Tests pronostiques et prédictifs en cancérologie bronchopulmonaire
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Tests pronostiques et prédictifs en cancérologie bronchopulmonaire1 Prognostic and predictive factors in thoracic oncology mise au point m ise au point IP D. Moro-Sibilot* résumé Les résultats thérapeutiques dans les cancers bronchique non à petites cellules (CBNPC) sont à ce jour encore très insuffisants. Cette insuffisance est en partie le reflet d’une méconnaissance des mécanismes biologiques en cause dans la résistance ou la sensibilité aux médicaments. Des progrès importants ont été faits dans la biologie des CBNPC au cours de la dernière décennie, avec notamment la découverte de mutations d’oncogènes, la perte de gènes suppresseurs de tumeurs. Par ailleurs, la découverte récente des anomalies de l’EGFR (amplification et mutations) permet maintenant de déterminer les patients qui tirent bénéfice d’un traitement par gefitinib ou par erlotinib. L’un des défis à venir dans les CBNPC est l’identification de marqueurs moléculaires de la sensibilité à la chimiothérapie pour sélectionner les traitements les plus à même de bénéficier aux patients. mots clés : Génomique - EGF récepteur - Biologie du cancer - Facteurs pronostiques. SUMMARY. The disappointing results of long-term survival among patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC) may reflect the lack of knowledge of the ways in which molecular abnormalities of neoplastic cells affect responsiveness to anticancer therapy. Remarkable advances in the understanding of NSCLC cancer biology have been made over the past decade, including the discovery of critical mutations in oncogenes, as well as the loss of tumor-suppressor genes. Furthermore EGFR gene copy number and EGFR mutations were recently discovered to be predictor of clinical benefit from gefitinib and erlotinib. The future challenge of NSCLC treatment relies on the identification of molecular markers that are predictive of drug sensitivity and help in the selection of chemotherapeutic agents best suited to the individual patient. Keywords: Genomic - EGF receptor - Cancer biology Prognostic factors. 1. © La Lettre du Cancérologue 2007;3:80-3. * Inserm U823, UF oncologie thoracique, CHU de Grenoble. La Lettre du Pneumologue - Vol. X - n° 4 - juillet-août 2007 L es valeurs prédictives ou pronostiques d’un test sont souvent confondues dans l’esprit des cliniciens ou même dans la littérature médicale. En fait, un test pronostique évalue l’évolution spontanée de la maladie indépendamment de l’effet d’un traitement alors qu’un test prédictif cherche à prévoir quelle va être l’efficacité d’un traitement ou d’une stratégie thérapeutique. Les critères étudiés dans les études pronostiques et dont on va examiner les variations en fonction de tel ou tel facteur pronostique, pourront être la survie du groupe étudié, l’apparition de métastases, d’un envahissement ganglionnaire, la survie sans rechute chez les malades opérés et en rémission complète. Ce dernier critère n’est cependant réellement utilisable que s’il y a une standardisation du suivi des patients et des groupes de patients dont le suivi est comparable. Dans les études prédictives, la survie des patients traités par telle ou telle modalité thérapeutique en investigation, ou d’autres critères tels que le taux de réponse ou la prédiction de la toxicité peuvent être analysés. Le taux de réponse est un critère souvent et facilement utilisé. Cependant, sa méthodologie (1), sa grande dépendance des modalités d’imagerie, parfois variable dans le temps, et enfin sa corrélation inconstante avec la survie doivent faire nuancer sa valeur (2). L’une des principales raisons de la confusion de ces études pronostiques et prédictives résulte en fait de leur réalisation sur des cohortes de patients, souvent rétrospectives, parfois prospectives réalisées dans le cas d’études observationnelles ou d’essais cliniques prospectifs. La distinction entre effet pronostique et effet prédictif est donc souvent difficile à faire, bien que ces deux effets puissent être parfois radicalement opposés. Les études randomisées comparant une modalité thérapeutique à l’absence de traitement