la biologie moleculaire dans le cancer du poumon

– LA BIOLOGIE MOLECULAIRE DANS LE CANCER DU POUMON :
Dans le cancer bronchique en 2004 il a été montré que le statut mutationnel du récepteur de
l’EGF est un biomarqueur prédictif essentiel de la réponse aux Inhibiteurs de la Tyrosine
Kinase (ITK).
Le gène EGFR se situe sur le bras court du chromosome 7.
Les mutations d’EGFR sont somatiques, acquises et siègent au niveau du domaine tyrosine
kinase où elles concernent les exons 18 à 21.
Les mutations de l’exon 19 représentent 50% des mutations ce sont des délétions: perte de 3 à
8 acides aminés entre les positions 745 et 760.
Les mutations de l’exon 21: représentent 40% des mutations : ce sont des substitutions d’un
acide aminé en position 858: pL858R (leucine donne arginine).
Les mutations de l’exon 18 représentent 5% des mutations : il s’ agit de substitutions de
nucléotides (G719C G719S).
La mutation T790M de l’exon 20 est une mutation de résistance au traitement qui représente
5% des mutations elle peut être présente d’emblée ou être secondairement acquise.
Ces mutations sont plus fréquentes chez les patients non fumeurs, de sexe féminin, asiatiques,
et dans les adénocarcinomes. Chez les caucasiens, seuls 10% des patients sont concernés par
ces mutations.
L’essai canadien de phase III BR21 évaluait l’erlotinib versus placebo en 2e-3e ligne chez 731
patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (5) : en montrant un gain de survie
médiane de deux mois et un taux de réponse objective de 9%, pour une toxicité moindre que
celle d’une chimiothérapie, il a conduit à l’AMM du Tarceva en 2005 :
« Tarceva est indiqué dans le traitement des formes localement avancées du cancer
bronchique non à petites cellules après échec d’au moins une ligne de chimiothérapie ».
Cette AMM comporte deux précisions capitales :
« Lors de la prescription de Tarceva, les facteurs associés à une survie prolongée doivent être
pris en considération.
Aucun bénéfice en survie ou autres effets cliniquement significatifs du traitement n’ont été
démontrés chez les patients dont l’expression EGFR de la tumeur était négative »
En Asie, l’essai IPASS a montré un bénéfice des ITK en première ligne versus chimiothérapie
pour les patients mutés ce qui a abouti à l’ AMM d’un autre ITK, l’ Iressa disponible en
France au 2 février 2010:
« Iressa est indiqué chez les adultes dans le traitement du cancer bronchique non à petites
cellules localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices de l’EGFR-TK ».
L’INCa estime dans la foulée que « tous les patients atteints d’un adénocarcinome du poumon
devraient pouvoir avoir accès au test EGFR pour déterminer le statut mutationnel de leur
tumeur ».
Elle attribue des subventions aux 29 plateformes françaises afin de permettre que l’examen ne
soit pas facturé et que le déstockage des blocs par les anatomo-pathologistes du secteur privé
soit dédommagé.
Les patients dont la connaissance du statut mutationnel est nécessaire sont
- des patients porteurs d’adénocarcinomes de stades avancés IIIB ou IV en première ligne
pour administrer de l’Iressa à la place de la chimiothérapie.
Les patients dont la connaissance du statut mutationnel est utile sont :
- des patients porteurs d’adénocarcinomes de stades avancés IIIB ou IV en deuxième ligne :
aide au choix du traitement de deuxième ligne (non fumeurs, femmes).
C ircuit des examens de biologie moléculaire E G F R K ras MS I
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P athologis te
de la
plateforme
P athologis te
détenteur du
matériel
C HG , C H U,
S ecteur P rivé
Le circuit des examens de biologie moléculaire dont le séquençage d’EGFR est schématisé cidessus . Les fiches de prescription et de transfert sont disponibles sur le site d’ONCOMIP.