L Tests pronostiques et prédictifs en cancérologie bronchopulmonaire D

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La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 3 - mars 2007
Tests pronostiques et prédictifs
en cancérologie bronchopulmonaire
Prognostic and predictive factors in thoracic oncology
D. Moro-Sibilot*
L
es valeurs prédictives ou pronostiques d’un test sont
souvent confondues dans lesprit des cliniciens ou même
dans la littérature médicale. En fait, un test pronostique
évalue l’évolution spontanée de la maladie indépendamment
de l’effet d’un traitement alors qu’un test prédictif cherche
à prévoir quelle va être l’efficacité d’un traitement ou d’une
stratégie thérapeutique.
Les critères étudiés dans les études pronostiques et dont on va
examiner les variations en fonction de tel ou tel facteur pronos-
tique, pourront être la survie du groupe étudié, l’apparition de
métastases, d’un envahissement ganglionnaire, la survie sans
rechute chez les malades opérés et en rémission complète. Ce
dernier critère nest cependant réellement utilisable que s’il y
a une standardisation du suivi des patients et des groupes de
patients dont le suivi est comparable. Dans les études prédic-
tives, la survie des patients traités par telle ou telle modalité
thérapeutique en investigation, ou d’autres critères tels que
le taux de réponse ou la prédiction de la toxicité peuvent être
analysés. Le taux de réponse est un critère souvent et facilement
utilisé. Cependant, sa méthodologie (1), sa grande dépendance
des modalités dimagerie, parfois variable dans le temps, et enfin
sa corrélation inconstante avec la survie doivent faire nuancer
sa valeur (2).
Lune des principales raisons de la confusion de ces études
pronostiques et prédictives résulte en fait de leur réalisation
sur des cohortes de patients, souvent rétrospectives, parfois
prospectives alies dans le cas d’études observationnelles
ou d’essais cliniques prospectifs.
La distinction entre effet pronostique et effet prédictif est donc
souvent difficile à faire, bien que ces deux effets puissent être
parfois radicalement opposés.
Les études randomisées comparant une modalité trapeu-
tique à l’absence de traitement ou au placebo sont idéales
pour évaluer de façon distincte à la fois l’effet d’un traite-
ment, les facteurs prédictifs d’efficacité, mais aussi les facteurs
pronostiques.
Dans tous les cas, la valeur pronostique ou pdictive doit
cependant être confirmée à la fois dans des études statistiques
univariées mais aussi multivariées.
* Inserm U823, UF oncologie thoracique, CHU Grenoble
CATÉGORIES DE PARAMÈTRES PRONOSTIQUES
ET DIAGNOSTIQUES
Les facteurs prédictifs ou pronostiques peuvent être liés au
patientge, sexe, statut inflammatoire et nutritionnel, etc.) [3],
à la maladie elle-même (type histologique, stade TNM, etc.) à des
facteurs trapeutiques, enfin aux comorbidités du patient (4).
En 2007, de multiples facteurs sont étudiés, allant de variables
simples et peu onéreuses comme la quantification de l’index
d’activité (performance status), de la perte de poids, jusqu’à des
variables complexes et coûteuses observées en imagerie (varia-
tion de la captation du déoxyglucose, variation de la perfusion
d’une tumeur en tomodensitométrie) ou en biologie (clustering
génomique ou protéomique) [tableau]. Des espoirs sont fondés
sur les techniques les plus récentes. Elles sont toutefois encore
insuffisamment standardisées pour être complètement repro-
ductibles et il nest donc pas étonnant de retrouver les critères
cliniques les plus anciens et les plus simples comme variable
pronostique et prédictive dans de nombreuses études.
Tableau.
Quelques facteurs utilisés pour leur rôle pronostique ou
prédictif dans les CBNPC.
Catégorie Type de critère
Clinique
Âge
Sexe
Performance status
Perte de poids
Comorbidités
Examen clinique
(envahissement ganglionnaire,
etc.)
cTNM
Anatomopathologie
Histologie
pTNM
Colorations spéciales (neuroendocrines, mucines, etc.)
Immunohistochimie
Anatomopathologie
moléculaire
FISH
CISH
Tissue Arrays
Biologie
Taux de leucocytes
LDH
Marqueurs tumoraux
Statut inammatoire et nutritionnel
Mutations de l’EGFR
Mutations de k-ras
Nouvelles techniques Génomique
Protéomique
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Figure 1.
