ST. MICHAEL’S HOSPITAL Cardiologie UNIVERSITY OF TORONTO RAPPORT DE LA DIVISION DE CARDIOLOGIE S T. M I C H A E L ’ S H O S P I T A L , U N I V E R S I T É D E T O R O N T O Actualités scientifiques MC L’innocuité et l’efficacité des bloqueurs des canaux calciques : Données provenant de l’étude STEPHY II et d’autres études Présenté initialement par : P. T R E N K WA L D E R , M . D . Symposium satellite du XIXe Congrès de la Société européenne de cardiologie Stockholm, Suède, du 24 au 27 août 1997 Présenté par : SHAUN GOODMAN, M.D. Limites des études cas-témoins Les médias et le public ont accordé une attention sans précédent à plusieurs rapports selon lesquels les bloqueurs des canaux calciques, en particulier la nifédipine à action brève, peuvent augmenter le risque de décès et d’infarctus du myocarde (IM), de cancer et d’hémorragie chez les sujets atteints d’hypertension1-5, d’angor instable ou d’angor stable6 ou présentant des antécédents d’IM. Cependant, toutes ces analyses (qui sont des études de cohortes cas-témoins ou prospectives) ont des limites importantes et la méta-analyse fondée sur des études prospectives randomisées contient certaines erreurs. En outre, de nombreux rapports ultérieurs n’appuyent pas ces données. Une étude récemment signalée et plusieurs études randomisées de grande envergure en cours devraient fournir de meilleures recommandations sur l’usage des bloqueurs des canaux calciques6. STEPHY II, une étude de cohortes prospective récemment signalée, évalue la relation entre l’incidence du cancer à 3 ans et l’usage des bloqueurs des canaux calciques parmi les patients hypertendus et ses auteurs n’ont constaté aucune augmentation des événements cardio-vasculaires ou de cancer. La première étude cas-témoins menée par Psaty et coll.1 était une analyse rétrospective comparant des sujets ayant subi un IM et des sujets n’ayant pas subi d’IM en ce qui concerne leur usage antérieur de divers antihypertenseurs. Les auteurs ont signalé que le risque d’IM était accru (risque relatif : 1,6; intervalle de confiance à 95 % : 1,1-2,3; p = 0,01) parmi les patients hypertendus traités par un bloqueur des canaux calciques comparativement aux sujets traités par un diurétique uniquement. Dans une analyse similaire, les auteurs indiquent que le risque d’IM était également accru parmi les patients recevant des bloqueurs des canaux calciques à des doses faible, moyenne et élevée comparativement à des bêta-bloquants (risques relatifs 1,13, 1,42 et 1,81, respectivement). Bien que ces données soient frappantes, les études castémoins comportent plusieurs limites importantes dont il faut tenir compte. En général, ces études ont permis d’émettre des hypothèses intéressantes. Cependant, elles ne permettent pas d’établir de façon certaine si une classe de médicaments comporte des risques faibles ou modérés ou des avantages lorsque les facteurs associés à la prescription d’un médicament en particulier sont difficiles à contrôler7. Bien qu’ils aient utilisé des méthodes statistiques épidémiologiques à la pointe du progrès, les auteurs de cette étude controversée n’ont pu contrôler que les variables spécifiques Division de cardiologie Luigi Casella, M.D. Robert J. Chisholm, M.D. Paul Dorian, M.D. David H. Fitchett, M.D. Michael R. Freeman, M.D. Shaun Goodman, M.D. Robert J. Howard, M.D. Stuart Hutchison, M.D. Anatoly Langer, M.D. (rédacteur) Gordon W. Moe, M.D. Juan Carlos Monge, M.D. David Newman, M.D. Trevor I. Robinson, M.D. Duncan J. Stewart, M.D. (chef) Bradley H. Strauss, M.D. Kenneth R. Watson, M.D. St. Michael’s Hospital 30 Bond St., suite 701A Toronto, Ontario M5B 1W8 Télécopieur : (416) 864-5330 Les opinions exprimées sont exclusivement celles des membres de la division. Publié grâce à des subventions sans restrictions. qu’ils ont pu identifier. Cette limite est inhérente à l’interprétation des résultats de toute étude cas-témoins. Les études cas-témoins font l’objet de deux sources de biais pouvant invalider leurs conclusions : les biais de sélection (ou d’indication) et les biais confusionnels8. Les biais de sélection sont dus à un déséquilibre systématique entre les cas et les témoins. Par exemple, il est possible que parmi les patients ayant subi un IM dans l’étude, on ait inclu accidentellement des patients « dont l’état