Tests pronostiques et prédictifs en cancérologie bronchopulmonaire

La Lettre du Pneumologue - Vol. X - n° 4 - juillet-août 2007
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RÉSUMÉ
Tests pronostiques et prédictifs en cancérologie
bronchopulmonaire1
Prognostic and predictive factors in thoracic oncology
IP D. Moro-Sibilot*
Les valeurs prédictives ou pronostiques d’un test sont
souvent confondues dans l’esprit des cliniciens ou même
dans la littérature médicale. En fait, un test pronostique
évalue l’évolution spontanée de la maladie indépendamment
de l’eff et d’un traitement alors qu’un test prédictif cherche à
prévoir quelle va être l’effi cacité d’un traitement ou d’une stra-
tégie thérapeutique.
Les critères étudiés dans les études pronostiques et dont on
va examiner les variations en fonction de tel ou tel facteur
pronostique, pourront être la survie du groupe étudié, l’ap-
parition de métastases, d’un envahissement ganglionnaire, la
survie sans rechute chez les malades opérés et en rémission
complète. Ce dernier critère n’est cependant réellement utili-
sable que s’il y a une standardisation du suivi des patients et
des groupes de patients dont le suivi est comparable. Dans
les études prédictives, la survie des patients traités par telle
ou telle modalité thérapeutique en investigation, ou d’autres
critères tels que le taux de réponse ou la prédiction de la toxi-
cité peuvent être analysés. Le taux de réponse est un critère
souvent et facilement utilisé. Cependant, sa méthodologie
(1), sa grande dépendance des modalités d’imagerie, parfois
variable dans le temps, et enfi n sa corrélation inconstante avec
la survie doivent faire nuancer sa valeur (2).
L’une des principales raisons de la confusion de ces études
pronostiques et prédictives résulte en fait de leur réalisation
sur des cohortes de patients, souvent rétrospectives, parfois
prospectives réalisées dans le cas d’études observationnelles
ou d’essais cliniques prospectifs.
La distinction entre eff et pronostique et eff et prédictif est
donc souvent diffi cile à faire, bien que ces deux eff ets puissent
être parfois radicalement opposés.
Les études randomisées comparant une modalité thérapeutique
à l’absence de traitement ou au placebo sont idéales pour évaluer
de façon distincte à la fois l’eff et d’un traitement, les facteurs
prédictifs d’effi cacité, mais aussi les facteurs pronostiques.
Dans tous les cas, la valeur pronostique ou prédictive doit
cependant être confi rmée à la fois dans des études statistiques
univariées mais aussi multivariées.
CATÉGORIES DE PARAMÈTRES PRONOSTIQUES
ET DIAGNOSTIQUES
Les facteurs prédictifs ou pronostiques peuvent être liés au
patient (âge, sexe, statut infl ammatoire et nutritionnel, etc.)
Les résultats thérapeutiques dans les cancers bronchi-
que non à petites cellules (CBNPC) sont à ce jour encore
très insuffisants. Cette insuffisance est en partie le reflet
d’une méconnaissance des mécanismes biologiques en
cause dans la résistance ou la sensibilité aux médicaments.
Des progrès importants ont été faits dans la biologie des
CBNPC au cours de la dernière décennie, avec notam-
ment la découverte de mutations d’oncogènes, la perte de
gènes suppresseurs de tumeurs. Par ailleurs, la découverte
récente des anomalies de l’EGFR (amplification et muta-
tions) permet maintenant de déterminer les patients qui
tirent bénéfice d’un traitement par gefitinib ou par erloti-
nib. L’un des défis à venir dans les CBNPC est l’identification
de marqueurs moléculaires de la sensibilité à la chimiothé-
rapie pour sélectionner les traitements les plus à même de
bénéficier aux patients.
Mots clés : Génomique - EGF récepteur - Biologie du cancer
- Facteurs pronostiques.
SUMMARY. The disappointing results of long-term survival
among patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC) may
refl ect the lack of knowledge of the ways in which molecular
abnormalities of neoplastic cells aff ect responsiveness to anti-
cancer therapy. Remarkable advances in the understanding of
NSCLC cancer biology have been made over the past decade,
including the discovery of critical mutations in oncogenes, as well
as the loss of tumor-suppressor genes. Furthermore EGFR gene
copy number and EGFR mutations were recently discovered to
be predictor of clinical benefi t from gefi tinib and erlotinib. The
future challenge of NSCLC treatment relies on the identifi cation
of molecular markers that are predictive of drug sensitivity and
help in the selection of chemotherapeutic agents best suited to
the individual patient.