Étude du CALGB 9633 : survie des patients avec une
tumeur ≥ 4,0 cm. Dans ce sous-groupe, il y a un bénéce signi-
catif en faveur de la chimiothérapie adjuvante.
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
01 2 3 4 5 6 7 8 9
n = 97 Chimiothérapie
n = 99
HR : 0,66 ; IC90 : 0,45-0,97 ; p = 0,04
Observation
Années
Probabilité
Figure 2.
Étude du rôle prédictif de ERCC1 dans l’étude interna-
tionale IALT : groupe ERCC1 négatif.
100
80
60
40
20
001 2 3 4 5
p = 0,002
Contrôle (113 décès)
Chimiothérapie (105 décès)
Années
Survie globale (%)
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RELATIONS ENTRE IMPACTS PRONOSTIQUES
ET PRÉDICTIFS
La corrélation entre le poids pronostique et prédictif dun para-
mètre peut se faire dans le même sens ou dans le sens opposé.
Ainsi, un même facteur peut avoir un impact pronostique favo-
rable et un impact prédictif favorable de l’effet d’un traitement
alors que tel autre facteur aura un effet pronostique favorable
et un impact prédictif défavorable ou vice versa.
Généralement, un impact thérapeutique négligeable ou nul
(comme dans le cas d’un placebo) permet de déterminer sans
trop de biais l’impact pronostique de telle ou telle variable alors
qu’un impact thérapeutique significatif masque l’impact de
certains facteurs pronostiques.
Quelques exemples en cancérologie pulmonaire illustrent
ci-dessous ces différences de poids pronostique ou prédictif.
La taille d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
opéré est un facteur pronostique connu de longue date qui
intervient dans la finition du stade T de la stadification TNM :
plus la taille de la tumeur est importante, moins bon est le
pronostic. À l’inverse, une taille de tumeur de plus de 4 cm
est un bon critère prédictif de l’intérêt d’une chimiothérapie
adjuvante (5) [figure 1]. L’ERCC1 est l’une des protéines
intervenant dans le système de réparation de l’ADN Nucleotide
excision repair” (NER). Cette protéine est exprimée dans 44 %
des prélèvements chirurgicaux étudiés dans l’essai de chimio-
thérapie adjuvante des CBNPC IALT (6), et cette expression est
théoriquement associée à la résistance aux sels de platine. Dans le
groupe de patients non traités par chimiothérapie, cette expres-
sion d’ERCC1 apparaît comme un facteur pronostique favorable,
ce qui pourrait être interprété comme une meilleure stabilité
génomique liée à la présence d’ERCC1 et du NER. En revanche,
l’expression d’ERCC1 est prédictive d’une absence de bénéfice
de la chimiothérapie adjuvante (7) [figure 2]. La chimiothérapie
adjuvante pourrait donc être utile et proposée uniquement dans
le groupe de patients n’exprimant pas ERCC1.
Un performance status supérieur à 1 est un facteur de mauvais
pronostic, un facteur pdictif d’une toxici majorée de la
chimiothérapie (8) et enfin, un facteur prédictif défavorable de
l’efficacité d’une chimiothérapie (9).
FACTEURS PRONOSTIQUES ET PRÉDICTIFS
ET THÉRAPEUTIQUES CIBLÉES
Lintroduction des thérapeutiques ciblées a beaucoup contrib
à relancer la recherche de facteurs prédictifs de réponse qu’ils
soient cliniques ou biologiques. On sait depuis le printemps
2004 que certaines mutations de l’EGFR dans les CBNPC sont
prédictives d’une très grande sensibiliaux inhibiteurs de tyro-
sine kinase (TKI) erlotinib et gefitinib (10, 11). La majorité des
mutations connues de l’EGFR concerne deux “hot spots, d’une
part une délétion de plusieurs nucléotides éliminant 4 acides
aminés hautement consers (LREA) présents sur l’exon 19,
d’autre part une mutation ponctuelle dans lexon 21, résultant en
une substitution d’un acide aminé en position 858 (L858R) [12].