était plus grave » nécessitant un plus grand nombre de médicaments tels que des bloqueurs des canaux calciques. Dans l’étude menée par Psaty et coll., la fréquence du diabète et des maladies cardiovasculaires cliniques étaient sans aucun doute plus élevée chez les patients recevant des bloqueurs des canaux calciques que chez ceux prenant d’autres antihypertenseurs. De fait, le taux initial de coronaropathie était de 32 % chez les patients prenant des bêta-bloquants et de 46 à 78 % chez les patients prenant des bloqueurs des canaux calciques. Ainsi, dans ces circonstances, il est probable que les patients traités par des bloqueurs des canaux calciques présentaient un risque plus élevé au départ et que ces patients aient reçu des bloqueurs des canaux calciques car les diurétiques et les bêta-bloquants (recommandés comme traitement de premier choix) n’étaient pas indiqués ou efficaces. Les biais confusionnels sont dus à des facteurs confusionnels inconnus ou non mesurés. Par exemple, il existait peut-être un facteur confusionnel masqué chez les patients ayant subi un IM aigu, tel que l’insuffisance cardiaque congestive, par exemple, qui a contribué à ce que l’on ait observé de moins bons résultats chez les patients recevant des bloqueurs des canaux calciques. Bien que l’étude de Psaty et coll. soit à l’origine de la récente controverse sur l’innocuité des bloqueurs des canaux calciques, une étude cas-témoins antérieure dont la méthodologie était presque identique n’indique aucune différence dans le risque d’IM parmi les patients traités par des diurétiques, des bêta-bloquants ou des bloqueurs des canaux calciques9. En outre, une autre étude cas-témoins parmi les sujets hypertendus qui a été publiée un mois après l’analyse de Psaty et coll. indique un risque accru de mort subite parmi les sujets recevant les diurétiques n’épargnant pas le potassium et des bêta-bloquants10. Bien qu’il y ait déjà eu une controverse en ce qui concerne les diurétiques n’épargnant pas le potassium, il existe des preuves manifestes, en particulier chez les patients post-IM, que les bêta-bloquants réduisent notablement le taux de mortalité cardiaque subite. Malheureusement, l’étude cas-témoins de Hoes et coll.10 présente les mêmes limites que l’analyse de Psaty et coll.1 Elle confirme donc que l’utilisation des résultats provenant d’études cas-témoins pour déterminer les stratégies thérapeutiques appropriées pose un problème. La controverse continue... Malgré les limites reconnues de ces études et le fait qu’une étude de cohortes prospective11 portant sur 11 575 patients atteints de coronaropathie n’a pas démontré de risque accru de mortalité parmi les patients recevant des bloqueurs de canaux calciques, Pahor et ses collègues ont publié d’autres études de cohortes prospectives démontrant un risque accru d’hémorragie gastro-intestinale4 et de cancer3,5 parmi les patients hypertendus âgés recevant des bloqueurs des canaux calciques. Les participants étaient des sous-groupes de patients recrutés dans une étude descriptive en cours regroupant des personnes âgées provenant de trois collectivités aux États-Unis. Cependant, un examen attentif de ces analyses révèle d’importantes imperfections qui remettent en question de nombreuses conclusions des auteurs. Échantillon biaisé12-15 Des milliers de patients ont été exclus de la cohorte prospective initiale, y compris ceux qui recevaient des diurétiques ou une association d’antihypertenseurs. En outre, on ignore pourquoi les auteurs ont défini les personnes âgées différemment d’une publication à l’autre; par exemple, la cohorte initiale incluait des personnes âgées de 65 ans ou plus, mais les auteurs ont choisi de signaler uniquement les hémorragies gastro-intestinales chez les patients âgés de plus de 67 ans et le cancer chez ceux âgés de 71 ans et plus. Évaluation inadéquate des médicaments reçus Les patients participant à l’étude ont été recrutés initialement en 1982 et ceux qui étaient toujours en vie en 1988-89 ont été interrogés sur leur tension artérielle et leur traitement. Cependant, le type de médicament qu’ils avaient reçu à un moment donné en 1988-89 n’était peut-être pas celui qui avait été prescrit au cours des quatre années suivantes de Cardiologie Actualités scientifiques suivi, étant donné que l’on n’a