ou au placebo sont idéales pour évaluer de façon distincte à la fois l’effet d’un traitement, les facteurs prédictifs d’efficacité, mais aussi les facteurs pronostiques. Dans tous les cas, la valeur pronostique ou prédictive doit cependant être confirmée à la fois dans des études statistiques univariées mais aussi multivariées. catégoriEs dE paramètrEs pronostiquEs Et diagnostiquEs Les facteurs prédictifs ou pronostiques peuvent être liés au patient (âge, sexe, statut inflammatoire et nutritionnel, etc.) 127 [3], à la maladie elle-même (type histologique, stade TNM, etc.) à des facteurs thérapeutiques, enfin aux comorbidités du patient (4). En 2007, de multiples facteurs sont étudiés, allant de variables simples et peu onéreuses comme la quantification de l’index d’activité (performance status), de la perte de poids, jusqu’à des variables complexes et coûteuses observées en imagerie (variation de la captation du déoxyglucose, variation de la perfusion d’une tumeur en tomodensitométrie) ou en biologie (clustering génomique ou protéomique) [tableau]. Des espoirs sont fondés sur les techniques les plus récentes. Elles sont toutefois encore insuffisamment standardisées pour être complètement reproductibles et il n’est donc pas étonnant de retrouver les critères cliniques les plus anciens et les plus simples comme variable pronostique et prédictive dans de nombreuses études. tableau. quelques facteurs utilisés pour leur rôle pronostique ou prédictif dans les cbnpc. Catégorie Clinique Anatomopathologie Anatomopathologie moléculaire Biologie Nouvelles techniques Type de critère Âge Sexe Performance status Perte de poids Comorbidités Examen clinique (envahissement ganglionnaire, etc.) cTNM Histologie pTNM Colorations spéciales (neuroendocrines, mucines, etc.) Immunohistochimie FISH CISH Tissue Arrays Taux de leucocytes LDH Marqueurs tumoraux Statut inflammatoire et nutritionnel Mutations de l’EGFR Mutations de k-ras Génomique Protéomique traitement alors que tel autre facteur aura un effet pronostique favorable et un impact prédictif défavorable ou vice versa. Généralement, un impact thérapeutique négligeable ou nul (comme dans le cas d’un placebo) permet de déterminer sans trop de biais l’impact pronostique de telle ou telle variable alors qu’un impact thérapeutique significatif masque l’impact de certains facteurs pronostiques. Quelques exemples en cancérologie pulmonaire illustrent ci-dessous ces différences de poids pronostique ou prédictif. La taille d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) opéré est un facteur pronostique connu de longue date qui intervient dans la définition du stade T de la stadification TNM : plus la taille de la tumeur est importante, moins bon est le pronostic. À l’inverse, une taille de tumeur de plus de 4 cm est un bon critère prédictif de l’intérêt d’une chimiothérapie adjuvante (5) [figure 1]. L’ERCC1 est l’une des protéines intervenant dans le système de réparation de l’ADN “Nucleotide excision repair” (NER). Cette protéine est exprimée dans 44 % des prélèvements chirurgicaux étudiés dans l’essai de chimiothérapie adjuvante des CBNPC IALT (6), et cette expression est théoriquement associée à la résistance aux sels de platine. Dans le groupe de patients non traités par chimiothérapie, cette expression d’ERCC1 apparaît comme un facteur pronostique favorable, ce qui pourrait être interprété comme une meilleure stabilité génomique liée à la présence d’ERCC1 et du NER. En revanche, l’expression d’ERCC1 est prédictive d’une absence de bénéfice de la chimiothérapie adjuvante (7) [figure 2]. La chimiothérapie adjuvante pourrait donc être utile et proposée uniquement dans le groupe de patients n’exprimant pas ERCC1. Un performance status supérieur à 1 est un facteur de mauvais pronostic, un facteur prédictif d’une toxicité majorée de la chimiothérapie (8) et enfin, un facteur prédictif défavorable de l’efficacité d’une chimiothérapie (9). 