Les observations initiales de ponse ont été confires par
d’autres travaux rétrospectifs, qui ont montré que 60 à 90 % des
patients avaient la probabilité de recevoir une réponse radiolo-
gique aux TKI, cette réponse étant associée à une médiane de
survie sans progression de 12 mois (13-17).
Une substitution T790M dans lexon 20 a été observée chez des
malades ayant répondu, puis progressant sous TKI de l’EGFR.
Cette nouvelle mutation entraîne un changement conforma-
tionnel de l’EGFR venant interférer avec la fixation des TKI au
site catalytique de l’EGF. Elle est associée in vitro à un phénotype
de résistance au gefitinib, à l’erlotinib et au cétuximab (18).
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Figure 3.
Intrication des diérentes techniques d’évaluation de
l’EGFR (immunohistochimie, FISH et recherche de mutations) chez
les patients de l’étude ISEL (daprès Hirsch F.R. avec permission).
Amplication EGFR
exclusivement
n = 8 (5 %)
177 patients évaluables pour l’étude de l’EGFR
en immunohistochimie (IHC) en FISH et la recherche de mutations de l’EGFR
132 (75 %) positivité de l’EGFR en immunohistochimie (IHC)
58 (33 %) augmentation du nombre de copies du gène de l’EGFR en FISH
20 (11 %) mutations de l’EGFR 35 (20 %) patients négatifs pour les 3 biomarqueurs
Expression de l’EGFR
en immunohistochimie
exclusivement
n = 78 (44 %)
Amplication EGFR
positivité EGFR en IHC
n = 36 (20 %)
Expression de l’EGFR
en immunohistochimie
et mutation EGFR
n = 5 (3 %)
Amplication EGFR
positivité EGFR en IHC
mutation EGFR n = 13 (7 %)
Amplication EGFR
mutation EGFR
n = 1 (1 %)
Mutations exclusives
de l’EGFR
n = 1 (1 %)
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Une étude (19) à éval l’existence des mutations : exon 19, L858R
et T790M chez 428 patients de stade IIIB/IV, PS 0-2. Soixante-sept
patients présentaient des mutations (18,7 %). Ces patients ont
été traités en première ligne par lerlotinib 150 mg/j (40 patients
évaluables, 14 hommes/26 femmes). Le taux de ponse objective
est de 82 % avec une différence de taux de réponse objective en
fonction du site de la mutation (95 % [exon 19], 67 % [L858R]).
La délétion au niveau de l’exon 19 est un facteur prédictif de
ponse plus important que la mutation L858R. Ce dernier point
est rifié dans d’autres travaux (20, 21).
Lévaluation de l’EGFR par technique FISH, avec estimation de
l’amplification ou de la polysomie a été associée à la réponse
et à la survie chez les patients traités par TKI (22). Une étude
récente à mont l’intrication de ces différents facteurs prédictifs
de réponse aux TKI (23) [figure 3].
En dépit de laspect séduisant et novateur de la recherche de ces
facteurs prédictifs biologiques, il ne faut pas ignorer la néces-
saire standardisation de ces techniques, leur dépendance de la
disponibilité ou de la qualité du tissu tumoral biopsié et, bien
sûr, leur coût et les délais de réalisation de ces analyses, qui
ne sont pas toujours en phase avec le rythme rapide des soins
courants. Certains n’hésitent pas à les opposer à des critères
prédictifs plus simples qui pourraient les remplacer avec, par
exemple, le fait d’être non fumeur, d’origine asiatique, de sexe
féminin et présenter un adénocarcinome.
Le facteur de croissance VEGF est un élément cpour la forma-
tion des néovaisseaux et son hyperexpression a été observée dans
de nombreux types de tumeurs et associée à la progression de
la maladie. Une étude randomisée de phase III (ECOG 4599) [24]
incluant 878 carcinomes non épidermoïdes de stade IIIB ou IV
a comparé le paclitaxel et le carboplatine à la même chimiothé-
rapie associée au bévacizumab, anticorps monoclonal. Laddition
de bévacizumab à la chimiothérapie se traduisait par un effet
majeur sur la survie avec une augmentation très significative
de la survie globale et de la survie sans progression. Cette étude
avait consacré le vacizumab comme la première thérapeutique
ciblée qui montre son inrêt en première ligne thérapeutique
associée à la chimiothérapie dans les phases avancées de CBNPC.