absolument pas établi quels étaient les médicaments pris ultérieurement. Par exemple, les patients ont pu prendre le médicament prescrit initialement pendant seulement un jour ou ils ont pu le prendre tous les jours au cours des quatre années suivantes, ou encore ils ont pu prendre un type très différent de médicament pendant une période indéterminée. de l’angiotensine (ECA), l’intervalle de confiance à 95 % Détermination inadéquate des risques Il n’est pas surprenant que les patients recevant des bloqueurs des canaux calciques étaient plus malades (ils présentaient un plus grand nombre d’affections comorbides telles qu’une maladie cardiaque) et ils étaient donc presque certainement examinés et hospitalisés plus fréquemment, ce qui augmentait la possibilité de diagnostic d’hémorragie gastrointestinale ou de cancer chez ces patients. On ignore pourquoi dans l’étude de Pahor et coll., l’usage de bloqueurs des canaux calciques a entraîné un risque relatif encore plus élevé (1,86) comparativement à l’acide acétylsalicylique (AAS) (1,5) et d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (1,4). L’AAS et d’autres AINS sont connus pour être associés à un risque d’hémorragie plus élevé, en particulier chez les personnes âgées16. physiopathologie très différente, il est peu probable qu’un seul Événements peu nombreux Dans l’article prétendant démontrer une augmentation des taux de cancer, les auteurs ont mentionné 24 cas de cancer et 11 décès parmi 202 patients recevant des bloqueurs des canaux calciques. Bien que ces chiffres soient deux fois plus élevés que ceux observés parmi les sujets prenant un bêta-bloquant ou un inhibiteur de l’enzyme de conversion était assez important et il était souvent supérieur à 1,0, indiquant une différence qui n’était pas statistiquement significative. Plausibilité biologique Du fait que les patients ont été atteints d’une large gamme de carcinomes, chacun présentant une pathogenèse et une mécanisme en soit à l’origine. Pour des raisons que l’on ignore encore, mais qui ont été vérifiées dans plusieurs études prospectives, l’hypertension à elle seule est un facteur de risque important de cancer. D’autres agents antihypertensifs (comme les bêta-bloquants, les diurétiques, la réserpine et les inhibiteurs de l’ECA) ont été mis en cause antérieurement dans des études de cohortes rétrospectives dont la méthodologie était semblable à celle de l’étude de Pahor et coll. Cependant, un risque relatif accru de cancer et de décès parmi les hypertendus a été observé chez les patients traités et non traités17. En ce qui concerne les hémorragies gastro-intestinales, Pahor et coll. ont émis l’hypothèse que l’inhibition de la constriction vasculaire pourrait accroître la gravité des hémorragies gastrointestinales. Cependant, si c’était un facteur important, la nifédipine aurait dû causer au moins autant de tort que le vérapamil ou le diltiazem, mais cela n’a pas été le cas18. Traitement contre le cancer et l’hypertension : Nouvelles données Une étude de cohortes prospective évaluant la relation existant entre l’incidence du cancer à 3 ans et l’usage de blo- Tableau 1: Selected randomized calcium antagonist trials. Contexte clinique Taille de l’échantillon(n=) Bloqueur des canaux calciquest Durée du suivi (mois) DEFIANT II Post-IM 542 nisoldipinne 6 CRIS23 Post-IM 531 vérapamil 23,5 STONE24 Hypertension 1632 nifédipine 30 RR 0,43 (CIO à 95 %) pour les accidents cérébro-vasculaires, 0,40 (0,25, 0,64) pour les événements cardio-vasculaires SYST-EUR25 Hypertension 4685 nitrendipine 24 ↓42 % (p = 0,003) des accidents cérébro-vasculaires mortels et non mortels ↓26 % (p = 0,03) des événements cardiaques mortels et non mortels ↓27 % (p = 0,07) de la mortalité cardio-vasculaire Étude 22 Résultats Tendance (p = 0,07) à une ↓ des événements cardio-vasculaires Taux similaires d’IM, de décès Angine moins récidivante (RR 0,8; IC à 95 % Cardiologie Actualités scientifiques queurs des canaux calciques a été menée chez la population de l’étude STEPHY (Stanberg study on Epidemiology of Parkinsonism and Hypertension in the Elderly)19. En 1992, l’étude STEPHY a évalué (questionnaire et examen à domicile) la population totale âgée de 65 ans et plus (n = 1 182) de deux villages de Bavière en Allemagne. Le taux de d’hypertension (sujets dont