L Tests pronostiques et prédictifs en cancérologie bronchopulmonaire D

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D ossier thématique
Tests pronostiques et prédictifs
en cancérologie bronchopulmonaire
Prognostic and predictive factors in thoracic oncology
●
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D. Moro-Sibilot*
L
es valeurs prédictives ou pronostiques d’un test sont
souvent confondues dans l’esprit des cliniciens ou même
dans la littérature médicale. En fait, un test pronostique
évalue l’évolution spontanée de la maladie indépendamment
de l’effet d’un traitement alors qu’un test prédictif cherche
à prévoir quelle va être l’efficacité d’un traitement ou d’une
stratégie thérapeutique.
Les critères étudiés dans les études pronostiques et dont on va
examiner les variations en fonction de tel ou tel facteur pronostique, pourront être la survie du groupe étudié, l’apparition de
métastases, d’un envahissement ganglionnaire, la survie sans
rechute chez les malades opérés et en rémission complète. Ce
dernier critère n’est cependant réellement utilisable que s’il y
a une standardisation du suivi des patients et des groupes de
patients dont le suivi est comparable. Dans les études prédictives, la survie des patients traités par telle ou telle modalité
thérapeutique en investigation, ou d’autres critères tels que
le taux de réponse ou la prédiction de la toxicité peuvent être
analysés. Le taux de réponse est un critère souvent et facilement
utilisé. Cependant, sa méthodologie (1), sa grande dépendance
des modalités d’imagerie, parfois variable dans le temps, et enfin
sa corrélation inconstante avec la survie doivent faire nuancer
sa valeur (2).
L’une des principales raisons de la confusion de ces études
pronostiques et prédictives résulte en fait de leur réalisation
sur des cohortes de patients, souvent rétrospectives, parfois
prospectives réalisées dans le cas d’études observationnelles
ou d’essais cliniques prospectifs.
La distinction entre effet pronostique et effet prédictif est donc
souvent difficile à faire, bien que ces deux effets puissent être
parfois radicalement opposés.
Les études randomisées comparant une modalité thérapeutique à l’absence de traitement ou au placebo sont idéales
pour évaluer de façon distincte à la fois l’effet d’un traitement, les facteurs prédictifs d’efficacité, mais aussi les facteurs
pronostiques.
Dans tous les cas, la valeur pronostique ou prédictive doit
cependant être confirmée à la fois dans des études statistiques
univariées mais aussi multivariées.
* Inserm U823, UF oncologie thoracique, CHU Grenoble
80
Catégories de paramètres pronostiques
et diagnostiques
Les facteurs prédictifs ou pronostiques peuvent être liés au
patient (âge, sexe, statut inflammatoire et nutritionnel, etc.) [3],
à la maladie elle-même (type histologique, stade TNM, etc.) à des
facteurs thérapeutiques, enfin aux comorbidités du patient (4).
En 2007, de multiples facteurs sont étudiés, allant de variables
simples et peu onéreuses comme la quantification de l’index
d’activité (performance status), de la perte de poids, jusqu’à des
variables complexes et coûteuses observées en imagerie (variation de la captation du déoxyglucose, variation de la perfusion
d’une tumeur en tomodensitométrie) ou en biologie (clustering
génomique ou protéomique) [tableau]. Des espoirs sont fondés
sur les techniques les plus récentes. Elles sont toutefois encore
insuffisamment standardisées pour être complètement reproductibles et il n’est donc pas étonnant de retrouver les critères
cliniques les plus anciens et les plus simples comme variable
pronostique et prédictive dans de nombreuses études.
Tableau. Quelques facteurs utilisés pour leur rôle pronostique ou
prédictif dans les CBNPC.
Catégorie
Type de critère
Âge
Sexe
Performance status
Perte de poids
Comorbidités
Clinique
Examen clinique
(envahissement ganglionnaire,
etc.)
cTNM
Anatomopathologie
Histologie
pTNM
Colorations spéciales (neuroendocrines, mucines, etc.)