Keywords: Genomic - EGF receptor - Cancer biology -
Prognostic factors.
1. © La Lettre du Cancérologue 2007;3:80-3.
* Inserm U823, UF oncologie thoracique, CHU de Grenoble.

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Figure 1. Étude du CALGB 9633 : survie des patients avec une
tumeur ≥ 4,0 cm. Dans ce sous-groupe, il y a un béné ce signi-
 catif en faveur de la chimiothérapie adjuvante.
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
01 2 3 4 5 6 7 8 9
n = 97 Chimiothérapie
n = 99
HR : 0,66 ; IC90 : 0,45-0,97 ; p = 0,04
Observation
Années
Probabilité
[3], à la maladie elle-même (type histologique, stade TNM,
etc.) à des facteurs thérapeutiques, enfi n aux comorbidités du
patient (4).
En 2007, de multiples facteurs sont étudiés, allant de varia-
bles simples et peu onéreuses comme la quantifi cation de
l’index d’activité (performance status), de la perte de poids,
jusqu’à des variables complexes et coûteuses observées en
imagerie (variation de la captation du déoxyglucose, variation
de la perfusion d’une tumeur en tomodensitométrie) ou en
biologie (clustering génomique ou protéomique) [tableau].
Des espoirs sont fondés sur les techniques les plus récentes.
Elles sont toutefois encore insuffi samment standardisées pour
être complètement reproductibles et il n’est donc pas éton-
nant de retrouver les critères cliniques les plus anciens et les
plus simples comme variable pronostique et prédictive dans
de nombreuses études.
traitement alors que tel autre facteur aura un eff et pronostique
favorable et un impact prédictif défavorable ou vice versa.
Généralement, un impact thérapeutique négligeable ou nul
(comme dans le cas d’un placebo) permet de déterminer sans
trop de biais l’impact pronostique de telle ou telle variable
alors qu’un impact thérapeutique signifi catif masque l’impact
de certains facteurs pronostiques.
Quelques exemples en cancérologie pulmonaire illustrent
ci-dessous ces diff érences de poids pronostique ou prédictif.
La taille d’un cancer bronchique non à petites cellules
(CBNPC) opéré est un facteur pronostique connu de longue
date qui intervient dans la défi nition du stade T de la stadi-
fi cation TNM : plus la taille de la tumeur est importante,
moins bon est le pronostic. À l’inverse, une taille de tumeur
de plus de 4 cm est un bon critère prédictif de l’intérêt d’une
chimiothérapie adjuvante (5) [fi gure 1]. L’ERCC1 est l’une
des protéines intervenant dans le système de réparation de
l’ADN “Nucleotide excision repair” (NER). Cette protéine est
exprimée dans 44 % des prélèvements chirurgicaux étudiés
dans l’essai de chimiothérapie adjuvante des CBNPC IALT (6),
et cette expression est théoriquement associée à la résistance
aux sels de platine. Dans le groupe de patients non traités par
chimiothérapie, cette expression d’ERCC1 apparaît comme un
facteur pronostique favorable, ce qui pourrait être interprété
comme une meilleure stabilité génomique liée à la présence
d’ERCC1 et du NER. En revanche, l’expression d’ERCC1 est
prédictive d’une absence de bénéfi ce de la chimiothérapie
adjuvante (7) [fi gure 2]. La chimiothérapie adjuvante pour-
rait donc être utile et proposée uniquement dans le groupe de
patients n’exprimant pas ERCC1.
Un performance status supérieur à 1 est un facteur de mauvais
pronostic, un facteur prédictif d’une toxicité majorée de la
chimiothérapie (8) et enfi n, un facteur prédictif défavorable de
l’effi cacité d’une chimiothérapie (9).
Tableau. Quelques facteurs utilisés pour leur rôle pronostique ou
prédictif dans les CBNPC.
Catégorie Type de critère
Clinique
Âge
Sexe
Performance status
Perte de poids
Comorbidités
Examen clinique
(envahissement ganglionnaire, etc.)
cTNM
Anatomopathologie
Histologie
pTNM
Colorations spéciales (neuroendocrines, mucines, etc.)