la tension artérielle est ≥ 160/95 mmHg ou recevant un traitement antihypertensif) était de 53 %. Parmi tous les hypertendus, 54 % étaient traités, dont 26 % (n = 137) recevaient des bloqueurs des canaux calciques. Parmi les patients traités par des bloqueurs de canaux calciques, 41 % recevaient de la nifédipine, 26 % du vérapamil, 16 % du diltiazem, 8 % de la nitrendipine, 5 % de la félodipine et 4 % recevaient un autre type de médicament. Les participants ayant des antécédents de cancer ou atteints d’un cancer manifeste au moment de l’entrevue étaient exclus de l’analyse. En 1995, STEPHY II, une étude de suivi de trois ans, a évalué les cancers mortels et non mortels, la mortalité totale et les événements cardio-vasculaires sur la base d’une deuxième entrevue ou des dossiers médicaux d’hôpitaux et des médecins traitants des patients. La mortalité totale était de 12,1% (n = 119). On a enregistré 22 décès dus au cancer et 75 cas de cancers non mortels nouvellement diagnostiqués. La fréquence des cancers mortels était de 2,2% (n = 3) chez les sujets recevant des bloqueurs des canaux calciques et de 2,1% (n = 19) chez ceux recevant des bloqueurs des canaux calciques au moment de l’entrevue initiale (risque relatif [RR] 0,98, IC à 95%: 0,39, 2,21). La fréquence des cancers non mortels était de 12% (n = 12) chez les sujets recevant des bloqueurs des canaux calciques et de 11% (n = 63) chez ceux ne recevant pas de bloqueurs des canaux calciques (RR 1,13; IC à 95%: 0,42, 1,97). La mortalité totale était également semblable dans le groupe recevant des bloqueurs des canaux calciques (14,6%; n = 20) comparativement à d’autres groupes traités par d’autres antihypertenseurs (11,7%, n = 99; RR 1,29; IC à 95%: 0,77, 2,16). Lorsque l’on a ajusté ce résultat non seulement en fonction de l’âge et du sexe, mais également d’autres facteurs comorbides tels que la coronaropathie et le diabète sucré, le risque relatif était encore plus près de 1 (0,92), ce qui indique qu’il n’existe aucune différence significative entre les deux groupes. Les événements cardio-vasculaires étaient également semblables parmi les deux groupes (29,9%, n = 29 compara- tivement à 28,5%, n = 156; RR 1,18, IC à 95%: 0,74, 1,90; après ajustement d’autres facteurs, RR 1,1). Données sur l’innocuité des médicaments provenant d’études randomisées Contrairement aux bêta-bloquants et aux inhibiteurs de l’ECA, les bloqueurs des canaux calciques constituent une classe assez hétérogène dont les caractéristiques pharmacologiques sont très différentes. Par exemple, alors que le vérapamil et le diltiazem réduisent la fréquence cardiaque, la nifédipine d’action brève peut en fait causer une tachycardie réflexe. Ces trois agents peuvent provoquer une diminution de la contractilité et ont été associés à l’apparition d’une insuffisance cardiaque congestive et à un pronostic post-IM possiblement moins bon. Par opposition, les bloqueurs des canaux calciques de la deuxième génération plus nouveaux, tels que l’amlodipine et la félodipine, semblent être plus sûrs chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque et de dysfonction ventriculaire gauche grave d’après des études prospectives, randomisées, contrôlées avec placebo et menées avec soin (bien que relativement peu importantes)20,21. En fait, les auteurs de l’étude PRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation) regroupant 1153 patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive grave qui recevaient de l’amlodipine ou un placebo, ont constaté que l’amlodipine a été bénéfique chez les sujets qui n’étaient pas atteints d’ischémie car elle a réduit le risque de mort subite et de mort due à une défaillance de la pompe cardiaque. L’étude PRAISE-II actuellement en cours tentera de confirmer ce bénéfice manifeste dans la cardiomyopathie dilatée d’origine non ischémique. D’autres études randomisées n’ont pas confirmé le risque accru d’IM, de décès, d’hémorragie gastro-intestinale et de cancer (voir le tableau 1). L’étude DEFIANT II de petite envergure sur la nisoldipine a montré une tendance favorable post-IM à une diminution des événements cardio-vasculaires comparativement au placebo chez les patients atteints de dysfonction du ventricule gauche modérée traités pendant une période de six mois. L’étude STONE (à simple