Immunohistochimie
Anatomopathologie
moléculaire
FISH
CISH
Tissue Arrays
Biologie
Taux de leucocytes
LDH
Marqueurs tumoraux
Statut inflammatoire et nutritionnel
Mutations de l’EGFR
Mutations de k-ras
Nouvelles techniques
Génomique
Protéomique
La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 3 - mars 2007
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Relations entre impacts pronostiques
et prédictifs
Facteurs pronostiques et prédictifs
et thérapeutiques ciblées
L’introduction des thérapeutiques ciblées a beaucoup contribué
à relancer la recherche de facteurs prédictifs de réponse qu’ils
soient cliniques ou biologiques. On sait depuis le printemps
2004 que certaines mutations de l’EGFR dans les CBNPC sont
prédictives d’une très grande sensibilité aux inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) erlotinib et gefitinib (10, 11). La majorité des
mutations connues de l’EGFR concerne deux “hot spots“, d’une
part une délétion de plusieurs nucléotides éliminant 4 acides
aminés hautement conservés (LREA) présents sur l’exon 19,
d’autre part une mutation ponctuelle dans l’exon 21, résultant en
une substitution d’un acide aminé en position 858 (L858R) [12].
La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 3 - mars 2007
1,0
Probabilité
0,8
n = 97
Chimiothérapie
0,6
n = 99
0,4
Observation
0,2
HR : 0,66 ; IC90 : 0,45-0,97 ; p = 0,04
0,0
0
1
2
3
4
5
Années
6
7
8
9
Figure 1. Étude du CALGB 9633 : survie des patients avec une
tumeur ≥ 4,0 cm. Dans ce sous-groupe, il y a un bénéfice significatif en faveur de la chimiothérapie adjuvante.
100
Survie globale (%)
La corrélation entre le poids pronostique et prédictif d’un paramètre peut se faire dans le même sens ou dans le sens opposé.
Ainsi, un même facteur peut avoir un impact pronostique favorable et un impact prédictif favorable de l’effet d’un traitement
alors que tel autre facteur aura un effet pronostique favorable
et un impact prédictif défavorable ou vice versa.
Généralement, un impact thérapeutique négligeable ou nul
(comme dans le cas d’un placebo) permet de déterminer sans
trop de biais l’impact pronostique de telle ou telle variable alors
qu’un impact thérapeutique significatif masque l’impact de
certains facteurs pronostiques.
Quelques exemples en cancérologie pulmonaire illustrent
ci-dessous ces différences de poids pronostique ou prédictif.
La taille d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
opéré est un facteur pronostique connu de longue date qui
intervient dans la définition du stade T de la stadification TNM :
plus la taille de la tumeur est importante, moins bon est le
pronostic. À l’inverse, une taille de tumeur de plus de 4 cm
est un bon critère prédictif de l’intérêt d’une chimiothérapie
adjuvante (5) [figure 1]. L’ERCC1 est l’une des protéines
intervenant dans le système de réparation de l’ADN “Nucleotide
excision repair” (NER). Cette protéine est exprimée dans 44 %
des prélèvements chirurgicaux étudiés dans l’essai de chimiothérapie adjuvante des CBNPC IALT (6), et cette expression est
théoriquement associée à la résistance aux sels de platine. Dans le
groupe de patients non traités par chimiothérapie, cette expression d’ERCC1 apparaît comme un facteur pronostique favorable,
ce qui pourrait être interprété comme une meilleure stabilité
génomique liée à la présence d’ERCC1 et du NER. En revanche,
l’expression d’ERCC1 est prédictive d’une absence de bénéfice
de la chimiothérapie adjuvante (7) [figure 2]. La chimiothérapie
adjuvante pourrait donc être utile et proposée uniquement dans
le groupe de patients n’exprimant pas ERCC1.
Un performance status supérieur à 1 est un facteur de mauvais
pronostic, un facteur prédictif d’une toxicité majorée de la
chimiothérapie (8) et enfin, un facteur prédictif défavorable de
l’efficacité d’une chimiothérapie (9).
Chimiothérapie (105 décès)
80
60
Contrôle (113 décès)
40
20
p = 0,002
0
0
1
2
Années
3
4
5
Figure 2. Étude du rôle prédictif de ERCC1 dans l’étude internationale IALT : groupe ERCC1 négatif.