Immunohistochimie
Anatomopathologie
moléculaire
FISH
CISH
Tissue Arrays
Biologie
Taux de leucocytes
LDH
Marqueurs tumoraux
Statut in ammatoire et nutritionnel
Mutations de l’EGFR
Mutations de k-ras
Nouvelles techniques Génomique
Protéomique
RELATIONS ENTRE IMPACTS PRONOSTIQUES
ET PRÉDICTIFS
La corrélation entre le poids pronostique et prédictif d’un
paramètre peut se faire dans le même sens ou dans le sens
opposé.Ainsi, un même facteur peut avoir un impact pronos-
tique favorable et un impact prédictif favorable de l’eff et d’un

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Figure 2. Étude du rôle prédictif de ERCC1 dans l’étude interna-
tionale IALT : groupe ERCC1 négatif.
100
80
60
40
20
001 2 3 4 5
p = 0,002
Contrôle (113 décès)
Chimiothérapie (105 décès)
Années
Survie globale (%)
Figure 3. Intrication des di érentes techniques d’évaluation de
l’EGFR (immunohistochimie, FISH et recherche de mutations) chez
les patients de l’étude ISEL (d’après Hirsch F.R. avec permission).
Amplication EGFR
exclusivement
n = 8 (5 %)
177 patients évaluables pour l’étude de l’EGFR
en immunohistochimie (IHC) en FISH et la recherche de mutations de l’EGFR
132 (75 %) positivité de l’EGFR en immunohistochimie (IHC)
58 (33 %) augmentation du nombre de copies du gène de l’EGFR en FISH
20 (11 %) mutations de l’EGFR 35 (20 %) patients négatifs pour les 3 biomarqueurs
Expression de l’EGFR
en immunohistochimie
exclusivement
n = 78 (44 %)
Amplication EGFR
positivité EGFR en IHC
n = 36 (20 %)
Expression de l’EGFR
en immunohistochimie
et mutation EGFR
n = 5 (3 %)
Amplication EGFR
positivité EGFR en IHC
mutation EGFR n = 13 (7 %)
Amplication EGFR
mutation EGFR
n = 1 (1 %)
Mutations exclusives
de l’EGFR
n = 1 (1 %)
FACTEURS PRONOSTIQUES ET PRÉDICTIFS
ET THÉRAPEUTIQUES CIBLÉES
L’introduction des thérapeutiques ciblées a beaucoup
contribué à relancer la recherche de facteurs prédictifs de
réponse qu’ils soient cliniques ou biologiques. On sait depuis
le printemps 2004 que certaines mutations de l’EGFR dans
les CBNPC sont prédictives d’une très grande sensibilité aux
inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) erlotinib et gefi tinib (10,
11). La majorité des mutations connues de l’EGFR concerne
deux “hot spots“, d’une part une délétion de plusieurs nucléo-
tides éliminant 4 acides aminés hautement conservés (LREA)
présents sur l’exon 19, d’autre part une mutation ponctuelle
dans l’exon 21, résultant en une substitution d’un acide aminé
en position 858 (L858R) [12]. Les observations initiales de
réponse ont été confi rmées par d’autres travaux rétrospectifs,
qui ont montré que 60 à 90 % des patients avaient la probabilité
de recevoir une réponse radiologique aux TKI, cette réponse
étant associée à une médiane de survie sans progression de
12 mois (13-17).
Une substitution T790M dans l’exon 20 a été observée chez des
malades ayant répondu, puis progressant sous TKI de l’EGFR.
Cette nouvelle mutation entraîne un changement conforma-
tionnel de l’EGFR venant interférer avec la fi xation des TKI au
site catalytique de l’EGF. Elle est associée in vitro à un phéno-
type de résistance au gefi tinib, à l’erlotinib et au cétuximab (18).
Une étude (19) à évalué l’existence des mutations : exon 19,
L858R et T790M chez 428 patients de stade IIIB/IV, PS 0-2.
Soixante-sept patients présentaient des mutations (18,7 %).
Ces patients ont été traités en première ligne par l’erlotinib
150 mg/j (40 patients évaluables, 14 hommes/26 femmes).
Le taux de réponse objective est de 82 % avec une diff érence
de taux de réponse objective en fonction du site de la muta-
tion (95 % [exon 19], 67 % [L858R]). La délétion au niveau
de l’exon 19 est un facteur prédictif de réponse plus impor-
tant que la mutation L858R. Ce dernier point est vérifi é dans
d’autres travaux (20, 21).
L’évaluation de l’EGFR par technique FISH, avec estimation de
l’amplifi cation ou de la polysomie a été associée à la réponse
et à la survie chez les patients traités par TKI (22). Une étude
récente à montré l’intrication de ces diff érents facteurs prédic-
tifs de réponse aux TKI (23) [fi gure 3].