insu) a également démontré une diminution extrêmement significative du risque d’événement cardio-vasculaire comparativement aux patients recevant un placebo (Goug et coll.). Récemment, l’étude SYST-EUR (Systolic Hypertension in Cardiologie Actualités scientifiques Europe) présentée à cette réunion a démontré une réduction de 42 % du paramètre primaire représenté par les accidents cérébro-vasculaires mortels et non mortels (p = 0,003) chez les patients recevant de la nitrendipine comparativement aux patients recevant un placebo. En outre, les événements cardiaques mortels et non mortels ont été réduits de 26 % (p = 0,03) et la mortalité cardio-vasculaire de 27 % (p = 0,07). Sur la base de ces résultats, le traitement de 1 000 patients pendant cinq ans à l’aide de nitrendipine préviendrait 29 accidents cérébro-vasculaires et 53 événements cérébrovasculaires importants. Ce résultat est comparable aux effets du traitement antihypertensif observés dans deux études à grande échelle chez des patients hypertendus : l’étude STOPHypertension24 (hydrochlorothiazide plus amiloride ou un des trois bêta-bloquants comparativement au placebo) et l’étude SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) (chlorthalidone comparativement à un placebo).25 Plusieurs études prospectives, randomisées en cours encore plus importantes sur d’autres bloqueurs des canaux calciques devraient fournir des renseignements plus définitifs sur l’efficacité et l’innocuité de ces agents. L’étude de suivi la plus importante et la plus longue est l’étude ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) qui a commencé en février 1994 et vise à examiner dans quelle mesure quatre médicaments antihypertensifs (un diurétique thiazidique, un inhibiteur de l’ECA, un alpha-bloquant et un bloqueur des canaux calciques, l’amlodipine) peuvent réduire la coronaropathie chez les patients hypertendus. Conclusion Une lettre a été récemment adressée (25 juin 1997) à tous les médecins et chirurgiens canadiens par la Direction générale de la protection de la santé de Santé Canada. Malheureusement, cette lettre ne fournissait aucune nouvelle information. Elle soulignait simplement les limites des études d’observation et recommandait de ne pas prescrire les capsules de nifédipine d’action brève et à libération immédiate pour le traitement de l’hypertension ou la réduction immédiate de la tension artérielle. À la lumière des lignes directrices canadiennes et américaines fondées sur de nombreuses données provenant d’études cliniques randomisées, je pense que l’on devrait continuer de traiter initialement l’hypertension non compliquée par des diurétiques et (ou) des bêta-bloquants. Les bloqueurs des canaux calciques et les inhibiteurs de l’ECA demeurent des agents de seconde intention selon les recommandations des lignes directrices étant donné que l’on dispose de moins de renseignements à long terme sur ces agents et sur d’autres agents (p. ex., les alpha-bloquants et les inhibiteurs de l’angiotensine II). Cependant, étant donné que certains rapports indiquent que chez jusqu’à 50 % des patients hypertendus, la tension artérielle n’est pas maîtrisée de façon appropriée, il serait prématuré d’accepter les résultats de plusieurs études de cohortes et cas-témoins relativement peu importantes et de refuser aux patients un traitement antihypertensif efficace, en particulier du fait que les risques connus de l’hypertension non maîtrisée sont de loin supérieurs aux risques postulés encore non démontrés entraînés par les bloqueurs des canaux calciques. L’étude STEPHY II fournit des renseignements additionnels sur l’innocuité des bloqueurs des canaux calciques et n’indique pas de risque accru de cancer ou d’événements cardio-vasculaires. Références 11. Psaty BM, Heckbert SR, Koepsell TD et coll. The risk of myocardial infarction associated with antihypertensive drug therapies, JAMA 1995; 274: 620-625. 12. Pahor M, Guralnik JM, Corti M-C et coll. 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Tout recours à un traitement thérapeutique, décrit ou mentionné dans Actualités scientifiques – Cardiologie, doit être conforme aux renseignements d’ordonnance au Canada. Snell Communication Médicale Inc. se consacre à l’avancement de l’éducation médicale continue de niveau supérieur. 120-93F