1,0 0,8 Probabilité mise au point m ise au point n = 97 n = 99 0,4 Observation 0,2 rElations EntrE impacts pronostiquEs Et prédictiFs La corrélation entre le poids pronostique et prédictif d’un paramètre peut se faire dans le même sens ou dans le sens opposé.Ainsi, un même facteur peut avoir un impact pronostique favorable et un impact prédictif favorable de l’effet d’un 128 Chimiothérapie 0,6 HR : 0,66 ; IC90 : 0,45-0,97 ; p = 0,04 0,0 0 1 2 3 4 5 Années 6 7 8 9 Figure 1. Étude du CALGB 9633 : survie des patients avec une tumeur ≥ 4,0 cm. Dans ce sous-groupe, il y a un bénéfice significatif en faveur de la chimiothérapie adjuvante. >>> La Lettre du Pneumologue - Vol. X - n° 4 - juillet-août 2007 >>> de taux de réponse objective en fonction du site de la mutation (95 % [exon 19], 67 % [L858R]). La délétion au niveau de l’exon 19 est un facteur prédictif de réponse plus important que la mutation L858R. Ce dernier point est vérifié dans d’autres travaux (20, 21). L’évaluation de l’EGFR par technique FISH, avec estimation de l’amplification ou de la polysomie a été associée à la réponse et à la survie chez les patients traités par TKI (22). Une étude récente à montré l’intrication de ces différents facteurs prédictifs de réponse aux TKI (23) [figure 3]. 100 Survie globale (%) mise au point m ise au point Chimiothérapie (105 décès) 80 60 Contrôle (113 décès) 40 20 177 patients évaluables pour l’étude de l’EGFR en immunohistochimie (IHC) en FISH et la recherche de mutations de l’EGFR p = 0,002 0 0 1 2 Années 3 4 5 Figure 2. Étude du rôle prédictif de ERCC1 dans l’étude internationale IALT : groupe ERCC1 négatif. 132 (75 %) positivité de l’EGFR en immunohistochimie (IHC) 58 (33 %) augmentation du nombre de copies du gène de l’EGFR en FISH 20 (11 %) mutations de l’EGFR 35 (20 %) patients négatifs pour les 3 biomarqueurs Amplification EGFR exclusivement n = 8 (5 %) FactEurs pronostiquEs Et prédictiFs Et thérapEutiquEs cibléEs L’introduction des thérapeutiques ciblées a beaucoup contribué à relancer la recherche de facteurs prédictifs de réponse qu’ils soient cliniques ou biologiques. On sait depuis le printemps 2004 que certaines mutations de l’EGFR dans les CBNPC sont prédictives d’une très grande sensibilité aux inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) erlotinib et gefitinib (10, 11). La majorité des mutations connues de l’EGFR concerne deux “hot spots“, d’une part une délétion de plusieurs nucléotides éliminant 4 acides aminés hautement conservés (LREA) présents sur l’exon 19, d’autre part une mutation ponctuelle dans l’exon 21, résultant en une substitution d’un acide aminé en position 858 (L858R) [12]. Les observations initiales de réponse ont été confirmées par d’autres travaux rétrospectifs, qui ont montré que 60 à 90 % des patients avaient la probabilité de recevoir une réponse radiologique aux TKI, cette réponse étant associée à une médiane de survie sans progression de 12 mois (13-17). Une substitution T790M dans l’exon 20 a été observée chez des malades ayant répondu, puis progressant sous TKI de l’EGFR. Cette nouvelle mutation entraîne un changement conformationnel de l’EGFR venant interférer avec la fixation des TKI au site catalytique de l’EGF. Elle est associée in vitro à un phénotype de résistance au gefitinib, à l’erlotinib et au cétuximab (18). Une étude (19) à évalué l’existence des mutations : exon 19, L858R et T790M chez 428 patients de stade IIIB/IV, PS 0-2. Soixante-sept patients présentaient des mutations (18,7 %). Ces patients ont été traités en première ligne par l’erlotinib 150 mg/j (40 patients évaluables, 14 hommes/26 femmes). Le taux de réponse objective est de 82 % avec une différence 130 Amplification EGFR positivité EGFR en IHC mutation EGFR n = 13 (7 %) Amplification EGFR mutation EGFR n = 1 (1 %) Mutations exclusives de l’EGFR n = 1 (1 %) Expression de l’EGFR en immunohistochimie exclusivement n = 78 (44 %) Amplification EGFR positivité EGFR en IHC n = 36 (20 %) Expression de l’EGFR en immunohistochimie et mutation EGFR n = 5 (3 %) Figure 3. Intrication des différentes techniques d’évaluation de l’EGFR (immunohistochimie, FISH et recherche de mutations) chez les patients de l’étude ISEL (d’après Hirsch F.R. avec permission). En dépit de l’aspect séduisant et novateur de la recherche de ces facteurs prédictifs biologiques, il ne faut pas ignorer la nécessaire standardisation de ces techniques, leur dépendance de la disponibilité ou de la qualité du tissu tumoral