En dépit de l’aspect séduisant et novateur de la recherche de ces
facteurs prédictifs biologiques, il ne faut pas ignorer la néces-
saire standardisation de ces techniques, leur dépendance de la
disponibilité ou de la qualité du tissu tumoral biopsié et, bien
sûr, leur coût et les délais de réalisation de ces analyses, qui
ne sont pas toujours en phase avec le rythme rapide des soins
courants. Certains n’hésitent pas à les opposer à des critères
prédictifs plus simples qui pourraient les remplacer avec, par
exemple, le fait d’être non fumeur, d’origine asiatique, de sexe
féminin et présenter un adénocarcinome.
Le facteur de croissance VEGF est un élément clé pour la forma-
tion des néovaisseaux et son hyperexpression a été observée dans
de nombreux types de tumeurs et associée à la progression de
la maladie. Une étude randomisée de phase III (ECOG
4599) [24] incluant 878 carcinomes non épidermoïdes de
stade IIIB ou IV a comparé le paclitaxel et le carboplatine à
la même chimiothérapie associée au bévacizumab, anticorps

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monoclonal. L’addition de bévacizumab à la chimiothérapie se
traduisait par un eff et majeur sur la survie avec une augmen-
tation très signifi cative de la survie globale et de la survie
sans progression. Cette étude avait consacré le bévacizumab
comme la première thérapeutique ciblée qui démontre son
intérêt en première ligne thérapeutique associée à la chimio-
thérapie dans les phases avancées de CBNPC. Une autre
approche complémentaire de l’utilisation d’anticorps anti-
VEGF est de cibler les facteurs de l’angiogenèse avec de petites
molécules agissant en particulier sur le VEGF, mais ayant aussi
à des degrés divers une action sur d’autres cibles telles que,
par exemple, l’EGFR. Ces molécules (ZD6474, sorafenib, suni-
tinib) sont actuellement en investigation.
À ce jour, il n’y a pour l’instant pas de facteur prédictif biolo-
gique de l’effi cacité des traitements antiangiogéniques. Des
cibles telles que le taux de VEGF plasmatique apparais-
saient séduisantes. Leur intérêt n’a malheureusement pas été
démontré dans l’étude ECOG 4599. L’introduction de molé-
cules telles que le sorafenib augmentera la liste des facteurs
prédictifs potentiels. Le sorafenib inhibe les kinases suivantes :
RAF kinase, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-B, KIT,
FLT-3 et RET. Laquelle sera le meilleur candidat prédictif de
réponse ? de toxicité ?
PROTÉOMIQUE, GÉNOMIQUE
ET IMPACT PRONOSTIQUE ET PRÉDICTIF
Le profi l d’expression génique de tumeurs de stade I a été
étudié grâce à des puces Aff ymetrix (25). Une cohorte test
de 89 patients comportant une représentation équilibrée de
carcinomes épidermoïdes et adénocarcinomes, séparés en
deux groupes, rechute précoce (< 2,5 ans) ou tardive (> 5
ans), a permis de défi nir un profi l d’expression génique (index
metagène) séparant un groupe de patients à haut risque
et un groupe à faible risque. Ce profi l génomique a ensuite
été étudié sur une cohorte de validation constituée de deux
groupes de patients inclus dans des études de chirurgie
exclusive (ACOSOG Z0030 et CALGB 9761). Le profi l ainsi
validé sépare deux populations très diff érentes en matière de
survie (analyse multivariée p < 0,001, odds-ratio : 16,1). Cette
classifi cation est plus performante en termes de prédiction
de la rechute que le stade T, le statut ganglionnaire, le type
histologique et l’âge. La classifi cation génomique permet de
mettre en évidence dans le groupe de patients de stade IA des
patients dont le pronostic est proche de ceux des patients de
stade IIB/IIIA. À l’avenir, on peut imaginer que des patients
classés dans le groupe à haut risque pourraient être traités
par chimiothérapie adjuvante alors que des patients de stade
IB/II à faible risque et porteurs de comorbidités signifi catives
seraient uniquement surveillés. Une étude vient de commencer
(CALGB 30506) : celle-ci sépare tout d’abord en fonction de
l’index metagène les patients de stade I à haut risque, puis
randomise les patients dans deux groupes surveillance ou
traitement adjuvant.
