité et ont été associés à l’apparition d’une
insuffisance cardiaque congestive et à un pronostic post-IM
possiblement moins bon. Par opposition, les bloqueurs des
canaux calciques de la deuxième génération plus nouveaux,
tels que l’amlodipine et la félodipine, semblent être plus sûrs
chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque et de dys-
fonction ventriculaire gauche grave d’après des études
prospectives, randomisées, contrôlées avec placebo et
menées avec soin (bien que relativement peu impor-
tantes)20,21. En fait, les auteurs de l’étude PRAISE (Prospective
Randomized Amlodipine Survival Evaluation) regroupant
1153 patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive
grave qui recevaient de l’amlodipine ou un placebo, ont
constaté que l’amlodipine a été bénéfique chez les sujets qui
n’étaient pas atteints d’ischémie car elle a réduit le risque de
mort subite et de mort due à une défaillance de la pompe car-
diaque. L’étude PRAISE-II actuellement en cours tentera de
confirmer ce bénéfice manifeste dans la cardiomyopathie
dilatée d’origine non ischémique.
D’autres études randomisées n’ont pas confirmé le risque
accru d’IM, de décès, d’hémorragie gastro-intestinale et de
cancer (voir le tableau 1). L’étude DEFIANT II de petite
envergure sur la nisoldipine a montré une tendance favorable
post-IM à une diminution des événements cardio-vasculaires
comparativement au placebo chez les patients atteints de
dysfonction du ventricule gauche modérée traités pendant
une période de six mois. L’étude STONE (à simple insu) a
également démontré une diminution extrêmement significa-
tive du risque d’événement cardio-vasculaire comparative-
ment aux patients recevant un placebo (Goug et coll.).
Récemment, l’étude SYST-EUR (Systolic Hypertension in
Cardiologie
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Europe) présentée à cette réunion a démontré une réduction
de 42% du paramètre primaire représenté par les accidents
cérébro-vasculaires mortels et non mortels (p = 0,003) chez
les patients recevant de la nitrendipine comparativement aux
patients recevant un placebo. En outre, les événements car-
diaques mortels et non mortels ont été réduits de 26% (p =
0,03) et la mortalité cardio-vasculaire de 27% (p = 0,07). Sur
la base de ces résultats, le traitement de 1 000 patients
pendant cinq ans à l’aide de nitrendipine préviendrait
29 accidents cérébro-vasculaires et 53 événements cérébro-
vasculaires importants. Ce résultat est comparable aux effets
du traitement antihypertensif observés dans deux études à
grande échelle chez des patients hypertendus: l’étude STOP-
Hypertension24 (hydrochlorothiazide plus amiloride ou un
des trois bêta-bloquants comparativement au placebo) et
l’étude SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program)
(chlorthalidone comparativement à un placebo).25
Plusieurs études prospectives, randomisées en cours
encore plus importantes sur d’autres bloqueurs des canaux cal-
ciques devraient fournir des renseignements plus définitifs sur
l’efficacité et l’innocuité de ces agents. L’étude de suivi la plus
importante et la plus longue est l’étude ALLHAT (Antihyper-
tensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack
Trial) qui a commencé en février 1994 et vise à examiner dans
quelle mesure quatre médicaments antihypertensifs (un diuré-
tique thiazidique, un inhibiteur de l’ECA, un alpha-bloquant
et un bloqueur des canaux calciques, l’amlodipine) peuvent
réduire la coronaropathie chez les patients hypertendus.
Conclusion
Une lettre a été récemment adressée (25 juin 1997) à
tous les médecins et chirurgiens canadiens par la Direction
générale de la protection de la santé de Santé Canada. Mal-
heureusement, cette lettre ne fournissait aucune nouvelle
information. Elle soulignait simplement les limites des
études d’observation et recommandait de ne pas prescrire les
capsules de nifédipine d’action brève et à libération immé-
diate pour le traitement de l’hypertension ou la réduction
immédiate de la tension artérielle. À la lumière des lignes
directrices canadiennes et américaines fondées sur de nom-
breuses données provenant d’études cliniques randomisées,
je pense que l’on devrait continuer de traiter initialement
l’hypertension non compliquée par des diurétiques et (ou)
des bêta-bloquants. Les bloqueurs des canaux calciques et
les inhibiteurs de l’ECA demeurent des agents de seconde
intention selon les recommandations des lignes directrices
étant donné que l’on dispose de moins de renseignements à
long terme sur ces agents et sur d’autres agents (p. ex., les
alpha-bloquants et les inhibiteurs de l’angiotensine II).
Cependant, étant donné que certains rapports indiquent que
chez jusqu’à 50% des patients hypertendus, la tension
artérielle n’est pas maîtrisée de façon appropriée, il serait
prématuré d’accepter les résultats de plusieurs études de
cohortes et cas-témoins relativement peu importantes et de
refuser aux patients un traitement antihypertensif efficace,
en particulier du fait que les risques connus de l’hyperten-
sion non maîtrisée sont de loin supérieurs aux risques pos-
tulés encore non démontrés entraînés par les bloqueurs des
canaux calciques. L’étude STEPHY II fournit des renseigne-
ments additionnels sur l’innocuité des bloqueurs des canaux
calciques et n’indique pas de risque accru de cancer ou
d’événements cardio-vasculaires.
Références
11. Psaty BM, Heckbert SR, Koepsell TD et coll. The risk of myocardial
infarction associated with antihypertensive drug therapies, JAMA
1995; 274: 620-625.
12. Pahor M, Guralnik JM, Corti M-C et coll. Long-term survival and
use of antihypertensive medications in older persons. J Am Geriatr
Soc 1995; 43: 1191-1197.
13. Pahor M, Guralnik JM, Salive ME et coll. Do calcium channel block-
ers increase the risk of cancer? Am J Hypertens 1996; 9: 695-699.
14. Pahor M, Guralnik JM, Furberg CD et coll. Risk of gastrointestinal
haemorrhage with calcium antagonists in hypertensive persons over
67 years old. Lancet 1996; 347: 1061-1065.
15. Pahor M, Guralnik JM, Ferrucci L. et coll. Calcium-channel block-
ade and incidence of cancer in aged population. Lancet 1996; 348:
493-497.
16. Furberg CD, Psaty BM et Meyer V. Nifedipine dose-related increase
in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation
1995; 92: 1326-1331.
17. Buring et coll. JAMA 1995; 274: 654-655.
18. Habib. Chest 1995; 108: 3-5.
19. Aursnes I, Litleskare I, Froyland H et Abdelnoor M. Association
between various drug used for hypertension and risk of acute
myocardial infarction. Blood Pressure 1995; 4: 157-163.