Les observations initiales de réponse ont été confirmées par
d’autres travaux rétrospectifs, qui ont montré que 60 à 90 % des
patients avaient la probabilité de recevoir une réponse radiologique aux TKI, cette réponse étant associée à une médiane de
survie sans progression de 12 mois (13-17).
Une substitution T790M dans l’exon 20 a été observée chez des
malades ayant répondu, puis progressant sous TKI de l’EGFR.
Cette nouvelle mutation entraîne un changement conformationnel de l’EGFR venant interférer avec la fixation des TKI au
site catalytique de l’EGF. Elle est associée in vitro à un phénotype
de résistance au gefitinib, à l’erlotinib et au cétuximab (18).
81
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Une étude (19) à évalué l’existence des mutations : exon 19, L858R
et T790M chez 428 patients de stade IIIB/IV, PS 0-2. Soixante-sept
patients présentaient des mutations (18,7 %). Ces patients ont
été traités en première ligne par l’erlotinib 150 mg/j (40 patients
évaluables, 14 hommes/26 femmes). Le taux de réponse objective
est de 82 % avec une différence de taux de réponse objective en
fonction du site de la mutation (95 % [exon 19], 67 % [L858R]).
La délétion au niveau de l’exon 19 est un facteur prédictif de
réponse plus important que la mutation L858R. Ce dernier point
est vérifié dans d’autres travaux (20, 21).
L’évaluation de l’EGFR par technique FISH, avec estimation de
l’amplification ou de la polysomie a été associée à la réponse
et à la survie chez les patients traités par TKI (22). Une étude
récente à montré l’intrication de ces différents facteurs prédictifs
de réponse aux TKI (23) [figure 3].
177 patients évaluables pour l’étude de l’EGFR
en immunohistochimie (IHC) en FISH et la recherche de mutations de l’EGFR
132 (75 %) positivité de l’EGFR en immunohistochimie (IHC)
58 (33 %) augmentation du nombre de copies du gène de l’EGFR en FISH
20 (11 %) mutations de l’EGFR
35 (20 %) patients négatifs pour les 3 biomarqueurs
Amplification EGFR
exclusivement
n = 8 (5 %)
Amplification EGFR
positivité EGFR en IHC
mutation EGFR n = 13 (7 %)
Amplification EGFR
mutation EGFR
n = 1 (1 %)
Mutations exclusives
de l’EGFR
n = 1 (1 %)
Expression de l’EGFR
en immunohistochimie
exclusivement
n = 78 (44 %)
Amplification EGFR
positivité EGFR en IHC
n = 36 (20 %)
Expression de l’EGFR
en immunohistochimie
et mutation EGFR
n = 5 (3 %)
Figure 3. Intrication des différentes techniques d’évaluation de
l’EGFR (immunohistochimie, FISH et recherche de mutations) chez
les patients de l’étude ISEL (d’après Hirsch F.R. avec permission).
En dépit de l’aspect séduisant et novateur de la recherche de ces
facteurs prédictifs biologiques, il ne faut pas ignorer la nécessaire standardisation de ces techniques, leur dépendance de la
disponibilité ou de la qualité du tissu tumoral biopsié et, bien
sûr, leur coût et les délais de réalisation de ces analyses, qui
ne sont pas toujours en phase avec le rythme rapide des soins
courants. Certains n’hésitent pas à les opposer à des critères
prédictifs plus simples qui pourraient les remplacer avec, par
exemple, le fait d’être non fumeur, d’origine asiatique, de sexe
féminin et présenter un adénocarcinome.
Le facteur de croissance VEGF est un élément clé pour la formation des néovaisseaux et son hyperexpression a été observée dans
de nombreux types de tumeurs et associée à la progression de
82
la maladie. Une étude randomisée de phase III (ECOG 4599) [24]
incluant 878 carcinomes non épidermoïdes de stade IIIB ou IV
a comparé le paclitaxel et le carboplatine à la même chimiothérapie associée au bévacizumab, anticorps monoclonal. L’addition
de bévacizumab à la chimiothérapie se traduisait par un effet
majeur sur la survie avec une augmentation très significative
de la survie globale et de la survie sans progression. Cette étude
avait consacré le bévacizumab comme la première thérapeutique
ciblée qui démontre son intérêt en première ligne thérapeutique
associée à la chimiothérapie dans les phases avancées de CBNPC.