Cette approche s’avère extrêmement prometteuse. Elle est
d’autant plus réalisable que le tissu tumoral est largement
disponible après analyse de la pièce opératoire.
L’étude à grande échelle de l’expression génique off re la perspec-
tive d’amélioration du diagnostic clinique histopathologique
et des stratégies thérapeutiques, mais cela dépend du dévelop-
pement d’outils statistiques intégrant non seulement les
données d’expression génique, mais aussi, de façon conco-
mitante, les données plus classiques sur le profi l clinique
(clinicome), les données thérapeutiques et les données du
protéome.
La mise au point de ces techniques statistiques est délicate
(26), et nécessite des études dont les biais sont minimisés et
qui, par nature, devraient être prospectives.
CONCLUSION
La conjonction de progrès thérapeutiques, de progrès en
anatomopathologie, en imagerie ainsi que la mise à disposi-
tion de plates-formes d’analyses complexes, comme la géno-
mique, créent les conditions d’une recherche dynamique
de facteurs pronostiques et prédictifs. Cette recherche doit
profi ter des erreurs du passé et ne pas s’éblouir de tel ou tel
aspect séduisant des hautes technologies. Au contraire, leur
coût et la multiplicité des ressources mises en œuvre doivent
être le moteur d’une recherche rigoureuse réalisée en associa-
tion avec des études cliniques contrôlées et randomisées. L’ex-
périence des études récentes comparant un placebo à un TKI
de l’EGFR sert de modèle pour les études cliniques mais aussi
pronostiques et prédictives (27, 28). ■
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Teva Santé, acteur global
de santé : aujourd’hui et
demain
Le médicament générique est devenu, en
France, en quelques années, un véritable outil
contribuant à la maîtrise des dépenses de santé.
Teva Santé est un grand groupe pharma-
ceutique, fondé en Israël, spécialisé dans le
développement, la production et la commer-
cialisation de médicaments génériques,
de médicaments innovants ainsi que de
substances pharmaceutiques actives. Il est
actuellement leader mondial du générique,
avec des fi liales dans plus de 50 pays et une
présence commerciale dans plus de 80 pays.
Le marché du générique en Europe de l’Ouest
est estimé à environ 9 milliards de dollars.
Le groupe est entré sur le marché français,
par l’acquisition de Bayer Classics en 2002
et par la commercialisation de Copaxone
®
,
indiqué dans la sclérose en plaques, en parte-
nariat avec sanofi aventis.
En 2006, Teva Santé a fait l’acquisition d’Ivax
SAS dans le but de s’investir fortement dans
le domaine du respiratoire. À la fi n de l’année
2006, le chiff re d’aff aires consolidé des acti-
vités du laboratoire en France représentait
211 millions d’euros.
Teva Santé a pour ambition d’agir globale-
ment pour la santé en servant tous les marchés
génériques aussi bien en ville qu’à l’hôpital. Le
groupe dispose d’un portefeuille en dévelop-
pement massif en ville comme à l’hôpital pour
atteindre 643 produits en 2012 (contre 193 en
2004). Le groupe sera présent en ville dès le
premier jour de la fi n des brevets pour tous les
produits majeurs et à l’hôpital, également pour
les produits majeurs, au lancement ; il dévelop-
pera aussi son portefeuille en oncologie et les
autres aires thérapeutiques clés. Il souhaite être
l’un des acteurs principaux du marché du respi-
ratoire grâce au développement des synergies
entre son expertise dans l’asthme et les systèmes
d’inhalation et sa connaissance de l’ensemble
des acteurs de santé. Teva Santé désire égale-
ment être présent dans l’innovation autour des
neurosciences, ainsi que dans le domaine des
biosimilaires et des biogénériques.
Teva Santé est un acteur global et intégré
capable d’anticiper les échéances “brevetaires”,
de développer ses propres principes actifs, de
nombreux dosages et formes ainsi que des
produits hospitaliers qui seront aussi prescrits
par les praticiens de ville, de maîtriser ses coûts
de production, et de servir la croissance des
marchés.
Les objectifs pour 2007 sont d’obtenir une crois-
sance du chiff re d’aff aires de toutes les activités
supérieure à la croissance des marchés grâce,
en particulier, au développement de partena-
riats et de services performants et innovants.
En France, Teva Santé est basé à Sens (89),
avec un eff ectif de 81 personnes et un outil
de production capable de fabriquer plus de
30 millions d’unités par an avec quatre lignes
de conditionnement.