Une autre approche complémentaire de lutilisation d’anticorps
anti-VEGF est de cibler les facteurs de l’angiogenèse avec de
petites molécules agissant en particulier sur le VEGF, mais ayant
aussi à des degs divers une action sur dautres cibles telles
que, par exemple, l’EGFR. Ces molécules (ZD6474, sorafenib,
sunitinib) sont actuellement en investigation.
À ce jour, il n’y a pour l’instant pas de facteur prédictif biologique
de l’efficacité des traitements antiangiogéniques. Des cibles telles
que le taux de VEGF plasmatique apparaissaient séduisantes.
Leur intérêt na malheureusement pas été démontré dans l’étude
ECOG 4599. Lintroduction de molécules telles que le sorafenib
augmentera la liste des facteurs prédictifs potentiels. Le sorafenib
inhibe les kinases suivantes : RAF kinase, VEGFR-1, VEGFR-2,
VEGFR-3, PDGFR-B, KIT, FLT-3 et RET. Laquelle sera le meilleur
candidat prédictif de réponse ? de toxicité ?
PROTÉOMIQUE, GÉNOMIQUE
ET IMPACT PRONOSTIQUE ET PRÉDICTIF
Le profil d’expression nique de tumeurs de stade I a été étudié
grâce à des puces Affymetrix (25). Une cohorte test de 89 patients
comportant une représentation équilibrée de carcinomes épider-
moïdes et adénocarcinomes, séparés en deux groupes, rechute
précoce (< 2,5 ans) ou tardive (> 5 ans), a permis de définir un
profil dexpression nique (index metagène) séparant un groupe
de patients à haut risque et un groupe à faible risque. Ce profil
génomique a ensuite été étudié sur une cohorte de validation
constituée de deux groupes de patients inclus dans des études de
chirurgie exclusive (ACOSOG Z0030 et CALGB 9761). Le profil
ainsi validé sépare deux populations très différentes en matière
de survie (analyse multivariée p < 0,001, odds-ratio : 16,1). Cette
classification est plus performante en termes de prédiction de la
rechute que le stade T, le statut ganglionnaire, le type histolo-
gique et l’âge. La classification génomique permet de mettre en
évidence dans le groupe de patients de stade IA des patients dont
le pronostic est proche de ceux des patients de stade IIB/IIIA.
À l’avenir, on peut imaginer que des patients classés dans le
groupe à haut risque pourraient être traités par chimiothérapie
adjuvante alors que des patients de stade IB/II à faible risque
et porteurs de comorbidités significatives seraient uniquement
surveillés. Une étude vient de commencer (CALGB 30506) :
celle-ci sépare tout dabord en fonction de l’index metagène les
patients de stade I à haut risque, puis randomise les patients
dans deux groupes surveillance ou traitement adjuvant.
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Cette approche s’avère extmement prometteuse. Elle est
d’autant plus réalisable que le tissu tumoral est largement
disponible après analyse de la pièce opératoire.
Létude à grande échelle de l’expression génique offre la perspec-
tive d’amélioration du diagnostic clinique histopathologique et
des stratégies thérapeutiques, mais cela pend du velop-
pement doutils statistiques intégrant non seulement les données
d’expression génique, mais aussi, de façon concomitante, les
données plus classiques sur le profil clinique (clinicome), les
données thérapeutiques et les données du protéome.
La mise au point de ces techniques statistiques est licate (26),
et nécessite des études dont les biais sont minimisés et qui, par
nature, devraient être prospectives.
CONCLUSION
La conjonction de progrès thérapeutiques, de progrès en anato-
mopathologie, en imagerie ainsi que la mise à disposition de
plates-formes d’analyses complexes, comme la génomique, créent
les conditions d’une recherche dynamique de facteurs pronos-
tiques et prédictifs. Cette recherche doit profiter des erreurs
du passé et ne pas s’éblouir de tel ou tel aspect duisant des
hautes technologies. Au contraire, leur coût et la multiplicité
des ressources mises en œuvre doivent être le moteur d’une
recherche rigoureuse réalisée en association avec des études
cliniques contrôlées et randomies. Lexpérience des études
centes comparant un placebo à un TKI de l’EGFR sert de
modèle pour les études cliniques mais aussi pronostiques et
prédictives (27, 28).
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