Une autre approche complémentaire de l’utilisation d’anticorps
anti-VEGF est de cibler les facteurs de l’angiogenèse avec de
petites molécules agissant en particulier sur le VEGF, mais ayant
aussi à des degrés divers une action sur d’autres cibles telles
que, par exemple, l’EGFR. Ces molécules (ZD6474, sorafenib,
sunitinib) sont actuellement en investigation.
À ce jour, il n’y a pour l’instant pas de facteur prédictif biologique
de l’efficacité des traitements antiangiogéniques. Des cibles telles
que le taux de VEGF plasmatique apparaissaient séduisantes.
Leur intérêt n’a malheureusement pas été démontré dans l’étude
ECOG 4599. L’introduction de molécules telles que le sorafenib
augmentera la liste des facteurs prédictifs potentiels. Le sorafenib
inhibe les kinases suivantes : RAF kinase, VEGFR-1, VEGFR-2,
VEGFR-3, PDGFR-B, KIT, FLT-3 et RET. Laquelle sera le meilleur
candidat prédictif de réponse ? de toxicité ?
Protéomique, génomique
et impact pronostique et prédictif
Le profil d’expression génique de tumeurs de stade I a été étudié
grâce à des puces Affymetrix (25). Une cohorte test de 89 patients
comportant une représentation équilibrée de carcinomes épidermoïdes et adénocarcinomes, séparés en deux groupes, rechute
précoce (< 2,5 ans) ou tardive (> 5 ans), a permis de définir un
profil d’expression génique (index metagène) séparant un groupe
de patients à haut risque et un groupe à faible risque. Ce profil
génomique a ensuite été étudié sur une cohorte de validation
constituée de deux groupes de patients inclus dans des études de
chirurgie exclusive (ACOSOG Z0030 et CALGB 9761). Le profil
ainsi validé sépare deux populations très différentes en matière
de survie (analyse multivariée p < 0,001, odds-ratio : 16,1). Cette
classification est plus performante en termes de prédiction de la
rechute que le stade T, le statut ganglionnaire, le type histologique et l’âge. La classification génomique permet de mettre en
évidence dans le groupe de patients de stade IA des patients dont
le pronostic est proche de ceux des patients de stade IIB/IIIA.
À l’avenir, on peut imaginer que des patients classés dans le
groupe à haut risque pourraient être traités par chimiothérapie
adjuvante alors que des patients de stade IB/II à faible risque
et porteurs de comorbidités significatives seraient uniquement
surveillés. Une étude vient de commencer (CALGB 30506) :
celle-ci sépare tout d’abord en fonction de l’index metagène les
patients de stade I à haut risque, puis randomise les patients
dans deux groupes surveillance ou traitement adjuvant.
La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 3 - mars 2007
Cette approche s’avère extrêmement prometteuse. Elle est
d’autant plus réalisable que le tissu tumoral est largement
disponible après analyse de la pièce opératoire.
L’étude à grande échelle de l’expression génique offre la perspective d’amélioration du diagnostic clinique histopathologique et
des stratégies thérapeutiques, mais cela dépend du développement d’outils statistiques intégrant non seulement les données
d’expression génique, mais aussi, de façon concomitante, les
données plus classiques sur le profil clinique (clinicome), les
données thérapeutiques et les données du protéome.
La mise au point de ces techniques statistiques est délicate (26),
et nécessite des études dont les biais sont minimisés et qui, par
nature, devraient être prospectives.
Conclusion
La conjonction de progrès thérapeutiques, de progrès en anatomopathologie, en imagerie ainsi que la mise à disposition de
plates-formes d’analyses complexes, comme la génomique, créent
les conditions d’une recherche dynamique de facteurs pronostiques et prédictifs. Cette recherche doit profiter des erreurs
du passé et ne pas s’éblouir de tel ou tel aspect séduisant des
hautes technologies. Au contraire, leur coût et la multiplicité
des ressources mises en œuvre doivent être le moteur d’une
recherche rigoureuse réalisée en association avec des études
cliniques contrôlées et randomisées. L’expérience des études
récentes comparant un placebo à un TKI de l’EGFR sert de
modèle pour les études cliniques mais aussi pronostiques et
prédictives (27, 28).
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