biopsié et, bien sûr, leur coût et les délais de réalisation de ces analyses, qui ne sont pas toujours en phase avec le rythme rapide des soins courants. Certains n’hésitent pas à les opposer à des critères prédictifs plus simples qui pourraient les remplacer avec, par exemple, le fait d’être non fumeur, d’origine asiatique, de sexe féminin et présenter un adénocarcinome. Le facteur de croissance VEGF est un élément clé pour la formation des néovaisseaux et son hyperexpression a été observée dans de nombreux types de tumeurs et associée à la progression de la maladie. Une étude randomisée de phase III (ECOG 4599) [24] incluant 878 carcinomes non épidermoïdes de stade IIIB ou IV a comparé le paclitaxel et le carboplatine à la même chimiothérapie associée au bévacizumab, anticorps La Lettre du Pneumologue - Vol. X - n° 4 - juillet-août 2007 monoclonal. L’addition de bévacizumab à la chimiothérapie se traduisait par un effet majeur sur la survie avec une augmentation très significative de la survie globale et de la survie sans progression. Cette étude avait consacré le bévacizumab comme la première thérapeutique ciblée qui démontre son intérêt en première ligne thérapeutique associée à la chimiothérapie dans les phases avancées de CBNPC. Une autre approche complémentaire de l’utilisation d’anticorps antiVEGF est de cibler les facteurs de l’angiogenèse avec de petites molécules agissant en particulier sur le VEGF, mais ayant aussi à des degrés divers une action sur d’autres cibles telles que, par exemple, l’EGFR. Ces molécules (ZD6474, sorafenib, sunitinib) sont actuellement en investigation. À ce jour, il n’y a pour l’instant pas de facteur prédictif biologique de l’efficacité des traitements antiangiogéniques. Des cibles telles que le taux de VEGF plasmatique apparaissaient séduisantes. Leur intérêt n’a malheureusement pas été démontré dans l’étude ECOG 4599. L’introduction de molécules telles que le sorafenib augmentera la liste des facteurs prédictifs potentiels. Le sorafenib inhibe les kinases suivantes : RAF kinase, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-B, KIT, FLT-3 et RET. Laquelle sera le meilleur candidat prédictif de réponse ? de toxicité ? protéomiquE, génomiquE Et impact pronostiquE Et prédictiF Le profil d’expression génique de tumeurs de stade I a été étudié grâce à des puces Aff ymetrix (25). Une cohorte test de 89 patients comportant une représentation équilibrée de carcinomes épidermoïdes et adénocarcinomes, séparés en deux groupes, rechute précoce (< 2,5 ans) ou tardive (> 5 ans), a permis de définir un profil d’expression génique (index metagène) séparant un groupe de patients à haut risque et un groupe à faible risque. Ce profil génomique a ensuite été étudié sur une cohorte de validation constituée de deux groupes de patients inclus dans des études de chirurgie exclusive (ACOSOG Z0030 et CALGB 9761). Le profil ainsi validé sépare deux populations très différentes en matière de survie (analyse multivariée p < 0,001, odds-ratio : 16,1). Cette classification est plus performante en termes de prédiction de la rechute que le stade T, le statut ganglionnaire, le type histologique et l’âge. La classification génomique permet de mettre en évidence dans le groupe de patients de stade IA des patients dont le pronostic est proche de ceux des patients de stade IIB/IIIA. À l’avenir, on peut imaginer que des patients classés dans le groupe à haut risque pourraient être traités par chimiothérapie adjuvante alors que des patients de stade IB/II à faible risque et porteurs de comorbidités significatives seraient uniquement surveillés. Une étude vient de commencer (CALGB 30506) : celle-ci sépare tout d’abord en fonction de l’index metagène les patients de stade I à haut risque, puis randomise les patients dans deux groupes surveillance ou traitement adjuvant. La Lettre du Pneumologue - Vol. X - n° 4 - juillet-août 2007 Cette approche s’avère extrêmement prometteuse. Elle est d’autant plus réalisable que le tissu tumoral est largement disponible après analyse de la pièce opératoire. L’étude à grande échelle de l’expression génique offre la perspective d’amélioration du diagnostic clinique histopathologique et des stratégies thérapeutiques, mais cela dépend du développement d’outils statistiques intégrant non seulement les données d’expression génique, mais aussi, de façon concomitante, les données plus classiques sur le profil clinique (clinicome), les données thérapeutiques et les données du protéome. La mise au point de ces techniques statistiques est délicate (26), et nécessite des études dont les biais sont minimisés et qui, par nature, devraient être prospectives. mise au point m ise au point conclusion La conjonction de progrès thérapeutiques, de progrès en anatomopathologie, en imagerie ainsi que la mise à disposition de plates-formes d’analyses complexes, comme la génomique, créent les conditions d’une recherche dynamique de facteurs pronostiques et prédictifs. Cette recherche doit profiter des erreurs du passé et ne pas s’éblouir de tel ou tel aspect séduisant des hautes technologies. Au contraire, leur coût et la multiplicité des ressources mises en œuvre doivent être le moteur d’une recherche rigoureuse réalisée en association avec des études cliniques contrôlées et randomisées. L’expérience des études récentes comparant un placebo à un TKI de l’EGFR sert de modèle pour les études cliniques mais aussi pronostiques et prédictives (27, 28). ■ RéféRences bibliogRaphiques 1. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 2000;92:205-16. 2. George SL. Response rate as an endpoint in clinical trials. J Natl Cancer Inst 2007:99:98-9. 3. Alexandre J, Rey E, Girre V et al. 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Teva Santé est un grand groupe pharmaceutique, fondé en Israël, spécialisé dans le développement, la production et la commercialisation de médicaments génériques, de médicaments innovants ainsi que de substances pharmaceutiques actives. Il est actuellement leader mondial du générique, avec des filiales dans plus de 50 pays et une présence commerciale dans plus de 80 pays. Le marché du générique en Europe de l’Ouest est estimé à environ 9 milliards de dollars. Le groupe est entré sur le marché français, par l’acquisition de Bayer Classics en 2002 et par la commercialisation de Copaxone®, indiqué dans la sclérose en plaques, en partenariat avec sanofi aventis. 132 En 2006, Teva Santé a fait l’acquisition d’Ivax SAS dans le but de s’investir fortement dans le domaine du respiratoire. À la fin de l’année 2006, le chiffre d’affaires consolidé des activités du laboratoire en France représentait 211 millions d’euros. Teva Santé a pour ambition d’agir globalement pour la santé en servant tous les marchés génériques aussi bien en ville qu’à l’hôpital. Le groupe dispose d’un portefeuille en développement massif en ville comme à l’hôpital pour atteindre 643 produits en 2012 (contre 193 en 2004). Le groupe sera présent en ville dès le premier jour de la fin des brevets pour tous les produits majeurs et à l’hôpital, également pour les produits majeurs, au lancement ; il développera aussi son portefeuille en oncologie et les autres aires thérapeutiques clés. Il souhaite être l’un des acteurs principaux du marché du respiratoire grâce au développement des synergies entre son expertise dans l’asthme et les systèmes d’inhalation et sa connaissance de l’ensemble des acteurs de santé. Teva Santé désire également être présent dans l’innovation autour des neurosciences, ainsi que dans le domaine des biosimilaires et des biogénériques. Teva Santé est un acteur global et intégré capable d’anticiper les échéances “brevetaires”, de développer ses propres principes actifs, de nombreux dosages et formes ainsi que des produits hospitaliers qui seront aussi prescrits par les praticiens de ville, de maîtriser ses coûts de production, et de servir la croissance des marchés. Les objectifs pour 2007 sont d’obtenir une croissance du chiffre d’affaires de toutes les activités supérieure à la croissance des marchés grâce, en particulier, au développement de partenariats et de services performants et innovants. En France, Teva Santé est basé à Sens (89), avec un effectif de 81 personnes et un outil de production capable de fabriquer plus de 30 millions d’unités par an avec quatre lignes de conditionnement. La Lettre du Pneumologue - Vol. X - n° 4 - juillet-août 2007
